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IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNIDADE TUMORAL ELIZANGELA MAIRA DOS SANTOS IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Transplante: tratamento utilizado para substituição de órgãos e tecidos que perderam sua função biológica normal, por órgãos e tecidos saudáveis • rim, coração, pulmão, fígado, pâncreas, medula óssea, células tronco - Transfusão: transplante das células sanguíneas circulantes ou do plasma de um indivíduo para outro (doador para receptor) - Enxerto: células, tecidos ou órgãos de um doador que serão inseridos (transplantados) em um receptor • enxerto autólogo: enxerto transplantado de um indivíduo para si mesmo • enxerto singênico: enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente idênticos • enxerto alogênico (aloenxerto): enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente diferentes da mesma espécie • enxerto xenogênico: enxerto transplantado entre indivíduos de espécies diferentes IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para outro, não idêntico geneticamente, gera rejeição do enxerto devido a resposta inflamatória do sistema imune adaptativo IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Reconhecimento de aloantígenos (aloenxerto): o reconhecimento de células transplantadas como próprias ou estranhas é determinado por genes de histocompatibilidade (MHC), que diferem entre diferentes indivíduos de uma espécie (polimórficos) • células ou órgãos transplantados entre indivíduos geneticamente idênticos não são rejeitados • células ou órgãos transplantados entre indivíduos geneticamente diferentes são rejeitados • a prole de um cruzamento entre indivíduos de duas linhagens puras diferentes não rejeita enxertos dos progenitores (exceto transplante de medula) • o enxerto derivado da prole de um cruzamento entre duas linhagens puras diferentes é rejeitado pelos progenitores IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - As moléculas responsáveis pelas reações de rejeição são as moléculas do MHC: transplantes de tecidos entre indivíduos diferentes (exceto gêmeos idênticos) são rejeitados devido ao reconhecimento das moléculas do MHC estranhas do doador pelos linfócitos T CD4+ e CD8+ do receptor • apresentação direta: MHC estranho é apresentado pelas APCs do enxerto para os linfócitos T do doador (sem a necessidade das APCs do hospedeiro) • apresentação indireta: MHC do doador é capturado e processado pelas APCs do receptor, que apresentam o MHC estranho aos linfócitos T IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Linfócitos B, T CD4+ e CD8+ do receptor são ativadas por aloantígenos do enxerto e causam rejeição: • células T auxiliares se diferenciam em células efetoras produtoras de citocinas que promovem a inflamação (ativam MØ, NK e linfócitos B) • células T CD8+ se diferenciam em linfócitos T citotóxicos que destróem as células nucleadas no enxerto e secretam citocinas IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Classificação das reações de rejeição aos enxertos: • rejeição hiperaguda: ocorre dentro das primeiras 24 horas ou dias após o transplante • rejeição aguda: ocorre dentro das primeiras semanas ou meses após o transplante na ausência do uso de imunossupressores, ou até mesmo após alguns anos em casos de redução da dose ou alteração na terapia imunossupressora • rejeição crônica: desenvolve após alguns meses ou anos podendo ser precedida ou não por episódios de rejeição aguda. Surgimento de oclusão arterial e fibrose IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Imunossupressão para prevenir ou tratar a rejeição de aloenxertos: • fármacos que inibem ou eliminam linfócitos T : Ciclosporina e FK-506 = inibição da transcrição de genes que codificam IL-2; Rapamicina = inibição da proliferação dos Linf.T; Micofenolato mofetil (MMF) = inibe a proliferação e elimina linfócitos T • uso de anticorpos monoclonais que reagem com estruturas de superfície dos linfócitos: Opsonização, fagocitose, inibição dos linfócitos T IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Imunossupressão para prevenir ou tratar a rejeição de aloenxertos: • plasmaférese: o sangue do paciente é filtrado para retirada do plasma contendo anticorpos específicos para determinantes antigênicos dos enxertos. As hemácias são devolvidas para a corrente sanguínea • anti-anticorpos específicos para Acs reativos ao enxerto • fármacos anti-inflamatórios: corticosteroides que inibem a síntese e secreção de citocinas e quimiocinas induzem recrutamento reduzido de células para o enxerto, e danos gerados pela inflamação IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Métodos para reduzir a imunogenicidade de enxertos: • determinação da compatibilidade dos antígenos do grupo ABO entre doador e receptor (transplantes renais) • determinação da compatibilidade dos alelos do MHC entre doador e receptor (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, HLA-DQ) • compatibilidade anatômica do órgão • pesquisa do painel de anticorpos reativos contra HLA do doador • indução de tolerância aos aloantígenos do enxerto (inóculo de cels do doador no receptor) TRANSFUSÃO DE SANGUE/ ANTÍGENOS ABO E RH IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL -Transfusão de sangue: é um tipo de transplante no qual ocorre transferência de sangue total, plasma ou células sanguíneas de um doador para um receptor • os antígenos ABO: carboidratos ligados a proteínas e lipídios da superfície celular • indivíduos que não tem um antígeno específico de um grupo sanguíneo produzem anticorpos naturais IgM contra este antígeno TRANSFUSÃO DE SANGUE/ ANTÍGENOS ABO E RH IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL TRANSFUSÃO DE SANGUE/ ANTÍGENOS ABO E RH IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Antígeno Rhesus (Rh): proteínas de superfície das hemácias • indivíduo que não possui o antígeno Rh = Rh negativo • indivíduo que possui o antígeno Rh = Rh positivo Indivíduos Rh negativos produzem anticorpos específicos se forem expostos às hemácias contendo Rh (Rh positivas) TRANSFUSÃO DE SANGUE/ ANTÍGENOS ABO E RH IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Eritroblastose fetal (doença hemolítica do recém-nascido): mãe Rh negativa gestante de feto Rh positivo entra em contato com as hemácias do feto durante o parto e produzem anticorpos anti-Rh. Gestações subsequentes de feto Rh-positivo são de alto risco devido aos anticorpos anti-Rh maternos que podem cruzar a placenta e mediar a destruição das hemácias fetais. Prevenção: administração de Acs anti-Rh na mãe até 72 hs após o nascimento do primeiro bebê Rh positivo. TRANSFUSÃO DE SANGUE/ ANTÍGENOS ABO E RH IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Reações transfusionais: • hemólise intravascular mediada pelo sistema complemento; • fagocitose de hemácias opsonizadas; • altas concentrações de hemoglobina liberada por hemólise pode ser tóxica para células renais causando necrose e insuficiência renal; • febre; • choque; • coagulação intravascular disseminada TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Transplante de células-tronco hematopoiéticas (transplante de medula óssea): • receptor(paciente) é tratado antes do transplante para exaurir células da própria medula óssea e liberar locais para colonização das células que serão transplantadas • células da medula óssea (pluripotentes) são coletadas por aspiração de um doador e transferidas para um receptor, ou através de aférese; • após o transplante as células-tronco do doador repovoam a medula óssea do receptor e se diferenciam em todas as linhagens hematopoiéticas TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Transplante de células-tronco hematopoiéticas (transplante de medula óssea): • utilizado clinicamente para tratamento de leucemias, doenças causadas por mutações genéticas hereditárias que afetam células derivadas de células-tronco hematopoiéticas (ex: anemia falciforme) - Experimentos utilizando transplante de células-tronco pluripotentes: reparo de tecidos com pouca capacidade natural de regeneração (músculo cardíaco, cérebro, medula espinhal) - Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD- graft versus host disease): o inóculo do enxerto de medula óssea contém células T maduras que reagem com antígenos do hospedeiro receptor IMUNIDADE TUMORAL IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - O câncer surge da proliferação e disseminação descontroladas de clones de células transformadas (tumores) • tumores expressam genes produzidos por: mutações pontuais; deleções; translocações cromossômicas; inserção de genes virais (oncovírus) • codificam proteínas celulares mutadas • tumores podem ser induzidos por: substâncias carcinogênicas, radiação, vírus IMUNIDADE TUMORAL IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Antígenos tumorais que ativam respostas imunológicas: • proteínas celulares normais que são superexpressas nas células tumorais; • proteínas, glicoproteínas e glicolipídeos anormais ou alterados presentes exclusivamente em células tumorais; • antígenos protéicos codificados por oncovírus (vírus oncogênicos: HPV, HTLV, BLV) presentes no núcleo, citoplasma e membrana plasmática das células infectadas RESPOSTAS IMUNES CONTRA TUMORES IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Resposta do sistema imune inato: • células NK • macrófagos - Resposta do sistema imune adaptativo: • linfócitos T CD8+ • linfócitos T CD4+ • anticorpos MECANISMOS DE EVASÃO DAS RESPOSTAS IMUNES PELOS TUMORES IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Os tumores podem perder a expressão de antígenos que provocam respostas imunes, devido a alta taxa de mitose e instabilidade genética; - Antígenos tumorais podem estar inacessíveis ao sistema imune, escondidos por mucopolissacarídeos (“mascaramento antigênico”); - Tumores podem não induzir respostas eficientes dos linfócitos T CD8+, pois a maioria das células tumorais não expressa coestimuladores ou moléculas do MHC de classe II que ativam linfócitos T CD4+ produtores de citocinas ; MECANISMOS DE EVASÃO DAS RESPOSTAS IMUNES PELOS TUMORES IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - Produtos secretados por células tumorais podem suprimir respostas imunes (TGF-β); - O rápido crescimento e disseminação do tumor pode superar a capacidade do sistema imune de controlar e eliminar todas as células malignas IMUNOTERAPIA PARA TUMORES IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE/IMUNIDADE TUMORAL - A vacinação (imunização) de indivíduos portadores de tumor com antígenos tumorais pode resultar em respostas imunes aumentadas contra o tumor; - Tratamento de indivíduos portadores de tumor com citocinas que estimulam a proliferação e diferenciação de linfócitos T e NK; - Inóculo de substâncias inflamatórias no local de crescimento do tumor que estimulam a migração de macrófagos, NK e linfócitos T para destruição das células malignas; - Soroterapia com inóculo de anticorpos monoclonais específicos para antígenos tumorais (anticorpos anti-tumorais)
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