Diabetes Mellitus tipo 2

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SP 02
Obejtivos: 
Valorizar a importância da relação médico paciente no atendimento de Rosalina ok
Correlacionar as queixas de Rosalina com DM2 e tabagismo, aventando a possibilidade de DAOP
Rever DM2 (epidemio, patogênese, diag, apresentação clinica, tto, complicações macro)ok
Tratamento farmacológico oral de DM2 e a importância da insulina no DM2 ok
Conhecer ITB
Apresentar o glicosímetro e a monitorização da glicemia domiciliar ok
Apresentar DAOP 
Referências: Diretriz da Sociedade Bras. Diabetes 2015/2016
Adolfo Milech
Projeto diretrizes SBACV 
Diabetes Mellitus 2
¹- Harrison , 2- Clinica médica USP VOL 5, 3- Guyton 12º edição, 4- Med Curso, 5- Diretriz da sociedade brasileira de Diabetes
O DM é um distúrbio metabólico multifatorial decorrente da disfunção na secreção da insulina e/ou da resistência à sua ação que culmina em um estado de hiperglicemia e distúrbios do metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Esta relacionado a complicações agudas (cetoacidose diabética) e tardias (acomentendo olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos) que comprometem a produtividade, qualidade de vida e sobrevida destes pacientes. ¹
A DM é classificada tendo como base o processo patogênico que resulta em hiperglicemia, as duas principais categorias são o DM1 e o DM2. DM1 causada por deficiência absoluta de insulina, consequente à destruição autoimune ou, mais raramente, idiopática das células β pancreáticas. Representa 5 a 10% dos casos diagnósticos de diabetes. A doença predomina em crianças em adolescentes, mas pode surgir em qualquer idade. Acredita-se que a destruição autoimune das células β seja desencadeado por fator ambiental (principalmente infecção viral) em indivíduos geneticamente suscetíveis ( sistema HLA) . Já o DM2 corresponde a 85 a 90% dos casos de diabetes é de origem multifatorial, resultante de influências genéticas e ambientais (alimentação, sedentarismo, obesidade) que geram um estado de resistência à ação da insulina, diminuição da sua produção e aumento da produção de glicose. ¹
A prevalência mundial do DM aumentou de forma acentuada nos últimos vinte anos, e estima-se que o número de diabéticos continuará a crescer nas próximas duas décadas. O estilo de vida das sociedades vem mudando ao longo dos anos, mais urbano e sedentário, sem a necessária redução da ingestão de calorias para manter o equilíbrio metabólico. Crianças e adolescentes também sofrem as conseqüências desse estilo de vida, com o aparecimento prematuro do sobrepeso, obesidade e aumento da prevalência de DM tipo 2 nessas populações. A prevalência do DM tipo 2 no adulto (7,6%), assim como a incidência de DM tipo 1 na infância, no Brasil, é comparada à dos países mais desenvolvidos, o que torna essa doença um grande problema de saúde pública. ²
Produção, secreção e ação da insulina
	A insulina é secretada no pâncreas pelas células β das ilhotas de Langherans. Sintetizada pelo modo usual das síntese de proteína. Começando com a tradução do RNAm da insulina por ribossomos ligados ao retículo endoplasmático rugoso formando a pré-pró-insulina; esta será clivada no retículo endoplasmático para formar a pró- insulina (formada por três cadeias A,B e C). A pró-insulina será novamente clivada no aparelho de Golgi formando insulina (formada pelas cadeias A e B ligadas por ponte dissulfeto) e peptídeo C que são revestidos por grênulos secretores e secretados em quantidades equimolares, após estímulo fisiológico.³
 OBS: A pró-insulina e o peptídeo C não possuem ação insulínica.
OBS²: O peptídeo C é depurado mais lentamente que a insulina e contitui um marcador útil de secreção de insulina e torna possível a discriminação das fontes exógenas e endógenas da insulina
A glicose é o principal regulador da síntese e liberação de insulina, em concentrações maiores que 70 mg/dL. A glicose aumentada é captada pelas células beta pancreáticas, facilitada por um transportador de glicose insulino dependente, o GLUT-2. A glicose é fosforilada pela glicoquinase formando glicose 6 fosfato. Esta entra na via glicolítica, produzindo alterações do NADPH e da razão ADP/ATP. Os níveis elevados de ATP inibem um canal de K sensível ao ATP, levando à despolarização da membrana celular. ³
OBS: Esse canal K atp é uma proteína heteromérica, que consiste em um canal de K retificador de influxo e em uma proteína estreitamente associada, conhecida como receptor de sulfomilureia (SUR).
A despolarização da membrana leva então à abertura de um canal de CA dependente de voltagem e a um aumento na concentração celular de Ca, resultando na liberação de insulina das vesículas de armazenamento por exocitose.³
Caso este estímulo persista, segue uma resposta ativa prolongada que envolve a síntese ativa de insulina. Outros fatores, hormônios intestinais e certos aminoácidos também estimulam a liberação de insulina, mas não sua síntese.³
Para começar a exercer seus efeitos nas células alvo a insulina se liga e ativa um receptor proteico de membrana formado por quatro subunidades que se mantem unidas por ligações dissulfeto: duas subunidades alfa externa e duas subunidades bete transmembrana. A insulina se liga à subunidade alfa e causa a autofosofrilação das subunidades beta ativando tirosinocinase local, que por sua vez, causa a fosforilação de outras enximas intracelulares, inclusive do grupo chamado de substratos do receptor de insulina (IRS). Esses IRS's interagem com efetores, que amplificam e estendem a cascata de sinalização.
Os IRS's ativam e interagem com a fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) gerando fosfatidilinositol3,4,5-trifosfato (PIP3) que regula a localização e a atividade de várias cinases distintas, incluindo Akt, isoformas atípicas de proteinocinase C e o alvo da rapamicina dos mamíferos. Os substratos da Akt2 coordenam a translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) para a membrana plasmática, através de processos que envolvem remodelagem da actina e outros sistemas de trânsito pela membrana.
O GLUT4 é expresso em tecidos que respondem à insulina, como o músculo esquelético e o tecido adiposo, que constituem importantes locais de disposição da glicose após a ingestão de uma refeição. A sinalização da insulina também reduz a endocitose do GLUT4 , aumentando o tempo de permanência da proteína na membrana plasmática. 
	A insulina age nas células musculares estriadas aumentando a captação de glicose, que pode ser usada como fonte de ATP ou ser armazenada sob a forma de glicogênio.³
	No fígado a insulina age aumentando a atividade de enzimas que promovem a síntese de glicogênio, como a glicogênio sintetase. Além disso inativa a fosforilase hepática que leva á quebra do glicogênio hepático em glicose inibindo assim a gliconeogenese. No fígado a insulina também age convertendo o excesso de glicose em ácidos graxos: a glicose em excesso é primeiramente convertida em piruvato, na via glicolitica, que por sua vez, é convertido em acetil-CoA. Quando a glicose esta sendo utilizada para gerar energia no ciclo do Krebes, são liberados ions (isocitrato e citrato) que ativam a acetil-coA carboxilase de modo a formar malonil-coA, o primeiro estagio na síntese dos ácidos graxos. ³
	No tecido adiposo a insulina inibe a ação da lipase hormônio sensível, que provoca hidrolise de triglicerídeos. Também age promovendo o transporte de glicose para o interior das celulas, sob forma de alfa glicerol que forma glicerol, que se associa a ácidos graxos e forma triglicerídeos. ³
Fatores de risco: obesidade, sobretudo aquela com distribuição abdominal da gordura; síndrome metabólica; sedentarismo, história familiar de DM tipo2; idade >40 anos; síndrome dos ovários policísticos e prévio diabetes gestacional e tabagismo.
Patogenia: Os principais mecanismos fisiológicos que levam à hiperglicemia do tipo 2 formam um conjunto chamado “OCTETO DESTRUIDOR”
- RESISTÊNCIA À AÇÃO DA INSULINA (principalmente nos adipócitos e no músculo esquelético);
•	Ácidos graxos não estratificados (NEFA's): Os NEFA's intracelulares excessivos prevalecem sobreas vias de oxidação dos ácidos graxos, levando ao acúmulo de intermediários citoplasmáticos como diacilglicerol (DAG) e ceramida. Que são tóxicos e podem ativar as cinases serina/treonina que fosforilam a serina do receptor de insulina e das proteínas IRS. Os NEFA's também competem com a glicose pela oxidação do substrato.
•	Adipocínas: A leptina e adiponectina ( que estão diminuídas na obesidade) melhoram a sensibilidade à insulina pela acentuação direta da atividade da proteína cinase ativada por AMP (AMPK).
•	Inflamação: As citocinas pró inflamatórias liberadas pelo tecido adiposo induzem à resistência à insulina pelo aumento de ' estresse celular' que ativa cascatas de sinalização que antagonizam a ação da insulina.
•	Receptor ativado por proliferação de peroxissomo γ (PAARγ): Sua ativação promove secreção de adipocinas anti hiperglicêmicas e transferem a deposição dos NEFA's para o tecido adiposo e não para o fígado e músculo esquelético. Na obesidade sofre mutação e diminui sua ação.
- SECREÇÃO DEFICIENTE DE INSULINA PELA DISFUNÇÃO DAS CÉLULAS β: As células β esgotam sua capacidade de se adaptar às demandas prolongadas da resistência à insulina para manter os níveis glicêmicos dentro das normalidades, sua disfunção é multifatorial: pode ser pela lipotoxicidade gerada pelo aumento de NEFA's e pela diminuição da sinalização da insulina; acúmulo de amilina, que é citotòxica, levando à apoptose e outros. Porém, vale ressaltar, que a disfunção destas células requer predisposição genética.
- ↑ NA PRODUÇÃO HEPÁTICA DE GLICOSE
- LIPÓLISE ACELERADA
-DEFICIÊNCIA/ RESISTÊNCIA INCRETÍNICA: Decorrente da diminuição da secreção de GLP-1, mas não de GIP-1; a infusão de GLP-1 promove, nos diabéticos tipo 2, aumento da secreção de insulina e redução dos níveis glicemicos.
-REABSORÇÃO AUMENTADA DE GLICOSE PELOS TÚBULOS RENAIS
-RESISTÊNCIA À INSULINA NO CÉREBRO.
Sinais e sintomas: Em 50% dos casos é assintomático e o diagnóstico é realizado de forma tardia quando já há o comprometimento de órgãos alvos. No entanto não é incomum sintomas como: glicosúria, poliúria e polidpsia. 4
A hiperglicemia resultante excede o limiar renal para reabsorção e segue-se a glicosúria. A glicosúria induz a diurese osmótica e logo poliúria, causando uma profunda perda de água e eletrólitos. A perda de água renal obrigatória combinada com a hiperosmolaridade resultante dos níveis aumentados de glicose no sangue tende a depletar a água intracelular, disparando os osmorreceptores dos centros da sede no cérebro. Deste modo, a sede intensa (polidipsia) aparece. Com a deficiência de insulina, a balança muda de anabolismo promovido pela insulina a catabolismo de proteínas e gorduras e isso induz um balanço energético negativo, o que, por sua vez, leva ao apetite aumentado (polifagia). A despeito do apetite aumentado, os efeitos catabólicos prevalecem resultando em perda de peso e fraqueza muscular.
	Além disso, podem estar presentes sintomas associados á Sindrome metabólica, como acantose nigrigans. 4
Diagnóstico: 4
	O diagnóstico é realizado através da demonstração laboratorial de hiperglicemia. Atualmente são três os critérios aceitos para o diagnostico de DM com utilização da glicemia :
Hemoglobina glicada ≥ 6,5% OU
Glicemia de jejum ≥ 126mg/dl OU
Glicemia 2h após TOTG-75 ≥ 200 mg/dl OU
Glicemia aleatória ≥200 mg/dl + polis
- Glicemia de jejum: Representa o meio mais prático de avaliar o status glicêmico, e dois valores superiores ou iguais a 126mg/dL, obtidos em dias diferentes, são suficientes para estabelecer o diagnóstico de diabetes melitus. Níveis entre 100 e 125 caracterizam a glicemia de jejum alterada (IFG), nessa situação o paciente de ser submetido a um teste oral de tolerância à glicose.
- Teste oral de tolerância à glicose (TOTG): O procedimento consiste na coleta de amostra de sangue para dosagem da glicemia em jejum, administra-se 75 g de glicose anidra dissolvidos em 250 a 300 mL de água. Após duas horas, obtêm-se uma nova amostra para medir a glicemia. O TOTG deve ser realizado pela manhã, após 8 a 14 horas de jejum e, pelo menos, 3 dias de dieta sem restrição de carboidratos (ingestão superior de 150g/dia).
Níveis de glicemia de 2 h: < 140 mg/dL = tolerância normal à glicose
 Entre 140 e 199 mg/dL= tolerância à glicose diminuída (IGT)
 ≥ 200 mg/dL = diabetes
IGT e IGF caracterizam o pré-diabético, situação com elevado risco de progressão para DM.
- Hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C): representa 4 a 6% da hemoglobina total. Ela é o produto da reação não enzimática entre glicose sanguínea e o grupo aminoterminal da hemoglobina, uma reação irreversível e proporcional à concentração de glicose no sangue. Reflete a média das glicemias nos últimos 2 a 3 mses, que é tempo médio de vida da hemoglobina. A ADA recomenda como meta níveis <7%, no entanto valores ≥ 6,5% já são considerados diabéticos.
- Peptídeo C (PC> 0,9mg/dl no basal e > 1,8mg/dl após glucagon). 
	
	 JEJUM
	TOTG
	CASUAL
	NORMAL
	<100
	<140
	
	PRÉ-DIABÉTICO
	≥ 100 <126
	≥140 <200
	A1C 5,7% a 6,4%
	DM2
	≥126
	≥ 200
	≥ 200 + polis
	Como os sintomas de DM2 surgem muito tardiamente é muito importante o rastreio populacional (screeming) a cada 3 meses para detectar precocemente. As populações indicadas são: 
Sobrepeso (IMC≥ 25kg/m²) + 1 fator de risco para DM2
Qualquer adulto acima de 45 anos. 
Tratamento: ²
NÃO MEDICAMENTOSO: Baseia-se em mudanças nos hábitos de vida, sendo eles:
- Dieta: A dieta deve ser fracionada em três refeições principais e, se necessário, três intermediárias, além do plano alimentar, que deve ser individualizado. Como cerca de 80% da população diabética é obesa, a dieta é geralmente hipocalórica (20 kcal/kg de peso ideal/dia). A redução da ingestão calórica diminui substancialmente a glicemia de jejum e melhora a resistência à insulina, antes mesmo da redução do peso.
- Exercício físico: Efeitos agudos do exercício - Durante o exercício físico, a energia necessária para a contração muscular é proveniente principalmente do metabolismo dos carboidratos e das gorduras. A queda da glicemia durante e imediatamente após o exercício decorre do aumento da captação muscular de glicose ante a abertura dos capilares nos tecidos e do aumento do débito cardíaco, que eleva o aporte de glicose. A queda da insulina também é causada pela translocação dos transportadores de glicose GLUT 4 para a membrana celular, via ativação da AMP-proteína quinase ativada (AMPK), independentemente da elevação da insulinemia. O efeito prolongado do exercício, por até 48 horas, é atribuído à maior sensibilidade à insulina, favorecendo a entrada de glicose nas células para repor os estoques de glicogênio.
Nos exercícios de moderada intensidade (de 50 a 70% do consumo máximo de oxigênio), a glicose e os ácidos graxos livres (AGL) representam as principais fontes metabólicas. Nos estágios iniciais, ocorrem queda nos níveis de insulina e aumento de glucagon, seguidos da elevação dos hormônios norepinefrina, GH e cortisol, que favorecem a quebra rápida dos estoques de glicogênio (glicogenólise) muscular e hepático, e gliconeogênese (síntese hepática de glicose a partir de lactato e aminoácidos), que fornece glicose. Com o aumento da duração do exercício, aumenta a utilização dos AGL provenientes da lipólise. Nos exercícios realizados em jejum, a glicemia não se altera, porque a maior captação de glicose é compensada pelo incremento da produção hepática. Nos realizados no período pós-prandial, a glicemia pode diminuir discretamente por causa da inibição parcial da produção hepática pela hiperglicemia e/ou hiperinsulinemia pós-prandiais.
Efeitos crônicos do exercício- O treinamento físico potencializa os efeitos agudos do exercício. Há aumento do fluxo sangüíneo, da densidade capilar e da massa muscular (área de armazenamento da glicose), diminuição do peso, alteração da composição corpórea (aumento da massamagra e diminuição da adiposidade abdominal) e melhora do condicionamento cardíaco e da resistência à insulina.
	Embora os diabéticos tipo 2 sejam resistentes à insulina, a captação periférica da glicose estimulada pelo exercício não difere da de indivíduos normais. No entanto, a resposta aguda ao exercício varia de acordo com o controle metabólico e o uso de hipoglicemiantes orais ou insulina.
Assim, a elevação da insulinemia (induzida pelos secretagogos de insulina ou administração de insulina) pode impedir a queda fisiológica da insulinemia e o aumento da produção hepática de glicose durante o exercício, com risco de hipoglicemia. Nos exercícios mais intensos ou prolongados, orienta-se a suplementação de carboidratos antes e durante o exercício ou redução nas doses de insulina
Prescrição da atividade física para diabéticos
Os pacientes diabéticos, antes de iniciarem um programa de atividade física, devem ser submetidos a cuidadosa anamnese e exame físico para identificação de complicações neurológicas, macro e microvasculares
O teste ergométrico está indicado em diabéticos com idade > 35 anos ou naqueles acima de 25 anos com mais de dez anos de duração da doença, para afastar isquemia silenciosa, resposta hipertensiva durante o exercício, hipotensão ortostática pós-exercício, além de estimar a intensidade de exercício a ser prescrita.
Recomenda-se a prática de pelo menos 30 minutos/ 5 vezes por semana de exercício aeróbio de moderada intensidade ou 30 minutos/3 vezes por semana de exercício aeróbio de alta intensidade. Os diabéticos devem usar sapatos e equipamentos adequados, evitar esforços em temperaturas extremas, examinar os pés antes e após a atividade, hidratar-se adequadamente durante e após exercícios prolongados e evitar atividade em períodos de controle glicêmico inadequado e cetose.
MEDICAMENTOSO: 
Sulfoniluréias: As sulfoniluréias aumentam a secreção de insulina. São relativamente baratas e raramente causam hipoglicemia. Atuam em receptor específico de membrana celular (SUR1), que é uma subunidade do canal de K sensível a ATP na membrana plasmática da célula-beta, fechando os canais de potássio ATP-dependentes e inibindo o efluxo de potássio. A consequente despolarização da membrana favorece o influxo de cálcio que estimula a secreção de insulina.
As sulfoniluréias diferem basicamente quanto à sua meia-vida, mas, na dose plena, têm eficácia semelhante.
Os principais efeitos colaterais são ganho de peso (3-5 kg) e hipoglicemia – mais observada com as sulfoniluréias de ação prolongada como glibenclamida (24 horas) e clorpropamida (48-72 horas), contra-indicadasVnos portadores de nefropatia e hepatopatia moderada agrave e em idosos. A clorpropamida também é contraindicada na insuficiência cardíaca, podendo causar retenção hídrica. 
A ação hipoglicemiante das sulfoniluréias é exacerbada por salicilatos, sulfonamidas, fenilbutazona, dicumarol, antagonistas H2 da histamina, antidepressivos tricíclicos e álcool.
A metabolização das sulfoniluréias é hepática (exceto clorpropamida), e a excreção, renal.
Meglitinidas (secretagogos de insulina de ação rápida): As meglitinidas (glinidas) ligam-se a receptor específico de membrana celular (SUR1) da célula-beta, à semelhança das sulfoniluréias, mas por tempo inferior, resultando em pico de secreção de insulina mais precoce e intenso e de menor duração (< 3 horas). Estimulam a secreção aguda e rápida de insulina, e melhoram o pico de insulinemia pós-prandial (geralmente ausente no DM tipo 2), controlando os picos hiperglicêmicos pós-prandiais. Têm pouco efeito na glicemia de jejum.
Esse efeito de curta duração (< 3 horas) reduz o risco de hipoglicemia entre as refeições ou ganho de peso.
As meglitinidas não interferem na pressão arterial ou no pré-condicionamento isquêmico. São particularmente seguras em idosos ou portadores de hepatopatia ou nefropatia leve a moderada.
A nateglinida e a repaglinida são administradas 1 a 30 minutos antes das três principais refeições. Se o paciente não se alimentar, não tomará o medicamento.
A metabolização é hepática, e a excreção ocorre por via renal (nateglinida) ou pela bile (repaglinida). O metabolismo da repaglinida pode ser alterado por drogas que induzem o citocromo P450, tais como cetoconazol, genfibrosil e eritromicina. Já a nateglinida não tem interaçãocom nenhum medicamento.
Biguanidas: Somente a metformina está disponível. Sua principal ação parece depender da redução da resistência hepática à insulina, diminuindo a gliconeogênese (produção hepática de glicose), e da supressão da oxidação de lipídeos, embora também possa diminuir a absorção intestinal de glicose e o apetite, e aumentar a captação de glicose no músculo e tecido adiposo. A metformina aumenta a fosforilação do receptor de insulina e do substrato do receptor de insulina IRS-1 induzidos pela insulina. Ativa a enzima proteína-quinase ativada por AMP, favorece a síntese de glicogênio e a translocação dos transportadores de glicose GLUT 4 para a membrana da célula muscular e aumenta a captação de glicose independente de insulina. No tecido adiposo, promove a reesterificação de ácidos graxos livres (FFA) e inibe a lipólise (reduzindo a lipotoxicidade). A metformina também é útil na prevenção do diabetes tipo 2 e no tratamento da síndrome de ovários policísticos, melhorandoa função ovariana e restabelecendo a ovulação. A metformina não eleva os níveis plasmáticos deinsulina e auxilia na redução do peso corpóreo. É a droga mais indicada nos diabéticos obesos.
A hipoglicemia é rara; somente na presença de outras drogas ou excesso de álcool. 
Diminui os níveis do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1), melhora a reatividade vascular e a função endotelial, além de atuar favoravelmente na redução pressórica e no perfil lipídico (diminui os níveis de LDL-colesterol e triglicérides e aumenta HDL-colesterol), reduzindo o risco cardiovascular.
Efeitos colaterais como diarréia, anorexia, náusea e desconforto abdominal ocorrem em 30% dos casos e tendem a desaparecer (iniciar a metformina sempre com doses baixas).A formulação de liberação prolongada minimiza tais efeitos. Reduz a absorção de vitamina B12 em 10-30%, corrigida com a suplementação com cálcio oral. Raramente causa anemia megaloblástica. Para prevenir a acidose lática, muito rara (9 em 100.000 pessoas/ano), deve-se evitar o uso dessa formulação nos portadores de doença renal (creatinina 1,5 mg/dL e 1,4 mg/dL em homens e mulheres, respectivamente, ou clearance de creatinina < 50 mL/min), alcoolismo, doença cardíaca, hepática, pulmonar ou outras situações que favoreçam a hipóxia, e em pacientes idosos, especialmente acima de 80 anos. Quando o clearance estiver entre 50 e 70 mL/min, usar metade da dose. Não se deve exceder a dose máxima de 2,5 g/dia.
A metformina deve ser suspensa antes de procedimentos cirúrgicos ou uso de contrastes iodados e reiniciada 2 dias após, se a creatinina sérica estiver normal. É útil o preparo prévio com hidratação, acetilcisteína é 600 mg via oral (12 h e 0 h antes, 12 e 24 horas após) ou bicarbonato de sódio endovenoso.
A metformina não é metabolizada, sendo excretada na urina. Sua excreção no túbulo renal é reduzida pelo uso de cimetidina.
Inibidores das alfa-glicosidases: São pseudo-oligossacarídeos e inibidores competitivos das alfa-glicosidases das vilosidades intestinais, enzimas essenciais na quebra de amido, dextrinas, maltose e sacarose, em monossacarídeos absorvíveis. Ao retardarem a liberação da glicose dos carboidratos complexos e dissacarídeos, reduzem os níveis pós-prandiais de glicose e a necessidade de insulina. Melhoram a função das células-beta e a resistência à insulina, e reduzem a progressão de intolerantes à glicose para DM tipo 2. Pouco alteram lípides. Não causam hipoglicemia, exceto quando associados a secretagogos de insulina (nesses casos, a hipoglicemia só é revertida com a ingestão de glicose, frutose e lactose, mas não de sacarose).
Devem ser administrados antes das refeições. Não agem emjejum.
Os efeitos colaterais são: diarréia, flatulência, cólica, desconforto, distensão abdominal (que melhoram com a introdução lenta da medicação e redução de ingestão de carboidratos) e aumento de enzimas hepáticas (reversível com a suspensão da droga).
A degradação é intestinal (pelas amilases do intestino delgado e bactérias intestinais). Pequena fração dos produtos de degradação é absorvida e eliminada na urina.
Tiazolidinedionas: As tiazolidinedionas ou glitazonas (rosiglitazona e pioglitazona) são sensibilizadores da ação da insulina. Ativam os receptores nucleares PPAR-gama (receptor gama ativador do proliferador do peroxissomo), ex pressos principalmente no tecido adiposo, regulando a expressão de genes que atuam no metabolismo da glicose e lipídeos.
Promovem adipogênese e aumentam o tecido adiposo subcutâneo, mais sensível à insulina que o visceral, aumentam os níveis de adiponectina e reduzem a liberação pelo tecido adiposo de ácidos graxos livres, leptina, fator de necrose tumoral (TNF-alfa) e resistina.Ao diminuírem esses fatores, melhoram a sensibilidade à insulina nos músculos e no fígado, favorecem a captação e utilização de glicose e a síntese de glicogênio, e reduzem a produção hepática de glicose. Os obesos têm melhora mais acentuada da glicemia que os magros.As tiazolidinedionas não elevam a insulinemia. Reduzem ainda a pressão arterial, a microalbuminúria, a adesividade plaquetária, os níveis de PAI-1 e de fatores de coagulação, e estimulam a fibrinólise. Esses efeitos, aliados à melhora do HDL-colesterol e à ação antiinflamatória e antioxidante dessas drogas, atenuam a inflamação vascular e a progressão da placa aterosclerótica.
	Em alguns casos, a rosiglitazona pode causar discreto aumento dos níveis de triglicerídeos e LDL-colesterol (mas com mudança das partículas das lipoproteínas pequenas e densas para grandes e menos aterogênicas). A pioglitazona ativa também PPAR-alfa e diminui a trigliceridemia.
As glitazonas reduzem a apoptose celular e podem favorecer a preservação da função e sobrevida das células- beta e da reserva insulínica em animais. São úteis no tratamento da síndrome dos ovários policísticos. O efeito pleno das glitazonas ocorre após 4-6 meses de uso.
Os efeitos colaterais são: alterações de transaminases, risco de fraturas, mialgia, ganho de peso (3-5 kg), retenção de líquidos, edema e anemia por hemodiluição (redução de 0,8 a 1,1 mg/dL na hemoglobina). As glitazonas interagem sinergicamente com a insulina, causando vasodilatação e reabsorção de sódio e edema, e são contra-indicadas em portadores de insuficiência cardíaca classe III ou IV32,33,37,40,41. A toxicidade hepática observada com a troglitazona (retirada do mercado por causar lesão hepatocelular idiossincrásica) não parece ocorrer com a rosiglitazona e a pioglitazona, meta bolizadas principalmente pelo citocromo P450, isoforma CYP2C8. A interação com outras drogas é mínima.
A excreção dos metabolitos é renal (rosiglitazona) e hepática (pioglitazona).
Contra indicado na gestação, lactação e em casos de histórico de Ca de bexiga.
Inibidores de lipases: O orlistate inibe as lipases gástricas e pancreáticas, e bloqueia a absorção de 30% da gordura da dieta, devendo ser administrado às refeições. A perda de peso melhora o controle glicêmico e reduz as concentrações de colesterol. É útil como medicação adjuvante, associada a outros anti-hiperglicemiantes ou insulina. A absorção da droga é mínima.
ESQUEMA TERAPEUTICO
A melhor terapia dependerá muito da capacidade secretória do seu pâncreas. Para a fase 1, período inicial do DM2 caracterizado por hiperglicemia discreta, obesidade e insulinorresistência, a melhor indicação são os medicamentos que não aumentam a secreção de insulina nem o ganho de peso, e a metformina é o fármaco de escolha. No caso de intolerância à metformina, outra opção para a monoterapia inicial são as gliptinas, os inibidores do SGLT2 ou mimético do GLP-1. Na fase 2, com diminuição da secreção de insulina, é correta a indicação de um secretagogo, possivelmente em combinação com sensibilizadores insulínicos . Ainda na fase 2, a insulina basal pode ser outra opção. Na fase 3, com a progressão da perda de secreção da insulina, geralmente após uma década de evolução da doença, e já com perda de peso e/ou comorbidades presentes, é necessário associar aos agentes orais uma injeção de insulina de depósito antes de o paciente dormir (insulinização oportuna). Na fase 4, enfim, quando predomina clara insulinopenia, o paciente deve receber uma ou duas aplicações de insulina de depósito neutral protamine Hagedorn (NPH) ou análogos de ação prolongada, acompanhadas por insulina prandial R (rápida) ou ultrarrápida (análogos) antes das refeições. Na fase 4, um agente oral sensibilizador combinado à insulinização costuma reduzir as doses de insulina e auxiliar na melhora do controle metabólico.
Insulina: Nesses casos, mantêm-se os hipoglicemiantes orais e introduz-se a terapia com insulina de ação prolongada (NPH, glargina, detemir) ao deitar (6-15 unidades) e titula-se a dose, em 2-3 unidades, a cada 3-4 dias, até glicemia de jejum entre 90-110 mg/dL. 
Se, após controle da glicemia de jejum, a glicemia diurna mantiver-se elevada, deve-se associar insulina de ação prolongada também pela manhã.
Com a perda progressiva da reserva insulínica, impõe-se a insulinização plena, acrescentando-se à insulina basal (NPH, glargina ou detemir) a insulina de ação rápida (lispro, aspart, ou regular) às refeiçõesesquema basal-bolus à semelhança do diabetes tipo 1.
 	As insulinas pré-misturas combinam insulina NPH + regular ou análogos de ação ultra-rápida + análogos ligados à protamina, e podem ser utilizados às refeições nos casos em que a automonitoração não é aplicada.
Os principais efeitos colaterais são ganho de peso e hipoglicemia. As principais causas de hipoglicemia são atraso na alimentação, aumento da atividade física, dose excessiva de insulina, ingestão de álcool e insuficiência renal. Hipoglicemias graves ocorrem em até 2,3% dos pacientes tratados com insulina. Deve-se evitar o uso de insulina NPH no jantar pelo risco de hipoglicemia noturna
Automonitoração: Aferições seriadas da hemoglobina glicada e monitoração domiciliar da glicemia permitem refinar o controle da glicemia. 
As averiguações da glicemia capilar em casa, pré e 1-2 horas após as refeições, ao deitar e às 3 horas, auxiliam o acerto da dose, previnem hipoglicemias e melhoram o sentimento de autocontrole sobre a doença.
Após controle glicêmico adequado, deve-se manter automonitoração, em jejum e 1-2 horas após as refeições, 1-2 vezes por semana. O paciente deve ser orientado a interpretar e a agir na vigência de glicemias inadequadas, efetuando ajustes na dose de medicações ante exercícios, variações na alimentação e sensibilidade à insulina. Um algoritmo é útil. Após adequação glicêmica, as determinações da HbA1c são feitas a cada 3-4 meses.
Complicações: No DM de longa duração, sobressaem as complicações decorrentes do acometimento macrovascular (artérias de grande e médio calibre) e microvascular (disfunção capilar, particularmente nos rins, retina e nervos).
Identificaram-se quatro mecanismos, relacionados com diferentes vias metabólicas, por meio dos quais a hiperglicemia persistente exerce seus efeitos deletérios sobre os vasos sanguíneos, sobretudo capilares, e, em consequência, sobre os tecidos por eles irrigados.
➔	Aumento da atividade da via metabólica dos polióis; alguns tecidos não requerem insulina para o transporte da glicose e com isso a hiperglicemia existente no meio extracelular leva a um aumento da glicose intracelular. Esse excesso de glicose é metabolizado pela enzima aldose redutase a sorbitol, com consumo do cofator NADPH. O NADPH também é requerido pela enzima glutationa redutase na reação que regenera a glutationa reduzida (GSH) – importante antioxidante celular. Dessa forma a célula fica mais suscetível ao estresse oxidativo.
➔	Formação de produtos finaisde glicosilação avançada (AGE); são formados como resultado das reações não enzimáticas entre os percursores dicarbonil derivados da glicose com os grupos amino das proteínas intracelulares e extracelulares. A taxa natural da formação do AGE é mais acelerada na presença de hiperglicemia. O AGE se liga a um receptor específico RAGE, o qual é expresso nas células inflamatórias, no endotélio e no músculo liso vascular. Os efeitos dessa ligação AGE-RAGE são:
- Liberação de citocinas e dos fatores de crescimento pró-inflamatórios dos macrófagos
-Geração de espécies reativas de oxigênio nas células endoteliais
- Atividade pró coagulante nas células endoteliais e nos macrófagos
- Proliferação das células musculares lisas vasculares e síntese da matriz extracelular.
Além dos efeitos mediado pelos receptores os AGEs podem interagir com proteínas da matriz extra celular. A ligação cruzada de moléculas de colágeno tipo I nos grandes vasos diminui sua elasticidade, o que pode predispor estes vasos só rompimento pelo estresse e à lesão endotelial. A ligação cruzada do colágeno tipo IV induzida por AGE na membrana basal diminui a adesão das células endoteliais e aumenta o extravasamento de fluído. As proteínas cruzadas pelos AGEs são resistentes a digestão proteolítica. Os componentes da matriz modificados pelo AGE também aprisionam proteínas plasmáticas ou intersticiais, como LDL, acelerando a aterogênese.
➔	Ativação da proteinocinase C (PKC); ativada intracelular por íons de Ca e pelo segundo mensageiro diacilglicerol ( DAG). A hiperglicemia intracelular estimula a síntese de novo de DAG a partir de intermediários glicolíticos, e causa, assim, a ativação da PKC, cujas consequências são:
- Produção do fator de crescimento endotelial vascular pró angiogênico (VEGF), implicando na neovascularização caracterizando a retinopatia diabética.
- Níveis elevados de vasoconstrictor endotelina-1 e níveis diminuídos do vasodilatador NO, decorrentes da expressão diminuída da óxido nítrico sintase endotelial.
- Produção de fatores pró fibrogênicos como TGF-β, levando à deposição aumentada de matriz extracelular e material da membrana basal.
-Produção de PAI-1, levando á fibrinólise reduzida e a possíveis episódios oclusivos vasculares.
- Produção de citocinas pró-inflamatórias pelo endotélio vascular.
➔	Aumento da atividade metabólica das hexosaminas, com geração da uridina difosfato-N-acetilglicosamina e a resultante alteração na expressão de mediadores como TGF-β e PAI-1.
MICROVASCULAR: As principais complicações microvasculares são: 
Retinopatia diabética: Principal causa de cegueira entre os 20 a 60 anos, cometendo cerca de 60% dos pacientes com DM2 após 20 anos, podendo estar presente em média 4-7 anos ou no momento do doagnóstico. 
Nefropatia diabética: Na DM2 sua incidêncie é de 10 -20%
Neuropatia diabética: A neuropatia diabética pode evocar uma variedade de síndromes
clínicas, afetando o sistema nervoso central, os nervossensoriomotores periféricos e o sistema nervoso autônomo. O padrão mais comum de envolvimento é a polineuropatia simétrica distal das extremidades inferiores, que afeta tanto a função motora quanto a sensorial, particularmente esta última. Com o passar do tempo, as extremidades superiores podem ser igualmente envolvidas, aproximando- se, assim, de um padrão em “meias e luvas” de polineuropatia. Outras formas incluem a neuropatia autonômica, que produz distúrbios na função intestinal e vesical, e, algumas vezes, impotência sexual, e a mononeuropatia diabética, que pode se manifestar como queda abrupta do pé ou do punho, ou como paralisias isoladas de nervos cranianos.
MACROVASCULAR: Sabemos que as causas predominantes de óbito no DM 2 são o infarto agudo do miocárdio e a doença cerebrovascular. A marca registrada do acometimento macrovascular é a aceleração da aterosclerose, com suas consequências como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e necrose isquêmica dos membros inferiores.
Doença coronariana e cardíaca: A resistência à insulina está associada a maior risco de complicações cardiovasculares, pois estes pacientes apresentamníveis elevados dos inibidores do ativador do plasminogênio (PAI-1) e de fibrinogênio, o que acelera o processo de coagulação e prejudica a fibrinólise, favorecendo assim o desenvolvimento de trombose. O DM também está associado a uma disfunção do endotélio, do músculo liso vascular e das plaquetas
 Doença cerebrovascular:
Doença arterial obstrutiva periférica (DAOP): 
A doença arterial obstrutiva periférica (DAOP)5 caracteriza-se pela obstrução aterosclerótica progressiva das artérias dos membros inferiores (principalmente a. ilíacas direita e esquerda), afetando gradualmente de forma adversa a qualidade de vida desses pacientes
Fatores de risco: >50 anos, tabagismo, HAS, hipercolesterolemia. 
Várias alterações no metabolismo do diabético aumentam o risco de aterogênese. A elevação da atividade pró-aterogênica nas células musculares lisas da parede vascular e da agregação plaquetária e o aumento de fatores pró-coagulantes, da viscosidade sanguínea e da produção de fibrinogênio são alguns desses mecanismos. 
 Todas essas alterações têm uma ação deletéria sobre a parede do vaso e sua reologia, ativando o processo aterosclerótico, desestabilizando a placa de ateroma e precipitando eventos clínicos.
As artérias de diabéticos apresentam mais calcificação de parede e maior número de células inflamatórias. As obstruções arteriais apresentam com mais frequência uma distribuição infrapatelar, acometendo vasos da perna com lesões ateroscleróticas mais difusas e extensas. Esses fatos associados a outras diferenças na fisiopatologia das lesões do pé diabético, implicam pior prognóstico desses pacientes, com maiores taxas de morbidade e mortalidade associadas à DAOP
A DAOP é um importante marcador da aterosclerose sistêmica e do risco de complicações cardiovasculares e cerebrovasculares, como o infarto agudo do miocárdio (IAM) e o acidente vascular cerebral (AVC), em especial nos pacientes diabéticos. A aterosclerose é a maior causa de morte e invalidez em diabéticos, especialmente do tipo 2. Em fases precoces a DAOP costuma ser assintomática, embora cerca de 1/3 dos pacientes desenvolva claudicação intermitente (CI), o sintoma mais comum da DAOP. Em estágios avançados, o quadro clínico mais evidente pode ser dor em repouso ou uma ferida que não cicatriza. 
A CI se caracteriza por dor habitualmente nas panturrilhas, desencadeada pela deambulação, que alivia após poucos minutos de repouso e que recorre ao se percorrer novamente a mesma distância. A ausência ou redução dos pulsos arteriais periféricos, no contexto de fatores de risco para doença aterosclerótica e na presença de CI, é suficiente para fazer o diagnóstico de DAOP. 
Achados físicos: diminuição dos pulsos distais, atrofia dos membros, ruídos de estenose em estágios mais avançados e pele nina e brilhante, ulceras e gangrenas.
Entretanto, a associação de DAOP e diabetes mellitus pode traduzir-se em um quadro clínico atípico. Muitos diabéticos que se apresentam com isquemia crítica dos membros não relatam história prévia de CI, e a única queixa é o aparecimento de ulcerações, feridas infectadas e gangrenas nos pés, desencadeadas por trauma local ou infecções fúngicas interdigitais. A macroangiopatia da DAOP é apenas um dos fatores envolvidos na síndrome do pé diabético.
A avaliação funcional do paciente com DAOP é baseada em classificações clínicas utilizadas na prática diária para definir o grau de comprometimento do membro afetado e também a conduta a ser seguida. A mais conhecida é a Classificação de Fontaine, que define quatro níveis de comprometimento: I, assintomático; II, claudicação intermitente; III, dor em repouso; e IV, lesão trófica. Com essa classificação, é possível definir a conduta (cirúrgica ou clínica) no tratamento da DAOP. Os estágios I e II são considerados para tratamento clínico, e os estágios III e IV representam isquemia crítica e devem ser tratados, de preferência,comEm pacientes diabéticos com DAOP, essa avaliação pode estar prejudicada pela ausência de sintomas devido à neuropatia periférica, mascarando estágios avançados da DAOP intervenção cirúrgica.
OBS: O diagnostico é clinico, os exames são somente para confirmar. 
 Medidas de pressão segmentar: O índice tornozelo-braço (ITB) é um teste não invasivo, reprodutível e razoavelmente acurado para a identificação e determinação da gravidade da DAOP. O ITB é a razão entre a pressão sistólica do tornozelo (numerador) e a pressão sistólica braquial (denominador). Por meio de um Doppler portátil e um manguito de pressão, é possível realizar o teste ambulatorialmente ou à beira do leito. São considerados normais valores entre 0,9 e 1,3. O ITB deve ser feito em qualquer paciente com sintomas de DAOP. Quanto menor o ITB, mais significativa é a obstrução arterial. Um índice menor que 0,5 é fortemente sugestivo de sintomas.
O ITB tem valor limitado em artérias calcificadas, que se tornam incompressíveis e determinam índices falsamente elevados (> 1,4). Esse é um problema comum em pacientes diabéticos. Ainda assim, um ITB maior que 1,3 é preditivo para o risco de eventos cardiovasculares. 
Uma alternativa à calcificação arterial é a medida da pressão sistólica do hálux (PSH). As artérias digitais costumam ser poupadas pela calcificação de Monckeberg, que acomete a camada média das artérias de maior calibre.Pressões menoresque 30 mmHg estão associadas à progressão da DAOP para gangrena, ulceração e necessidade de amputação. A pressão parcial transcutânea de oxigênio (TcPO2) é outro método não invasivo de avaliação da perfusão periférica em DAOP, que pode substituir o ITB no caso de artérias calcificadas, embora não seja utilizado com frequência na prática clínica. Valores menores que 30 mmHg estão associados à dificuldade de cicatrização de lesões e amputações. Outros métodos diagnósticos não invasivos incluem o índice digital-braço (IDB), que é a relação da pressão sistólica do hálux com a da artéria braquial: o ponto de corte ≥ 0,75 tem menor limitação referente à calcificação da média para descartar doença arterial periférica (DAP) associada à polineuropatia diabética (PND).
Estudos de imagem: Eco-Doppler (ou duplex-scan) é um método não invasivo que fornece informações anatômicas e hemodinâmicas do vaso estudado. Por meio da ecografia vascular, é possível avaliar velocidades de fluxo, identificar e graduar estenoses, além de medir a espessura da parede arterial e analisar a morfologia da placa de ateroma. A angiotomografia (ângio-TC) está se tornando rapidamente o novo padrão de imagem vascular Tem como principais vantagens sobre outros métodos de imagem ser um exame rápido, pouco invasivo e capaz de avaliar a parede arterial e analisar as características da placa aterosclerótica, calcificação, ulceração e trombo. As principais desvantagens são a necessidade de uso de radiação ionizante e de contrastes iodados. A angiorressonância magnética (ângio-RM) também é outro exame de imagem pouco invasivo que vem sendo usado cada vez mais. O contraste utilizado, o gadolínio, é menos nefrotóxico do que o iodo.
Conduta: A conduta na DAOP é baseada em dois pilares: o controle dos fatores de risco e o tratamento dos sintomas isquêmicos periféricos.
Controle dos fatores de risco: Além dos fatores de risco cardiovasculares, o próprio pé diabético deve ser considerado um fator de risco. Esse “pé de risco” neuropático e isquêmico é mais suscetível ao aparecimento de lesões e infecções através de portas de entrada, que podem colocar em perigo a viabilidade de todo o membro. Deve-se levar em consideração os seguintes aspectos:
- Tabagismo
- Controle glicêmico
- Hipertensão: recomenda-se o controle pressórico agressivo (< 130/80 mmHg) em pacientes diabéticos e DAOP como forma de reduzir o risco cardiovascular.
- Dislipidemia: a ADA passou a recomendar um alvo para LDL< 70 mg/dl nesse grupo de alto risco.
-Antiagregação plaquetária: o clopidogrel foi aprovado pela Food and Drug Administration para a redução de eventos vasculares em todos os pacientes com DAOP
- Cuidados com o pé diabético: A utilização criteriosa e multidisciplinar de práticas como a utilização de palmilhas e órteses especiais, calçados confortáveis e personalizados, curativos apropriados, repouso, antibioticoterapia e desbridamentos, associadas ou não à revascularização, tem impacto significativo na evolução das feridas e não deve ser negligenciada como terapêutica dessas lesões multifatoriais.
Tratamento conservador: O sintoma mais frequente da DAOP é a claudicação intermitente. O tratamento da CI se apoia na prática de exercícios e na farmacoterapia específica. Em estágios mais avançados da DAOP, a isquemia crítica coloca em risco a viabilidade do membro afetado. Nesses casos, o tratamento visa restabelecer de imediato a perfusão distal, com o objetivo de controlar a dor isquêmica em repouso, cicatrizar as lesões tróficas e manter o membro funcional.
- Exercicios de reabilitação: A prática de exercícios regulares é a principal medida terapêutica para a CI. Já está bem estabelecido que esses programas de reabilitação devem incluir caminhadas diárias, com intervalos de repouso e distâncias progressivamente crescentes. 
- Medicamentos: Dois fármacos foram aprovados pela FDA para o tratamento da CI: pentoxifilina e cilostazol, Inibidores da Fosfodiesterase (fosfodiesterase transforma o AMPc, que tem ação antiplaquetária, em AMP)
Tratamento cirúrgico: A presença de lesão trófica ou dor em repouso caracteriza a isquemia crítica e o risco de perda iminente do membro. Nessa situação, a revascularização está indicada em caráter de urgência para salvamento do membro isquêmico e a intervenção, seja ela por cirurgia aberta (convencional) ou por via endovascular, não deve ser postergada. 
- Revascularização do membro: O bypass, ou ponte com veia safena, tem sido o procedimento de escolha para pacientes com diabetes e doença arterial infrapatelar, pois é um método previsível e durável de revascularização do membro. Ou cateterismo das artérias para realização de Angioplastias com ou sem a utilização de stents (desobstrução com cateteres e balões e malhas metálicas cilíndricas para manter os vasos abertos após a desobstrução).