Imunossupressao e apoptose

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IMUNOSSUPRESSÃO E 
APOPTOSE
 Imunossupressão
Imunossupressão é o ato de reduzir a atividade ou eficiência do sistema imunológico. Algumas partes do sistema imunológico possuem efeito imunossupressor sobre outras, e a imunossupressão pode ocorrer como reação adversa ao tratamento de outras condições.
A imunossupressão deliberada é geralmente feita para coibir rejeição a transplantes de órgãos, tratamento de reação ou doença “enxerto x hospedeiro” após transplante de medula óssea, ou para o tratamento de doenças autoimunes como artrite reumatóide ou Doença de Crohn. Isto é feito através da utilização de medicamentos, mas pode envolver cirurgia, plasmaferese* ou radiação. Com o sistema imunológico praticamente desativado, o indivíduo imunossuprimido é vulnerável a infecções oportunistas.
* PLASMAFERESE - é uma técnica para separar o plasma sanguíneo dos outros elementos do sangue por centrifugação para fins terapêuticos, como o tratamento de anemias, para enriquecer o glóbulo e para a preparação de plasma usado nas transfusões sanguíneas.
 Quando um órgão é transplantado, o sistema imunológico do receptor provavelmente irá reconhecê-lo como tecido estranho e atacá-lo. 
 Uma pessoa que está passando por imunossupressão, ou cujo sistema imunológico está fraco por outras razões (quimioterapia, HIV, e Lupus) é considerada “imunocomprometida”. Por isso, a capacidade de combate a esses “antígenos” se torna reduzida.
No passado, a radioterapia foi usada para diminuir a força do sistema imunológico, mas as drogas imunossupressoras agora são usados ​​para inibir a reação do sistema imunológico. A desvantagem é que, com tal sistema imunológico desativado, o corpo é muito vulnerável a infecções oportunistas, mesmo aquelas normalmente consideradas inofensivas. Além disso, o uso prolongado de imunossupressores aumenta o risco de câncer, já que o sistema imunológico se apresenta imprescindível na via extrínseca da apoptose.
 Apoptose
A morte celular por apoptose é um evento extremamente organizado. Toda a seqüência de alterações morfológicas descritas anteriormente funciona graças a uma rede de sinalização celular ativada pela célula que entra no processo de apoptose.
 Estímulos
 A indução da apoptose em células de mamíferos pode ocorrer de duas maneiras distintas.
 Por um estímulo externo, que é geralmente fruto de uma interação receptor-ligante, na qual, as proteínas receptoras da superfície celular são chamadas receptores de morte e ligam-se a moléculas (ligantes) encontradas na superfície de outras células, resultando na apoptose celular. O receptor de morte mais conhecido é o Fas (também chamado Apo1 ou CD95), um tipo de receptor da família TNF. O ligante deste receptor é chamado Fas ligante, e é expresso principalmente por LINFÓCITOS T. A apoptose induzida por estímulo externo ocorre principalmente na interação destes linfócitos com células infectadas por vírus. Estas células infectadas expressam em alta quantidade o receptor Fas e, ao serem reconhecidos pelo Fas ligante da superfície dos linfócitos, entram em apoptose, o que bloqueia o prosseguimento da infecção viral.
 A ligação entre o receptor de morte e seu ligante correspondente dispara a morte celular por apoptose.
Células infectadas por vírus cometem suicídio ao serem estimuladas pelo ligante Fas
A apoptose também pode ser induzida por estímulos internos. Nesta via de apoptose, a mitocôndria desempenha um papel essencial, como veremos adiante. São estímulos internos, além de certas condições de estresse e dano celular; aqueles que resultam do efeito de radiações, toxinas e drogas.
 CRIAÇÃO E PROPAGAÇÃO DO SINAL INTRACELULAR
O estímulo (interno ou externo) gera um sinal intracelular. Isto é, algumas moléculas especiais (adaptadoras) irão relacionar o sinal pró-apoptose (estímulo) a uma via de sinalização. E, finalmente, estes adaptadores irão ativar os efetores, uma classe de enzimas responsáveis pelo fenótipo de morte celular.
Na via externa de apoptose, após a ligação Fas/Fas ligante, uma molécula adaptadora intracelular conhecida por FADD (do inglês, Fas associated protein with a death domain) irá se ligar à cauda citoplasmática do receptor Fas em uma região conhecida por domínio de morte (ou DD), presente no receptor Fas e no adaptador FADD. Por sua vez, FADD
também possui um outro domínio, conhecido por DED (do inglês death effector domain), que irá se ligar a uma enzima da classe das caspases (que possui este domínio DED) e continuará a via.
Na via externa, a proteína adaptadora FADD se liga, por um lado, à proteína Fas; pelo outro, a uma pró-caspase.
A célula recebeu o estímulo para morrer, transformou este estímulo molecularmente e agora ocorrerá a ativação de enzimas, que literalmente irão destruir a célula por dentro. Estas são as caspases, uma classe de enzimas fundamentais para a apoptose. As caspases são proteases que possuem duas formas: uma ativa (caspase) e uma inativa (procaspase). O que diferencia estas formas é a presença de uma região regulatória que precisa ser retirada para a enzima ficar ativa. Nesta região regulatória estão contidos os domínios que vão se ligar às proteínas adaptadoras, como o DED. 
 REGULAÇÃO, ATIVAÇÃO E AÇÃO DOS 
EFETORES DAAPOPTOSE: AS CASPASES
Ativação das caspases: cada enzima é fabricada como uma proenzima inativa (procaspase) que será ativada por clivagem feita por outra caspase. Uma caspase ativa é composta por dois fragmentos clivados da procaspase.
Cascata das caspases: uma caspase ativa é capaz de ativar diversas outras caspases, que por sua vez podem ativar muito mais caspases. Além disso, estas enzimas estarão degradando substratos celulares.
Na via externa, a proteína adaptadora FADD, que se conectou à cauda citoplasmática do receptor Fas, está conectada também (via domínio DED) à procaspase-8, como um sanduíche. Esta ligação libera caspase-8 no citoplasma. A região regulatória (que ligava a enzima ao adaptador) permanece presa ao adaptador, já sem função, e a caspase-8 irá ativar a procaspase-3, clivando seu domínio regulador. A caspase-3 ativa é conhecida como caspase efetora, porque será ela a responsável pela clivagem de diversas proteínas celulares que resultarão no fenótipo clássico da célula apoptótica, além de ativar outras caspases, criando a cascata das caspases que levam à morte celular.
 Via Extrínseca
Via Intrínseca
Na apoptose ativada por estímulos internos (condições de estresse), outros adaptadores serão utilizados. Estes estímulos ativarão moléculas pró-apoptose – como as proteínas Bax e Bid – que irão ligar-se às mitocôndrias, inibindo especificamente a Bcl-2, uma proteína antiapoptose. Este processo resulta na formação de um poro na membrana mitocondrial, liberando, no citoplasma, citocromo c e outras moléculas. O citocromo c, um dos transportadores de elétrons da cadeia respiratória, irá se associar a uma proteína adaptadora (Apaf-1) que permitirá sua ligação a uma procaspase, formando um complexo molecular chamado apoptossomo, que levará a célula ao fenótipo apoptótico.
Um fato muito curioso é que as duas vias de apoptose (a de estímulo externo e interno) podem conectar-se. Caspase-8 ativa (da via externa) pode ativar a proteína pró-apoptose Bid que ativa a via mitocondrial de morte celular.
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Irreversibilidade da cascata das carpases
Após a ativação da primeira carpase efetora, a ativação em cascata das outras resultará na clivagem de diversas proteínas, entre elas, proteínas do citoesqueleto, proteínas relacionadas ao reparo e à integridade do DNA. A degradação enzimática dessas moléculas-alvo é responsável pelas características típicas da apoptose, como:
• fragmentação nuclear (devido à degradação das laminas nucleares)
• degradação do DNA genômico (resultado da ação de DNAase)
• fragmentação de pedaços celulares envoltos por membrana (blebbing), devido à despolimerização de proteínas do citoesqueleto
• externalização de fosfatidilserina na membrana plasmática (pela inativação de enzimas que as mantém
viradas para o folheto interno da membrana).
Ao longo do processo de morte celular, alguns sinais moleculares que indicam a eliminação dos corpos apoptóticos vão acontecendo. Estes sinais estão relacionados à indução e facilitação da fagocitose por parte dos fagócitos profi ssionais e/ou das células da vizinhança. O principal sinal molecular relacionado à eliminação das células apoptóticas é a translocação do fosfolipídio de membrana fosfatidilserina do folheto interno para o folheto externo da membrana. Sabe-se que esta externalização facilita a fagocitose dos corpos apoptóticos. Além disso, também ocorre a liberação do fosfolipídio fosfatidilcolina para o meio extracelular. Este fosfolipídio solto no meio extracelular atrai fagócitos profi ssionais. Por último, uma proteína de superfície celular chamada CD31 passa a apresentar uma conformação molecular diferente das células normais, e esta conformação facilita a fagocitose dos corpos apoptóticos.
Formação e eliminação de corpos apoptóticos
Conclusão
A partir do estudo sugerido, pode-se concluir que a imunossupressão é capaz de impedir uma apoptose. Isso ocorre pois a via extrínseca da morte celular programada depende do pareamento dos Linfócitos T citotóxicos (molécula ligante) para desencadear as reações da apoptose, e numa ocasião de imunosupressão, esses estariam com atividade e eficiência reduzidas. Dessa forma, a sequência de sinalização necessária para a ativação da cascata das carpases e transmissão da informação apoptótica estariam comprometidas.