IMUNOLOGIA - INFLAMÃO

Prévia do material em texto

INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA 
Formas e tipos de inflamações
Em geral, as inflamações recebem o nome do tecido ou do órgão acometido acrescido do sufixo ite: apendicite, gastrite, meningite; muitas vezes, são adjetivadas de acordo com alguma particularidade morfológica: apendicite purulenta (forma- ção de pus), pleurite fibrinosa (exsudação de muita fibrina)etc
.Uma classificação puramente etiológica das inflamações é impossível, porque agentes diversos causam inflamações com características anatomoclínicas semelhantes. Por outro lado, um mesmo agente pode provocar inflamações de tipo diver- so, conforme o estado de reatividade do organismo. Também não são aplicáveis critérios puramente anatômicos ou somente clínicos. Uma maneira de classificar as inflamações de forma eclética e aplicável na prática leva em conta particularidades morfológicas e a predominância dos fenômenos inflamatórios. A seguir serão dados exemplos dos termos mais aplicados para identificar as inflamações em diferentes órgãos.
Inflamações podem ter evolução aguda ou crônica. São consideradas agudas as inflamações que duram até 6 meses (3 meses para alguns, sendo consideradas subagudas as que duram entre 3 e 6 meses) e crônicas as que persistem por mais tempo.
Inflamações agudas
Em inflamações agudas os sinais inflamatórios estão comumente presentes: eritema, edema e dor. Especialmente naque- las de curta duração, em geral predominam neutrófilos e ma- crófagos no exsudato; modificações em leucócitos exsudados são mais discretas.
Há inflamações agudas em que predomina a exsudação plasmática, genericamente denominadas inflamações exsu- dativas; ocorrem sobretudo em serosas, onde podem caracterizar-se por exsudato fluido, com aspecto de soro (inflamação serosa), ou rico em fibrina que se deposita na superfície da serosa (inflamação fibrinosa), ou ainda com exsudato líquido e depósitos de fibrina (inflamação serofi- brinosa). Se ocorre hemorragia, a inflamação é denominada sero-hemorrágica ou serofibrino-hemorrágica. Pleurites, pe- ritonites e pericardites frequentemente assumem um desses aspectos, dependendo da etiologia do processo. 
Inflamações serosas podem ocorrer em mucosas, sendo um bom exemplo a rinite serosa (geralmente alérgica) que se acompanha de abundante exsudato fluido, incolor, eliminado pelas narinas.
Em mucosas, as inflamações agudas assumem aspectos morfológicos que recebem denominações especiais. São deno- minadas inflamações catarrais quando há exsudação líquida e de leucócitos na superfície de mucosas, com descamação do epitélio e secreção de muco, que, juntos, formam o catarro (daí o nome catarral). Faringites e laringites, tão comuns em gripes e resfriados, assumem esse aspecto. As formas crônicas de inflamações catarrais podem acompanhar-se de atrofia da mucosa, e são denominadas inflamações atróficas (p. ex., gastrite crônica atrófica).
Outro tipo de inflamação aguda em mucosas é a pseudo- membranosa, geralmente de origem bacteriana, na qual o agente produz toxinas que determinam necrose do epitélio, iniciando os fenômenos de exsudação de células e fibrina. 
A fibrina forma uma camada espessa sobre a mucosa, tomando o aspecto de uma membrana (pseudomembrana), geralmen- te esbranquiçada, que, se for arrancada, deixa uma superfície cruenta. É a inflamação que ocorre na laringite diftérica e na colite pseudomembranosa.
As inflamações necrosantes acompanham-se de necrose extensa da área inflamada. Um exemplo é a enterocolite ne- crosante de recém-nascidos, caracterizada por necrose e inflamação da mucosa intestinal. Embora não se conheça bem sua etiologia, parece estar ligada a isquemia e reperfusão, o que favorece a colonização por bactérias da microbiota intestinal.
As inflamações purulentas (supurativas), agudas ou crôni- cas, que podem ocorrer em qualquer órgão, têm como característica principal a formação de pus. São causadas por bactérias (mais frequentemente estafilococos e estreptococos, denomi- nados bactérias piogênicas) que induzem grande exsudação de fagócitos e fibrina. Os fagócitos são mortos por ação de toxinas bacterianas, o que acarreta liberação maciça de hidrolases na área inflamada, com necrose lítica dos tecidos. A mistura do exsudato inflamatório com os restos necróticos forma o pus, que tem aspecto viscoso e coloração e cheiro variáveis, de acordo com a bactéria causadora. Examinado ao microscópio, o pus contém fibrina, restos de células e numerosos fagócitos, geralmente cheios de vacúolos que representam fagolisossomos com material fagocitado não completamente digerido. As inflamações purulentas recebem denominações especiais de acordo com o aspecto que adquirem.
Infamação aguda
Um processo inflamatório agudo consiste em reação precoce (quase imediata) dos tecidos locais e seus vasos sanguíneos em resposta à lesão. Tipicamente, dá-se antes do estabelecimento da imunidade adaptativa e se destina, principalmente, a remoção do agente nocivo e limitação da extensão do dano tecidual. O processo inflamatório agudo é desencadeado por uma grande variedade de estímulos, incluindo infecções; reações imunológicas; traumatismo contuso e penetrante; agentes físicos ou químicos (p. ex., queimaduras, congelamento, radiação, produtos químicos cáusticos) e necrose do tecido a partir de qualquer causa.
Células de inflamação
O processo inflamatório agudo envolve duas fases principais: fase vascular e fase celular.1–3 Diversos tipos de tecidos e células estão envolvidos nessas fases, bem como células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos, leucócitos que circulam no sangue, células do tecido conjuntivo (mastócitos, fibroblastos, macrófagos e linfócitos) e componentes da matriz extracelular (MEC). A matriz extracelular é composta por proteínas fibrosas (colágeno e elastina), glicoproteínas adesivas e proteoglicanos. No nível bioquímico, os mediadores inflamatórios, agindo em conjunto ou em sequência, amplificam a resposta inicial e influenciam sua evolução por meio da regulação das respostas vasculares e celulares subsequentes.
Fase vascular
A fase vascular do processo inflamatório agudo se caracteriza por alterações nos pequenos vasos sanguíneos no local da lesão. Ela começa com vasoconstrição momentânea, rapidamente seguida por vasodilatação. A vasodilatação envolve as arteríolas e vênulas, com consequente aumento do fluxo sanguíneo capilar, causando calor e vermelhidão, dois dos sinais cardinais do processo inflamatório. Isto é acompanhado por aumento na permeabilidade vascular, com a efusão de um líquido rico em proteína (exsudato) para os espaços extravasculares. 
A perda de proteínas reduz a pressão osmótica capilar e aumenta a pressão osmótica intersticial. Isso, juntamente com aumento na pressão capilar, provoca fluxo significativo de líquido e sua acumulação nos espaços teciduais, produzindo edema, dor e comprometimento da função, que representam os outros sinais cardinais do processo inflamatório agudo. 
À medida que o líquido se desloca para fora dos vasos, ocorre estagnação do fluxo sanguíneo e coagulação. Isso ajuda a localizar a disseminação de microrganismos infecciosos.
Fase celular | Marginação, adesão e transmigração de leucócitos
A fase celular de um processo inflamatório agudo envolve o deslocamento de leucócitos, principalmente neutrófilos, para o local da lesão de modo que possam exercer sua função normal de defesa do hospedeiro. O deslocamento e a ativação dos leucócitos podem ser divididos nas seguintes etapas: adesão e marginação; transmigração; e quimiotaxia. O recrutamento de leucócitos para as vênulas pré-capilares, onde deixam a circulação, é facilitado pela desaceleração do fluxo sanguíneo e pela marginação ao longo da superfície vascular. A adesão e a transmigração de leucócitos do espaço vascular para o tecido extravascular são facilitadas pelas moléculas deadesão complementares (p. ex., selectinas, integrinas) nos leucócitos e nas superfícies endoteliais. Depois do extravasamento, os leucócitos migram através dos tecidos em direção ao local da lesão por quimiotaxia ou locomoção orientada ao longo de um gradiente químico.
Ativação de leucócitos e fagocitose
Uma vez na lesão, os produtos do dano tecidual desencadeiam uma série de respostas leucocitárias, incluindo fagocitose e morte celular. A opsonização dos micróbios (1) pelo fator de complemento C3b e anticorpo facilita o reconhecimento pelo neutrófilo receptor de C3b e anticorpo Fc. A ativação do receptor (2) desencadeia a sinalização intracelular e a montagem de actina no neutrófilo, levando à formação de pseudópodes que englobam o micróbio em um fagossomo. O fagossomo (3) então se funde com um lisossomo intracelular para formar um fagolisossomo no qual enzimas lisossomais e radicais de oxigênio (4) são liberados para matar e degradar o micróbio.
Células endoteliais. Constituem o revestimento epitelial com espessura de uma única célula dos vasos sanguíneos.1,4,5 Elas produzem agentes antiplaquetários e antitrombóticos que mantêm a permeabilidade do vaso, assim como vasodilatadores e vasoconstritores que regulam o fluxo sanguíneo. As células endoteliais também são fundamentais para a resposta inflamatória e apresentam alterações significativas em pessoas com doenças inflamatórias. As células endoteliais funcionais fornecem uma barreira de permeabilidade seletiva para estímulos inflamatórios exógenos (microbianos) e endógenos; regulam o extravasamento de leucócitos pela expressão de moléculas de adesão celular e receptores; contribuem para a regulação e a modulação da resposta imune pela síntese e liberação de mediadores inflamatórios; e regulam a proliferação de células imunes pela secreção de fatores estimuladores de colônias hematopoéticas (CSF, colony-stimulating factor). As células endoteliais também participam do processo de reparo que acompanha a inflamação por meio da produção de fatores de crescimento que estimulam a angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos) e a síntese de MEC.3–5 As células endoteliais circulantes podem ser utilizadas como indicador da tendência de disfunção vascular em pessoas com lúpus eritematoso sistêmico (LES), mesmo em pessoas com LES sem doença cardiovascular diagnosticada.6
Plaquetas. Plaquetas ou trombócitos são fragmentos de células circulantes no sangue envolvidos nos mecanismos celulares de hemostasia primária. Plaquetas ativadas também liberam vários mediadores inflamatórios potentes, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e alterando as propriedades quimiotáticas, adesivas e proteolíticas das células endoteliais.7,8 Quando uma plaqueta sofre ativação, mais 300 proteínas são liberadas. Embora apenas uma proporção relativamente pequena tenha sido identificada, parece que um número significativo são mediadores inflamatórios.
A associação entre plaquetas e doenças inflamatórias é realçada pelo número de processos patológicos inflamatórios (p. ex., aterosclerose, enxaqueca, LES) comprovadamente associados à ativação plaquetária.
Neutrófilos e monócitos (macrófagos). Neutrófilos e macrófagos são leucócitos fagocíticos existentes em grande número e são evidenciados no local da inflamação em um intervalo de poucas horas. Os dois tipos de leucócitos expressam diversos receptores de superfície e moléculas envolvidas na sua ativação. Isso inclui receptores de manose, que se ligam a glicoproteínas de bactérias; receptores toll-like, que respondem a diferentes tipos e componentes de micróbios; receptores de comunicação celular, que reconhecem quimiocinas e citocinas específicas produzidas em resposta a infecções e lesão tecidual; moléculas de adesão celular, que afetam a adesão de leucócitos; e receptores do complemento, que reconhecem fragmentos degradados de complemento depositados na superfície microbiana.
O neutrófilo é o primeiro fagócito a chegar ao local da inflamação, geralmente em um intervalo de 90 min após a lesão.1 Esses leucócitos têm núcleos divididos em três a cinco lobos. Portanto, são frequentemente chamados de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) ou neutrófilos segmentados (segs). Um leucócito identificado por grânulos citoplasmáticos distintivos é chamado de granulócito. Os grânulos citoplasmáticos dos granulócitos, que resistem à coloração e continuam a apresentar cor neutra, contêm enzimas e material antibacteriano utilizados na destruição de micróbios que foram engolfados e de tecido morto.9 Os neutrófilos são capazes de produzir oxigênio (peróxido de hidrogênio) e produtos nitrogenados (óxido nítrico [NO]) que auxiliam na destruição dos resíduos engolfados pela célula fagocítica.
O número de neutrófilos no sangue muitas vezes aumenta substancialmente durante um processo inflamatório, especialmente com infecções bacterianas. Após serem liberados da medula óssea, os neutrófilos circulantes têm vida útil de aproximadamente 10 h, portanto precisam ser constantemente substituídos para que a contagem permaneça adequada. Isto exige aumento de leucócitos em circulação, condição chamada leucocitose, frequentemente elevada quando há infecções bacterianas e lesão tecidual.1 Com a demanda excessiva por fagócitos, formas imaturas de neutrófilos são liberadas da medula óssea. Estas células imaturas muitas vezes são chamadas de bastões porque têm o núcleo em formato de ferradura.
Monócitos circulantes, que têm um único núcleo em forma de rim e são os maiores leucócitos circulantes, constituem de 3 a 8% da contagem de leucócitos do sangue. Os monócitos são liberados da medula óssea para agir como macrófagos.1,9 As células mononucleares chegam ao local da inflamação logo depois dos neutrófilos e desempenham suas funções fagocíticas durante vários dias.1
Monócitos e macrófagos produzem potentes mediadores vasoativos, incluindo prostaglandinas e leucotrienos, fator de ativação plaquetária (FAP), citocinas inflamatórias e fatores de crescimento que promovem a regeneração dos tecidos. Os macrófagos englobam partículas maiores e uma quantidade maior de material estranho do que os neutrófilos. Estes fagócitos de vida mais longa ajudam a destruir o agente causador, auxiliam nos processos de sinalização de imunidade, servem para extinguir o processo inflamatório e contribuem para a iniciação dos processos de cicatrização. Também desempenham papel importante no processo inflamatório crônico, no qual podem rodear e cercar materiais estranhos que não podem ser digeridos.
Eosinófilos, basófilos e mastócitos. Eosinófilos, basófilos e mastócitos produzem mediadores lipídicos e citocinas que induzem o processo inflamatório. Embora esses três tipos de células apresentem características específicas, todos contêm grânulos citoplasmáticos que induzem o processo inflamatório. São particularmente importantes nos casos de inflamação associada a reações de hipersensibilidade imediata e distúrbios alérgicos.
Os eosinófilos circulam no sangue e são recrutados para os tecidos, de modo semelhante aos neutrófilos. A quantidade destes granulócitos aumenta no sangue durante reações alérgicas e infecções parasitárias. Os grânulos de eosinófilos, que se tingem de vermelho com o corante ácido de eosina, contêm uma proteína altamente tóxica para vermes parasitos grandes que não podem ser fagocitados. Também desempenham papel importante nas reações alérgicas por meio do controle da liberação de mediadores químicos específicos.
Basófilos são granulócitos sanguíneos semelhantes estrutural e funcionalmente aos mastócitos do tecido conjuntivo. São derivados de células progenitoras da medula óssea e circulam no sangue. Os grânulos dos basófilos, que se tingem de azul com um corante básico, contêm histamina e outros mediadores bioativos de inflamação. Tanto basófilos quanto mastócitos se ligam a um anticorpo, a imunoglobulina E (IgE), secretada por células do plasma por meio de receptores na sua superfície celular.10 A ligação com IgE provoca a liberação de histamina e de agentesvasoativos dos grânulos dos basófilos.
Os mastócitos derivam das mesmas células-tronco hematopoéticas que os basófilos, mas não se desenvolvem até que deixam a circulação e se alojam nos tecidos. A ativação dos mastócitos resulta na liberação do conteúdo pré-formado de seus grânulos (histamina, proteoglicanos, proteases e citocinas como o fator de necrose tumoral-a [TNF-a] e a interleucina [IL]-16); na síntese de mediadores lipídicos derivados de precursores da membrana celular (metabólitos do ácido araquidônico, como prostaglandinas e FAP); e na estimulação da síntese de citocinas e quimiocinas por outras células inflamatórias como monócitos e macrófagos. Os mastócitos estão envolvidos nas reações acionadas por IgE e no combate a infecções por helmintos.11
Fase vascular
As alterações vasculares decorrentes do processo inflamatório envolvem arteríolas, capilares e vênulas da microcirculação. Essas alterações se iniciam logo após a lesão e se caracterizam por vasodilatação, alterações no fluxo sanguíneo, aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de líquido nos tecidos extravasculares.1
A vasodilatação, uma das primeiras manifestações do processo inflamatório, começa depois de uma constrição transitória das arteríolas, que dura alguns segundos. A vasodilatação envolve primeiramente as arteríolas e, em seguida, resulta na abertura dos leitos capilares na região afetada. Como resultado, a área se torna congestionada, causando a vermelhidão (eritema) e o calor associados a um processo de inflamação aguda. A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores, como a histamina e o ácido nítrico.
A vasodilatação é rapidamente seguida por aumento da permeabilidade da microcirculação, com o transbordamento de um líquido rico em proteína (exsudato) para os espaços extravasculares. A perda de líquido ocasiona aumento da concentração de constituintes do sangue (hemácias, leucócitos, plaquetas e fatores de coagulação), estagnação do fluxo e coagulação do sangue no local da lesão. Isso ajuda a localizar a disseminação de microrganismos infecciosos. A perda de proteínas plasmáticas reduz a pressão osmótica intracapilar e aumenta a pressão osmótica do líquido intersticial, de modo que este se desloque para os tecidos e produza tumefação (i. e., edema), dor e comprometimento funcional, que são os sinais cardinais do processo inflamatório agudo. A exsudação de líquido para os espaços teciduais também serve para diluir o agente agressor.
O aumento da permeabilidade característico de um processo inflamatório agudo resulta da formação de lacunas endoteliais nas vênulas da microcirculação. A ligação de mediadores químicos a receptores endoteliais provoca a contração das células endoteliais e a separação das junções intercelulares. Este é o mecanismo mais comum de derrame vascular e é induzido pela ação de histamina, bradicinina, leucotrienos e muitas outras classes de mediadores químicos.
Padrões de resposta vascular. Dependendo da gravidade da lesão, as alterações vasculares que acontecem com um processo inflamatório seguem um de três padrões de resposta.2 O primeiro padrão é uma resposta transitória imediata, como no caso de ferimentos leves. É um tipo de resposta que se desenvolve rapidamente após a lesão e geralmente é reversível e de curta duração (15 a 30 min). Tipicamente, este tipo de derrame afeta vênulas com 20 a 60 µm de diâmetro, não afetando capilares e arteríolas.2 Embora não seja conhecido o mecanismo exato para que este efeito se restrinja às vênulas, pode refletir a maior densidade dos receptores no endotélio das vênulas. Além disso, tem sido sugerido que os eventos leucocitários posteriores do processo inflamatório (i. e., adesão e emigração), na maioria dos órgãos, também ocorram predominantemente nas vênulas.
O segundo padrão é uma resposta sustentada imediata, que ocorre com lesões mais graves e continua durante vários dias. Esta resposta afeta arteríolas, capilares e vênulas e geralmente é o resultado de danos diretos ao endotélio. Os neutrófilos que aderem ao endotélio também podem danificar células endoteliais.
O terceiro padrão é uma resposta hemodinâmica tardia, na qual se dá um aumento da permeabilidade nas vênulas e nos capilares. A resposta tardia frequentemente acompanha lesões resultantes de exposição à radiação, como queimaduras solares. O mecanismo de derrame é desconhecido, mas pode originar-se de um efeito direto do agente nocivo, que conduz a danos tardios nas células endoteliais.
Fase celular
A fase celular do processo inflamatório agudo se caracteriza pelas alterações nas células endoteliais que revestem o sistema vascular e pelo deslocamento de leucócitos fagocíticos para a área de lesão ou infecção. Embora a atenção tenha se concentrado no recrutamento de leucócitos do sangue, uma resposta rápida requer também a liberação de mediadores químicos a partir de células teciduais (mastócitos e macrófagos) pré-posicionadas nos tecidos. A sequência de eventos na resposta celular à inflamação inclui leucócitos de:
1.Marginação e adesão ao endotélio
2.Transmigração através do endotélio
3.Quimiotaxia
4.Ativação e fagocitose.1,3
Marginação, adesão e transmigração. Durante as fases iniciais da resposta inflamatória, os leucócitos permanecem concentrados ao longo da parede do endotélio. O cross-talk entre os leucócitos do sangue e do endotélio vascular define um evento inflamatório definitivo e garante adesão segura e aprisionamento de leucócitos ao longo do endotélio. Como consequência, os leucócitos retardam sua migração, aderem firmemente ao endotélio e começam a se deslocar ao longo da periferia dos vasos sanguíneos. Este processo de acumulação de leucócitos é denominado marginação. A liberação subsequente de moléculas de comunicação celular chamadas citocinas faz as células endoteliais que revestem os vasos expressarem moléculas de adesão celular, como selectinas, que se ligam a carboidratos localizados nos leucócitos. Esta interação retarda o fluxo e faz os leucócitos se deslocarem ao longo da superfície das células endoteliais em um movimento de rolamento, e, quando finalmente imobilizados, aderirem fortemente a moléculas de adesão intercelular (ICAM, intercellular adhesion molecules), fixando-se ao endotélio.1 A adesão provoca a separação das células endoteliais, possibilitando que os leucócitos estendam pseudópodes, façam a transmigração através da parede vascular e, em seguida, pela influência de fatores quimiotáticos, migrem para os espaços teciduais.
Várias famílias de moléculas de adesão estão envolvidas no recrutamento de leucócitos, incluindo selectinas, integrinas (VLA-5) e a superfamília das imunoglobulinas.
As selectinas são uma família de três proteínas intimamente relacionadas (P-selectina, E-selectina e L-selectina) que diferem em sua distribuição celular, mas todas funcionam no processo de adesão de leucócitos a células endoteliais. 
A superfamília das integrinas consiste em 30 proteínas estruturalmente semelhantes que promovem interações intercelulares e entre célula e MEC. O nome integrina deriva da hipótese de que elas coordenem (integrem) sinais de ligantes extracelulares com motilidade dependente do citoesqueleto, alteração de formato e respostas de células fagocíticas do sistema imunológico. As moléculas de adesão da superfamília das imunoglobulinas incluem ICAM-1, ICAM-2 e a molécula de adesão vascular (VCAM)-1, sendo que todas interagem com as integrinas nos leucócitos para mediar o recrutamento.
Quimiotaxia. Quimiotaxia é o processo dinâmico e guiado por energia de migração celular direcionada.1 Assim que os leucócitos deixam os capilares, eles vagam através dos tecidos orientados por um gradiente de quimioatratores secretados, como quimiocinas, resíduos bacterianos e celulares e fragmentos de proteínas produzidos pela ativação do sistema complemento (p. ex., C3a, C5a). As quimiocinas, subgrupo importante de citocinas quimiotáticas, são pequenas proteínas que orientam o tráfego de leucócitos durante os estágios iniciais do processoinflamatório ou lesão.15 Diversas células imunológicas (p. ex., macrófagos) e não imunológicas secretam esses quimioatratores para assegurar o movimento dirigido de leucócitos até o local de infecção.
Ativação de leucócitos e fagocitose. Durante a fase final da resposta celular, monócitos, neutrófilos e macrófagos dos tecidos são ativados para englobar e degradar as bactérias e os fragmentos celulares em um processo denominado fagocitose.1 A fagocitose envolve três etapas distintas: (1) reconhecimento e aderência; (2) englobamento; e (3) morte intracelular. A fagocitose é iniciada pelo reconhecimento e pela ligação de partículas por receptores específicos na superfície de células fagocíticas. Esta ligação é essencial para capturar o agente, o que desencadeia o englobamento e ativa o potencial de matar de uma célula. Os micróbios podem se ligar diretamente à membrana de células fagocíticas por diferentes tipos de receptores de reconhecimento de padrão (p. ex., receptores toll-like e receptores de manose) ou indiretamente, por intermédio de receptores que reconhecem micróbios revestidos por lectinas de ligação com carboidratos, anticorpos ou complemento. O revestimento de um antígeno pelo anticorpo ou complemento para melhorar a ligação é denominado opsonização. A endocitose mediada por receptores é desencadeada por opsonização e ligação do agente para fagocitar receptores da superfície celular. A endocitose é realizada por extensões citoplasmáticas (pseudópodes) que cercam e encerram a partícula em uma vesícula fagocítica delimitada por membrana, ou fagossomo. Uma vez no interior do citoplasma celular, o fagossomo se funde com um lisossomo citoplasmático que contenha moléculas antibacterianas e enzimas que sejam capazes de matar e digerir o micróbio.
A morte intracelular de micróbios patogênicos pode ser conseguida por intermédio de vários mecanismos, incluindo produtos tóxicos de oxigênio e nitrogênio, lisozimas, proteases e defensinas. As vias metabólicas de ruptura que geram produtos tóxicos de oxigênio e nitrogênio (i. e., óxido nítrico, peróxido de hidrogênio e ácido hipocloroso) requerem a existência de oxigênio e enzimas metabólicas, como mieloperoxidase, nicotinamida adenina dinucleotídio fosfato (NADPH)-oxidase e NO-sintetase. Vias independentes de oxigênio produzem vários tipos de enzimas digestivas e de moléculas antimicrobianas (p. ex., defensinas). Indivíduos que nascem com defeitos genéticos em algumas destas enzimas sofrem de condições de imunodeficiência que os tornam suscetíveis a infecções bacterianas repetidas.
Mediadores inflamatórios
Embora o processo inflamatório seja precipitado por infecção e lesão, seus sinais e sintomas são produzidos por mediadores químicos. Os mediadores podem ser originados do plasma ou de células . Os mediadores derivados do plasma, sintetizados no fígado, incluem os fatores de coagulação e as proteínas do complemento. 
Estes mediadores são encontrados no plasma em uma forma precursora, que precisa ser ativada por uma série de processos proteolíticos para adquirir suas propriedades biológicas. Mediadores derivados de células normalmente são sequestrados em grânulos intracelulares que precisam ser secretados (p. ex., histamina a partir de mastócitos) ou são sintetizados conforme a necessidade (p. ex., citocinas), em resposta a um estímulo. Embora plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos e mastócitos sejam as principais fontes destes mediadores, células endoteliais, do músculo liso, fibroblastos e a maioria das células epiteliais podem ser induzidos a produzir alguns dos mediadores.
A produção de mediadores ativos é desencadeada por micróbios ou por proteínas do hospedeiro, como as dos sistemas complemento, cinina ou de coagulação, que são ativadas por micróbios ou tecidos danificados. Os mediadores podem atuar sobre uma ou algumas células-alvo e têm diversos alvos ou diferentes efeitos sobre os tipos distintos de células. Uma vez ativados e liberados da célula, a maioria dos mediadores têm curta duração. Eles podem ser transformados em metabólitos inativos, inativados por enzimas, ou eliminados ou degradados de outro modo.
Os mediadores inflamatórios podem ser classificados por função:
•Aqueles com propriedades vasoativas e de contração da musculatura lisa, como a histamina, os metabólitos de ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos) e FAP
•Proteases plasmáticas que ativam membros do sistema complemento, fatores de coagulação da cascata de coagulação e peptídios vasoativos do sistema cinina
•Fatores quimiotáticos, como fragmentos de complemento e quimiocinas
•Moléculas reativas e citocinas liberadas de leucócitos, que, quando lançadas no ambiente extracelular, podem afetar o tecido e as células circundantes.
Histamina. É encontrada em reservas pré-formadas em células e, portanto, é um dos primeiros mediadores a serem liberados durante uma reação inflamatória aguda. A histamina pré-formada está amplamente distribuída nos tecidos, sendo que as concentrações mais elevadas são encontradas no tecido conjuntivo adjacente a vasos sanguíneos. Também é encontrada em plaquetas e basófilos no sangue circulante. A histamina pré-formada é encontrada em grânulos de mastócitos e liberada em resposta a uma variedade de estímulos, incluindo traumatismo e reações imunológicas que envolvem a ligação com anticorpos IgE. A histamina causa dilatação de arteríolas e aumenta a permeabilidade de vênulas. Ela atua no nível da microcirculação por ligação a receptores de histamina do tipo 1 (H1) em células endoteliais e é considerada o principal mediador da fase transitória imediata de aumento da permeabilidade vascular na resposta inflamatória aguda. Anti-histamínicos (antagonistas do receptor H1), que se ligam aos receptores H1, atuam competitivamente para antagonizar muitos efeitos da resposta inflamatória imediata.
Metabólitos do ácido araquidônico. O ácido araquidônico é um ácido graxo insaturado com 20 átomos de carbono encontrado nos fosfolipídios das membranas celulares. A liberação de ácido araquidônico por fosfolipases inicia uma série de reações complexas que conduzem à produção dos mediadores inflamatórios da família dos eicosanoides (leucotrienos, prostaglandinas e metabólitos relacionados). A síntese dos eicosanoides segue uma de duas vias: a via da ciclo-oxigenase, que culmina com a síntese de prostaglandinas, e a via da lipo-oxigenase, que culmina com a síntese de leucotrienos.
Diversas prostaglandinas são sintetizadas a partir do ácido araquidônico pela via metabólica da ciclo-oxigenase.10 As prostaglandinas (p. ex., PGD2; PGE2; PGF2α e PGI) induzem inflamação e potencializam os efeitos da histamina e de outros mediadores inflamatórios. A prostaglandina tromboxano A2promove agregação de plaquetas e vasoconstrição. 
O ácido acetilsalicílico e os medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINE) reduzem a inflamação por inativação da primeira enzima na via da ciclo-oxigenase para síntese de prostaglandina.
Do mesmo modo que as prostaglandinas, os leucotrienos são formados a partir do ácido araquidônico, mas pela via da lipo-oxigenase. A histamina e os leucotrienos são complementares na ação porque têm funções semelhantes. A histamina é produzida rapidamente e de modo transiente, enquanto os leucotrienos mais potentes estão sendo sintetizados. Também foi constatado que os leucotrienos afetam a permeabilidade das vênulas pós-capilares, as propriedades de adesão de células endoteliais e o extravasamento e a quimiotaxia de neutrófilos, eosinófilos e monócitos. Os leucotrienos (LT) C4, LTD4 e LTE4, conhecidos coletivamente como substância de reação lenta de anafilaxia (SRSA, slow reacting substance of anaphylaxis), provocam a constrição lenta e sustentada dos bronquíolos e são importantes mediadores inflamatórios em casos de asma brônquica e anafilaxia.
A modificação dietética da resposta inflamatória por meio do uso de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3, especificamente o ácido eicosapentaenoico e o ácido docosaexaenoico, encontradosem peixes oleosos e no óleo de peixes, pode ser efetiva na prevenção de algumas manifestações negativas do processo inflamatório.16–18 O ácido α-linolênico, encontrado na semente de linhaça, no óleo de canola, em vegetais de folhas verdes, nozes e soja, é outra fonte de ácidos graxos ômega-3. Os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3, considerados antitrombóticos e anti-inflamatórios, são estruturalmente diferentes dos ácidos graxos poli-insaturados ômega-6, que são pró-trombóticos e pró-inflamatórios e que se encontram na maioria das sementes, óleos vegetais e carne. Tipicamente, as membranas celulares das células inflamatórias apresentam altos níveis de ácido araquidônico ômega-6, fonte dos mediadores inflamatórios prostaglandinas e leucotrienos. Comer peixes oleosos e outros alimentos ricos em ácidos graxos ômega-3 resulta na substituição parcial do ácido araquidônico nas membranas das células inflamatórias por ácido eicosapentaenoico, uma mudança que leva à diminuição da produção de mediadores inflamatórios derivados do ácido araquidônico. Esta resposta por si só deve ser considerada um efeito potencialmente benéfico dos ácidos graxos ômega-3. No entanto, esses ácidos apresentam inúmeros outros efeitos que podem ocorrer a jusante da produção de eicosanoides alterados ou que podem ser independentes desta função. Por exemplo, as pesquisas com animais e seres humanos têm mostrado que a inclusão na dieta de óleo de peixe resulta na supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias e na redução da expressão de moléculas de adesão que participam da resposta inflamatória.
Fator de ativação plaquetária. O fator de ativação plaquetária (FAP), produzido a partir de um complexo lipídico armazenado nas membranas celulares, afeta vários tipos de células e induz a agregação das plaquetas. Ele ativa os neutrófilos e é um potente quimioatrator de eosinófilos. Quando injetado na pele, provoca reação papuloeritematosa e o infiltrado leucocitário característico de reações de hipersensibilidade imediata. Quando inalado, o FAP provoca broncospasmo, infiltração eosinofílica e hiper-reatividade brônquica inespecífica.
Proteínas plasmáticas. Diversos fenômenos na resposta inflamatória são mediados por proteínas do plasma que pertencem a três sistemas inter-relacionados: coagulação, complemento e cinina.
O sistema de coagulação contribui na fase vascular do processo inflamatório, principalmente com os fibrinopeptídios formados durante as etapas finais do processo de coagulação. A protease trombina, que se liga a receptores chamados receptores ativados por protease (PAR, protease activated receptors), proporciona a conexão final entre o sistema de coagulação e o processo inflamatório.
 O acoplamento do denominado receptor do tipo 1 (PAR-1) pelas proteases, em particular a trombina, desencadeia várias respostas que induzem à inflamação, incluindo produção de quimiocinas, expressão de moléculas de adesão endoteliais, indução de síntese de prostaglandinas e produção de FAP.
O sistema complemento consiste em 20 componentes proteicos (e seus produtos de clivagem) encontrados em maior concentração no plasma. As proteínas do complemento se encontram em formas inativas no plasma. Muitas são ativadas para se tornarem enzimas proteolíticas que degradam outras proteínas do complemento, formando uma cascata que desempenha papel importante tanto na imunidade quanto no processo inflamatório.20–22 As proteínas do complemento auxiliam na cascata inflamatória aumentando a permeabilidade vascular, aprimorando o processo de fagocitose e provocando vasodilatação.
O sistema cinina produz peptídios vasoativos a partir de proteínas plasmáticas chamadas cininogênios, pela ação de proteases conhecidas como calicreínas. A ativação do sistema cinina resulta na liberação de bradicinina, que aumenta a permeabilidade vascular e provoca contração da musculatura lisa, dilatação dos vasos sanguíneos e dor quando injetada na pele. Estes efeitos são semelhantes aos da histamina. A ação da bradicinina é de curta duração, porque é rapidamente inativada por uma enzima chamada cininase. Qualquer quantidade de bradicinina que escape da inativação pela cininase é degradada pela enzima conversora de angiotensina nos pulmões.10
Citocinas e quimiocinas. As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos de células (principalmente macrófagos e linfócitos ativados, mas também por vários tipos de tecidos como endotelial, epitelial e conjuntivo) que modulam a função de outras células. Apesar de bem conhecidos pelo seu papel na resposta imunológica, estes produtos também desempenham um papel importante nos processos de inflamação aguda e crônica.
O fator de necrose tumoral a e a interleucina-1 são duas das principais citocinas que fazem a mediação de processos inflamatórios. A principal fonte celular de TNF-a e IL-1 é ativada por macrófagos. A IL-1 também é produzida por muitos outros tipos de células além de macrófagos, entre eles neutrófilos, células endoteliais e células epiteliais (p. ex., queratinócitos). A secreção de TNF-α e IL-1 pode ser estimulada por endotoxinas e outros produtos microbianos, por células do sistema imunológico, lesões e uma variedade de estímulos inflamatórios. TNF-α e IL-1 induzem as células endoteliais a expressar moléculas de adesão e liberar citocinas, quimiocinas e espécies reativas de oxigênio. O TNF-α induz priming e a agregação de neutrófilos, levando a um incremento nas respostas destas células à ação de outros mediadores. IL-1 e TNF-α também são mediadores das respostas de fase aguda associada a infecção ou lesão. As características dessas respostas sistêmicas incluem febre; hipotensão e aumento da frequência cardíaca; anorexia; liberação de neutrófilos na circulação; e aumento dos níveis de hormônios corticosteroides.
As citocinas quimiotáticas, ou quimiocinas, são uma família de pequenas proteínas que atuam principalmente como agentes quimioatratores para recrutar e orientar a migração de células imunológicas e inflamatórias. As quimiocinas produzem um gradiente quimiotático por ligação a proteoglicanos na superfície de células endoteliais ou na MEC. Como resultado, elevadas concentrações de quimiocinas persistem nos locais de lesão do tecido ou de infecção. Foram identificadas duas classes de quimiocinas: quimiocinas inflamatórias e quimiocinas homing. As quimiocinas inflamatórias são produzidas em resposta a toxinas bacterianas e citocinas inflamatórias (i. e., IL-1, TNF-α). Estas quimiocinas recrutam leucócitos durante a resposta inflamatória. As quimiocinas homing são constitutivamente expressas e são suprarreguladas durante reação inflamatória e resposta imune.
Radicais livres derivados do óxido nítrico e do oxigênio. Os radicais livres derivados do oxigênio e do óxido nítrico (NO) desempenham um papel importante na resposta inflamatória. O óxido nítrico, produzido por uma variedade de células, desempenha inúmeros papéis no processo inflamatório, incluindo relaxamento da musculatura lisa e antagonismo à adesão de plaquetas, agregação e desgranulação, e funciona como regulador endógeno do recrutamento de leucócitos. O bloqueio da produção de NO pode aumentar a adesão de leucócitos; o fornecimento de NO exógeno reduz o número de leucócitos. Desse modo, a produção de NO parece representar um mecanismo de compensação que reduz a fase celular da inflamação. O comprometimento da produção de NO pelas células endoteliais vasculares está implicado em alterações inflamatórias resultantes da aterosclerose. O óxido nítrico e seus derivados também têm ação antimicrobiana, portanto o NO funciona como mediador do hospedeiro contra infecção.
Radicais livres derivados do oxigênio podem ser liberados de leucócitos para o meio extracelular após a exposição a micróbios, citocinas e complexos imunológicos, ou no processo de fagocitose, que ocorre durante a fase celular do processo inflamatório. Os radicais superóxido, peróxido de hidrogênio e hidroxila são as principais espécies produzidas na célula. Estas espécies podemse combinar com o NO para formar outros intermediários reativos de nitrogênio, capazes de fomentar o processo inflamatório e provocar maiores danos aos tecidos.
Inflamação aguda
A inflamação aguda é uma resposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necróticos. A inflamação aguda possui dois componentes principais:
 • Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e altera- ções nas paredes vasculares que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular). Além disso, as células endoteliais são ativadas, resultando no aumento de adesão dos leucócitos e sua migração através das paredes dos vasos. 
• Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão (recrutamento e ativação celular), tornando-os aptos para eliminar o agente agressor. Os principais leucócitos na inflamação aguda são os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares).
 Estímulos para a Inflamação Aguda 
As reações inflamatórias agudas podem ser iniciadas por vários estímulos: 
• Infecções (por bactérias, vírus, fungos e parasitas) estão entre as causas clinicamente importantes mais comuns da inflamação. 
• Trauma (corte e penetração) e vários agentes químicos e fí- sicos (lesão térmica, p. ex., queimaduras ou frio profundo; irradiação; toxicidade de algumas substâncias químicas ambientais) lesam as células do hospedeiro e induzem as reações inflamatórias. 
• Necrose tecidual (de qualquer causa) incluindo isquemia (como no infarto do miocárdio) e lesão química ou física. 
• Corpos estranhos (farpas, poeira, suturas e depósitos de cristais).
Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade) contra substâncias ambientais ou contra os próprios tecidos. Como esses estímulos para as respostas inflamatórias não podem ser eliminados ou evitados, as reações tendem a ser persistentes, frequentemente presentando características de inflamação crônica. O nome “doença inflamatória imunomediada” é usado algumas vezes para se referir a esse grupo de distúrbios.
Embora cada um desses estímulos possa induzir reações com características distintas, todas as reações inflamatórias possuem as mesmas características básicas.
Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas 
Uma questão fundamental relacionada à ativação da resposta do hospedeiro é de que modo as células reconhecem a presença de agentes potencialmente prejudiciais, como micróbios. Foi postulado que micróbios e células mortas iniciam alguns “sinais de perigo” que os distinguem de tecidos normais, mobilizando, assim, a resposta do hospedeiro.
 Atualmente está estabelecido que os fagócitos, células dendríticas (presentes nos tecidos conjuntivos dos órgãos que capturam microrganismos e iniciam resposta a eles) e muitas outras células, como células epiteliais, expressam receptores designados a sentir a presença de patógenos infecciosos e substâncias liberadas das células mortas. Esses receptores são chamados de “receptores-padrão de reconhecimento” por reconhecerem estruturas (isto é, padrões moleculares) que são comuns a muitos microrganismos ou células mortas. As duas mais importantes famílias desses receptores são: 
• Receptores do tipo Toll (TLRs) são sensores para microrganismos assim chamados pelo membro de localização Toll, descoberto em Drosophila. Existem 10 TLRs em mamíferos que reconhecem produtos bacterianos (como endotoxina e DNA bacteriano) e outros patógenos. Os TLRs estão localizados nas membranas plasmáticas e nos endossomos, e são capazes de detectar microrganismos extra e intracelulares. Eles são complementados por moléculas de membrana e citoplasmáticas, de várias outras famílias, que também reconhecem produtos bacterianos. 
Os TLRs e outros receptores reconhecem produtos de diferentes microrganismos, promovendo defesa contra essencialmente todas as classes de patógenos infecciosos. O reconhecimento por esses receptores ativa fatores de transcrição que estimulam a produção de uma série de proteínas de membrana e secretadas. Essas proteínas incluem mediadores da inflamação, citocinas antivirais (interferons) e proteínas que promovem ativação dos linfócitos e respostas imunológicas mais potentes. 
• O inflamossomo é um complexo citoplasmático multiproteico que reconhece produtos das células mortas, como ácido úrico e ATP extracelular, bem como cristais e alguns produtos microbianos. A ativação do inflamossomo resulta na ativa- ção de uma enzima chamada caspase 1, que cliva as formas precursoras da citocina inflamatória interleucina 1b(IL-1b) em sua forma biologicamente ativa (Fig. 2-3, B). Como discutido adiante, a IL-1 é um importante mediador no recrutamento de leucócitos na resposta inflamatória aguda, onde os leucó- citos fagocitam e destroem as células mortas. A gota (doença articular) é causada pela deposição de cristais de urato, os quais são ingeridos por fagócitos e ativam o inflamossomo, resultando na produção de IL-1 e inflamação aguda. Os antagonistas da IL-1 constituem um tratamento eficaz nos casos de gota resistentes à terapia anti-inflamatória convencional. 
Alterações Vasculares 
As principais reações vasculares da inflamação aguda são o aumento do fluxo sanguíneo resultante da vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular, ambos destinados a trazer células sanguíneas e proteínas para os sítios de infecção ou lesão. 
Enquanto o encontro inicial de um estímulo nocivo, como um microrganismo, é com os macrófagos e outras células do tecido conjuntivo, as reações vasculares induzidas por essas interações logo se seguem e dominam a fase inicial da resposta.
Alterações no Fluxo e Calibre Vasculares 
As alterações nos vasos sanguíneos iniciam-se rapidamente após lesão ou infecção, mas desenvolvem-se em velocidades variáveis, dependendo da natureza e gravidade do estímulo inflamatório original. 
• Após vasoconstrição transitória (que dura apenas segundos), ocorre vasodilatação das arteríolas, resultando em aumento do fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares. Essa expansão vascular é a causa da vermelhidão (eritema) e calor observados, caracteristicamente, na inflamação aguda e mencionados anteriormente como dois sinais cardinais da inflamação. 
• Como a microcirculação torna-se mais permeável, o líquido rico em proteínas extravasa para dentro dos tecidos extravasculares. A perda de líquido faz com que as hemácias fiquem mais concentradas, aumentando, assim, a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade da circulação. Essas alterações são refletidas, microscopicamente, pela presença de numerosos pequenos vasos dilatados, repletos de hemácias, um processo chamado estase. 
• Quando a estase se desenvolve, os leucócitos (principalmente os neutrófilos) começam a se acumular ao longo da superfície endotelial vascular, um processo chamado marginação. Essa é a primeira etapa da jornada dos leucócitos através da parede vascular para dentro do tecido intersticial. 
Aumento da Permeabilidade Vascular 
O aumento da permeabilidade vascular leva à saída de líquido rico em proteínas e células sanguíneas para os tecidos extravasculares. Isso provoca aumento da pressão osmótica do líquido intersticial, levando a maior efluxo de água do sangue para os tecidos. O acúmulo de líquido rico em proteínas resultante é chamado exsudato. 
Os exsudatos devem ser distinguidos dos transudatos, que são acúmulos de líquido intersticial, causados pelo aumento da pressão hidrostática, geralmente como consequência da redução do retorno venoso. Os transudatos contêm baixas concentrações de proteína e pouca ou nenhuma célula sanguínea. O acúmulo de líquido nos espaços extravasculares é chamado de edema; o líquido pode ser transudato ou exsudato. Os exsudatos são típicos da inflamação, ao passo que os transudatos se acumulam emvárias condições não inflamatórias.
 Vários mecanismos podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular nas reações inflamatórias agudas:
 • Contração da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vênulas pós-capilares, é a causa mais comum do aumento da permeabilidade vascular. 
A contração da célula endotelial ocorre rapidamente após a ligação da histamina, bradicinina, leucotrienos e muitos outros mediadores químicos aos receptores específicos e geralmente é de curta duração (15-30 minutos). 
Uma retração mais lenta e prolongada das células endoteliais, resultante de alterações do citoesqueleto, pode ser induzida por citocinas, como fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1). Essa reação pode se desenvolver em 4-6 horas após o estímulo inicial e perdurar por 24 horas ou mais. 
• Lesão endotelial resultando em extravasamento vascular, causando necrose e desprendimento da célula endotelial. 
A lesão direta às células endoteliais é vista geralmente após lesões graves (p. ex., queimaduras e algumas infecções). Na maioria dos casos, o extravasamento começa imediatamente após a lesão e persiste por várias horas (ou dias) até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. Dependendo do local da lesão, todas as vênulas, capilares e arteríolas podem ser afetados. A lesão direta às células endoteliais pode induzir também o extravasamento prolongado tardio que começa após um retardo de 2-12 horas, que dura várias horas ou mesmo dias, e envolve vênulas e capilares. Os exemplos incluem lesão térmica leve a moderada, certas toxinas bacterianas e radiação X ou ultravioleta (isto é, queimadura solar que aparece ao anoitecer, após um dia no sol). As células endoteliais também podem ser lesadas como consequência do acúmulo de leucócitos ao longo da parede do vaso. Os leucócitos ativados liberam muitos mediadores tóxicos, discutidos adiante, que podem causar lesão ou desprendimento endotelial. 
• Aumento da transcitose de proteínas através de canais formados pela fusão de vesículas intracelulares aumenta a permeabilidade das vênulas, especialmente após a exposição a certos mediadores, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). 
• Extravasamento de novos vasos sanguíneos. Como descrito adiante, o reparo do tecido envolve a formação de novos vasos (angiogênese). Esses brotamentos vasculares permanecem permeáveis até que as células endoteliais em proliferação se diferenciem suficientemente para formar junções intercelulares. As novas células endoteliais expressam aumento de receptores para mediadores vasoativos, e alguns dos fatores que induzem a angiogênese diretamente (p. ex., VEGF) induzem diretamente o aumento da permeabilidade vascular.
 Embora esses mecanismos de permeabilidade vascular sejam separáveis, todos podem participar da resposta a um estímulo em particular. Por exemplo, em uma queimadura térmica, o extravasamento resulta da contração endotelial mediada quimicamente, bem como da lesão endotelial direta e mediada por leucócito. 
Respostas dos Vasos Linfáticos 
Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos participam também da resposta inflamatória. Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema, dos leucócitos e restos celulares do espaço extravascular. Nas rea- ções inflamatórias mais severas, especialmente aos micróbios, os linfáticos podem transportar o agente lesivo, contribuindo para sua disseminação. Os vasos linfáticos podem tornar-se inflamados secundariamente (linfangite), bem como os linfonodos de drenagem (linfadenite). Os linfonodos inflamados estão frequentemente aumentados devido à hiperplasia dos folículos linfoides e ao aumento do número de linfócitos e células fagocíticas que revestem os seios dos linfonodos. Essa constelação de alterações patológicas é chamada de linfadenite reativa ou inflamatória. Para os clínicos, a presença de estrias vermelhas, vizinhas a uma ferida na pele, constitui um sinal de infecção na ferida. Essa estriação segue o curso dos canais linfáticos e é diagnóstica para linfangite; esta pode ser acompanhada por aumento doloroso dos linfonodos, indicando linfadenite.
Eventos Celulares: Recrutamento e Ativação dos Leucócitos 
Uma importante função da resposta inflamatória é transportar os leucócitos ao local da lesão e ativá-los. Os leucócitos ingerem agentes ofensivos, destroem bactérias e outros micróbios, e eliminam os tecidos necróticos e substâncias estranhas. 
O preço pago pelo potencial defensivo dos leucócitos é que, uma vez ativados, podem induzir lesão tecidual e prolongar a inflamação, já que os produtos dos leucócitos que destroem micróbios podem também lesar os tecidos normais do hospedeiro. Os mecanismos de defesa do hospedeiro incluem vigilância e equilíbrio que assegurem que os leucócitos sejam recrutados e ativados apenas quando necessário (isto é, em resposta a invasores estranhos e tecidos mortos). De fato, a ativação sistêmica de leucócitos pode ter consequências graves, como no choque séptico.
Recrutamento dos Leucócitos
Normalmente, os leucócitos fluem rapidamente no sangue e, na inflamação, eles têm de ser parados e levados ao agente agressor
ou ao local da lesão tecidual, sítios tipicamente extravasculares. A
sequência de eventos no recrutamento dos leucócitos da luz
vascular para o espaço extravascular consiste em (1) margina-
ção e rolagem ao longo da parede do vaso; (2) aderência firme
ao endotélio; (3) transmigração entre as células endoteliais e
(4) migração para os tecidos intersticiais, em direção a um
estímulo quimiotático.
 A rolagem, a aderência e a transmigração são mediadas pela interação das moléculas de adesão nas superfícies dos leucócitos e do endotélio. Os mediadores químicos — e certas citocinas quimioatraentes — afetam esses processos, modulando a expressão ou a avidez das moléculas de adesão e estimulando a movimentação direcional dos leucócitos.
Marginação e Rolamento. Como o sangue flui dos capilares para as vênulas pós-capilares, as células circulantes são deslizadas pelo fluxo laminar contra a parede do vaso. Além disso, os eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido do que os grandes leucócitos. Como consequência, os leucócitos são empurrados para fora da coluna axial, possibilitando uma oportunidade melhor de interagir com as células endoteliais de revestimento, especialmente quando ocorre a estase. Esse processo de acúmulo de leucócitos na periferia dos vasos é chamado de marginação. Se as células endoteliais são ativadas por citocinas e outros mediadores produzidos localmente, elas expressam moléculas de adesão às quais os leucócitos aderem firmemente. Subsequentemente, os leucócitos destacam-se e rolam na superfície endotelial, aderindo transitoriamente, em um processo chamado de rolamento.
Adesão. Os leucócitos em rolagem são capazes de sentir as mudanças no endotélio que iniciam a próxima etapa na reação dos leucócitos, que é uma firma adesão às superfícies endoteliais. Essa adesão é mediada pelas integrinas expressas nas superfícies celulares dos leucócitos e que interagem com seus ligantes nas células endoteliais.
As integrinas são glicoproteínas heterodiméricas transmembrana que medeiam a adesão dos leucócitos ao endotélio e a várias células da matriz extracelular. As integrinas são expressas, normalmente, nas membranas plasmáticas dos leucócitos, em estado de baixa afinidade, e não aderem a seus ligantes apropriados até que os leucócitos sejam ativados pelas quimiocinas. 
As quimiocinas são quimioatraentes secretados por várias células nos locais de inflamação e estão expressas na superfície do endotélio (as citocinas são descritas mais adiante). 
Quando os leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as células são ativadas e suas integrinas sofrem mudanças conformacionais, agrupam-se e convertem-se a um estado de alta afinidade. Ao mesmo tempo, outras citocinas, notavelmente o TNF e a IL-1 (secretadas também nos locais da lesão e infecção), ativam as células endoteliaispara aumentar sua expressão de ligantes para integrinas. 
Esses ligantes incluem a ICAM-1 (molécula 1 de adesão intercelular), a qual se liga às integrinas LFA-1 (CD11a/ CD18) e antígeno macrófago 1 (isto é, Mac-1 CD11b/CD18) e VCAM-1 (molécula 1 de adesão vascular ), que se liga à integrina VLA-4 (Tabela 2-2). O engajamento de integrinas pelos seus ligantes leva sinais aos leucócitos que resultam em alterações do citoesqueleto que regulam a firme adesão ao substrato. O resultado final do aumento de afinidade das integrinas estimuladas por citocinas e o aumento de expressão dos ligantes de integrina é a adesão estável dos leucócitos às células endoteliais, nos locais da inflamação. 
Transmigração. Após a aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso, espremendo-se entre as células ao nível das junções intercelulares (embora a passagem pelo citoplasma da célula endotelial também tenha sido descrita). Esse movimento dos leucócitos, chamado de diapedese, ocorre principalmente nas vênulas da circulação sistêmica, observado também nos capilares da circulação pulmonar. 
A migração dos leucócitos é orientada pelas quimiocinas, produzidas nos tecidos extravasculares, as quais estimulam a movimentação dos leucócitos em direção a seus gradientes químicos. Além disso, a PECAM-1 (molécula de aderência plaquetária, também chamada CD31), uma molécula de adesão celular expressa em leucócitos e células endoteliais, medeia os eventos de ligação necessários para os leucócitos atravessarem o endotélio. Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos secretam colagenases que degradam focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a.
 Quimiotaxia. Após o extravasamento, os leucócitos migram em direção ao local da lesão ou infecção, ao longo de um gradiente químico, processo chamado de quimiotaxia. Substâncias exógenas e endógenas podem atuar como fatores quimiotáticos para os leucócitos e incluem: 
• Produtos bacterianos, particularmente os peptídeos com terminal N-formil-metionil. 
• Citocinas, especialmente as pertencentes à família das quimiocinas. 
• Componentes do sistema complemento, em particular o C5. 
• Produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico (AA), particularmente o leucotrieno B4 (LTB4). 
Esses mediadores, que são descritos em mais detalhes adiante, são produzidos em resposta a lesões e infecções, e durante as reações imunológicas. A infiltração de leucócitos em todas essas situações resulta de ações das várias combinações dos mediadores. As moléculas quimiotáticas se ligam a receptores específicos na superfície celular, os quais iniciam a montagem dos elementos contráteis do citoesqueleto, necessários para a movimentação. Os leucócitos se movem projetando pseudópodes que se ancoram na MEC e puxam a célula na direção da projeção. A direção desse movimento é especificada pela alta densidade de receptores de quimiocina na margem dianteira da célula. Assim, os leucócitos se movem para os sítios onde são necessários e lá são retidos. O tipo de leucócito emigrante varia com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estímulo. 
Na maioria das formas de inflamações agudas, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório, durante as primeiras 6-24 horas, sendo substituídos por monócitos em 24-48 horas. Vários fatores são responsáveis por essa abundância inicial de neutrófilos. 
Os neutrófilos são os leucócitos mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente às quimiocinas e aderem mais firmemente às moléculas de adesão que são rapidamente induzidas nas células endoteliais, como a P-selectina e a E-selectina. Além disso, após a entrada nos tecidos, os neutrófilos são de vida breve — morrem por apoptose e desaparecem dentro de 24-48 horas —, enquanto os monócitos sobrevivem mais tempo. 
Contudo, há exceções a esse padrão de infiltração celular. Em certas infecções, (p. ex., aquelas causadas por microrganismos Pseudomonas) o infiltrado celular é dominado pelo recrutamento contínuo de neutrófilos, por vários dias; nas infecções virais, os linfócitos são as primeiras células a chegarem; em algumas reações de hipersensibilidade, os eosinófilos podem ser o principal tipo celular.
Ativação dos Leucócitos 
Uma vez tendo sido recrutados para os locais da infecção ou da necrose tecidual, os leucócitos devem ser ativados para exercer suas funções. Os estímulos para a ativação incluem os microrganismos, os produtos das células necróticas e vários mediadores, descritos adiante. Os leucócitos expressam em suas superfícies diferentes classes de receptores que percebem a presença de micróbios, células mortas e substâncias estranhas. O engajamento desses receptores induz uma série de respostas nos leucócitos que são parte das suas funções normais de defesa, genericamente chamadas de ativação leucocitária. 
A ativação leucocitária resulta em muitas funções ampliadas:
 • Fagocitose de partículas. 
• Destruição intracelular de micróbios e células mortas fagocitados, por substâncias produzidas nos fagossomos, incluindo espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio e enzimas lisossômicas. 
• Liberação de substâncias que destroem micróbios extracelulares e células mortas, em grande parte as mesmas substâncias produzidas dentro das vesículas fagocíticas. Um mecanismo recentemente descoberto pelo qual os neutrófilos destroem microrganismos extracelulares é a formação de “armadilhas” extracelulares.
• Produção de mediadores, incluindo as citocinas e os metabólitos do ácido araquidônico, que amplificam a reação inflamatória, por recrutamento e ativação de mais leucócitos.
Destruição e Degradação dos Microrganismos Fagocitados. A finalização da fagocitose de microrganismos é a destruição e a degradação das partículas ingeridas. As etapas-chave nessa reação são a produção de substâncias microbicidas dentro dos lisossomas e a fusão dos lisossomas com os fagossomas, expondo, seletivamente, as partículas ingeridas aos mecanismos destruidores dos leucócitos (Fig. 2-8). As substâncias microbicidas mais importantes são as espécies reativas do oxigênio (ERO) e as enzimas lisossômicas. A produção de ERO envolve as seguintes etapas: 
• A fagocitose e o engajamento de vários receptores celulares estimula um surto oxidativo, também chamado de burst respiratório, caracterizado por súbito aumento do consumo de oxigênio, do catabolismo do glicogênio (glicogenólise), do aumento da oxidação de glicose e da produção de ERO.
 A geração de metabólitos do oxigênio resulta da rápida ativação de uma NADPH-oxidase de leucócito, chamada oxidase de fagócito, que oxida o NADPH (fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida-adenina reduzido) e, no processo, converte o oxigênio em íon superóxido (O2). 
• O superóxido é então convertido, por dismutação espontâ- nea, em peróxido de hidrogênio (O2  + 2H+ → H2O2). Essas ERO atuam como radicais livres e destroem os micróbios.
 • As quantidades produzidas de H2O2 são geralmente insuficientes para destruir a maioria das bactérias (embora a formação de superóxido e do radical hidroxila o seja). No entanto, os lisossomas dos neutrófilos (chamados de grânulos azurófilos) contêm a enzima mieloperoxidase (MPO), que, na presença de um haloide como o Cl−, converte H2O2 em HOCl- (radical hipocloroso). O HOCl- é um potente oxidante e agente antimicrobiano (o NaOCl é o ingrediente ativo nos alvejantes) que destrói bactérias por halogenação ou por oxidação de proteínas e lipídios. 
Felizmente, a oxidase do fagócito é ativa somente depois que sua subunidade citosólica se transloca para a membrana do fagolisossoma; portanto, os produtos finais reativos são gerados, principalmente, no interior das vesículas, não danificando o próprio fagócito. Após o surto de oxigênio, o H2O2 é degradado pela ação da catalase em água e O2, e as outras ERO também são degradadas (Capítulo 1). As espécies reativas do nitrogênio, particularmente o óxido nítrico (NO), atuam do mesmo modo que as espécies reativas do oxigênio.
Secreção de Substâncias Microbicidas.Os mecanismos microbicidas dos fagócitos estão contidos no interior dos fagolisossomas para proteger os leucócitos de danos a si próprios. Os leucócitos também secretam ativamente componentes granulares, incluindo enzimas, como a elastase, que destrói e digere micróbios extracelulares e tecidos mortos, bem como peptídeos antimicrobicidas. Os conteúdos dos grânulos lisossômicos são secretados pelos leucócitos para o meio extracelular por vários mecanismos: 
• O vacúolo fagocítico pode permanecertransitoriamente aberto para fora antes do fechamento completo do fagolisossoma (regurgitação durante o engolfamento).
 • Se as células encontrarem materiais que não possam ser facilmente ingeridos, como imunocomplexos depositados ou imobilizados na superfície (p. ex., membranas basais glomerulares), a inabilidade dos leucócitos em fagocitar essas substâncias (fagocitose frustrada) dispara forte ativação leucocitária e a liberação de enzimas lisossômicas no espaço extracelular. 
• Amembrana do fagolisossoma pode serlesada se substâncias potencialmente nocivas, como partículas de sílica, forem fagocitadas. 
Armadilhas Extracelulares dos Neutrófilos (NETs). Essas “armadilhas” representam redes fibrilares extracelulares, produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos (principalmente bactérias e fungos) e mediadores inflamatórios (como quimiocinas, citocinas, proteínas do complemento e ERO). As NETs contêm uma trama de cromatina nuclear preenchida com proteínas granulares, como peptídeos antimicrobicidas e enzimas. As armadilhas fornecem alta concentração de substâncias antimicrobicidas nos locais da infecção e impedem a disseminação dos micróbios prendendo-os nas fibrilas. No processo, os núcleos dos neutrófilos são perdidos, levando à sua morte. As NETs também foram detectadas em neutrófilos sanguíneos durante sepse. 
Resultados da Inflamação Aguda
 Embora as consequências da inflamação aguda sejam modificadas pela natureza e intensidade da lesão, pelo local e tecido afetado e pela habilidade do hospedeiro de montar uma resposta, a inflamação aguda possui um dos três resultados: 
• Resolução: Regeneração e Reparo. Quando a lesão é limitada ou breve, onde há pouca ou nenhuma destruição tecidual e quando o tecido é capaz de se regenerar, o resultado normal é a restauração a uma normalidade estrutural e funcional. Antes que o processo de resolução se inicie, a resposta inflamatória aguda tem de ser terminada. A resolução da inflamação aguda envolve neutralização, decomposição ou degradação enzimática dos vários mediadores químicos, normalização da permeabilidade vascular, cessação da emigração de leucócitos, com subsequente morte (por apoptose) dos neutrófilos extravasados. Além disso, os leucócitos começam a produzir mediadores que inibem a inflamação, limitando, assim, a reação. Finalmente, os esforços combinados de drenagem linfática e ingestão dos restos necróticos pelos macrófagos resultam em remoção do líquido de edema, das células inflamatórias e dos detritos do local. 
Os leucócitos secretam citocinas que iniciam o processo subsequente de reparo, no qual novos vasos sanguíneos crescem dentro do tecido lesado para fornecer nutrientes, os fatores de crescimento estimulam a proliferação dos fibroblastos que secretam colágeno para preencher os defeitos, e as células teciduais residentes proliferam para restaurar a integridade estrutural. Esse processo é descrito adiante no capítulo. 
• A inflamação crônica pode suceder a inflamação aguda se o agente nocivo não é removido. Em alguns exemplos, os sinais de inflamação crônica podem estar presentes desde o início da lesão (p. ex., em infecções virais ou respostas imunes a antígenos próprios). Dependendo da extensão da lesão inicial e da sua continuidade, bem como da capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação crônica pode ser sucedida pela restauração da estrutura e função normal ou resultar em cicatrização.
 • Cicatrização é o tipo de reparo que ocorre após destruição tecidual substancial (como na formação de abscesso) ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo. Em órgãos nos quais ocorrem depósitos extensos de tecido conjuntivo, na tentativa de curar a lesão ou como consequência de inflamação crônica, o resultado é a fibrose, que pode comprometer significativamente a função.
Lesão Tecidual Induzida por Leucócitos 
Os leucócitos secretam substâncias potencialmente prejudiciais, como enzimas e ERO, e são causas importantes de lesão em células e tecidos normais, sob várias circunstâncias:
• Como parte da reação normal de defesa contra microrganismos infecciosos, quando tecidos “circunstantes” são lesados. Em algumas infecções, difíceis de erradicar, como a tuberculose e certas doenças virais, a resposta do hospedeiro contribui mais para a patologia do que o próprio microrganismo.
 • Como tentativa normal de remoção de tecidos lesados e mortos (p. ex., após infarto do miocárdio). A inflamação pode se prolongar e exacerbar as consequências injuriosas do infarto, especialmente sob reperfusão. 
• Quando a resposta inflamatória é impropriamente dirigida contra os tecidos do hospedeiro, como em certas doenças autoimunes ou quando o hospedeiro reage excessivamente contra substâncias ambientais não tóxicas, como as doenças alérgicas que induzem a asma. Em todas essas situações, os mecanismos pelos quais os leucócitos lesam os tecidos normais são os mesmos que estão envolvidos na defesa antimicrobiana, pois uma vez sendo ativados os mecanismos efetivos dos leucócitos não distinguem entre o agente ofensivo e o hospedeiro. De fato, se não controlados ou dirigidos impropriamente contra os tecidos do hospedeiro, os próprios linfócitos tornam-se os principais agressores.
Defeitos da Função Leucocitária: Como os leucócitos desempenham papel central na defesa do hospedeiro, não é surpreendente que os defeitos da função leucocitária, genéticos e adquiridos, aumentem a suscetibilidade às infecções que podem ser recorrentes e ameaçadoras à vida. As causas mais comuns de inflamações defeituosas são a supressão da medula óssea causada por tumores e quimioterapia ou radiação (que diminui o número de leucócitos) e doenças metabólicas como diabetes (que causa funções anormais nos leucócitos).
Resultados da Inflamação Aguda 
Embora as consequências da inflamação aguda sejam modificadas pela natureza e intensidade da lesão, pelo local e tecido afetado e pela habilidade do hospedeiro de montar uma resposta, a inflamação aguda possui um dos três resultados: 
• Resolução: Regeneração e Reparo. Quando a lesão é limitada ou breve, onde há pouca ou nenhuma destruição tecidual e quando o tecido é capaz de se regenerar, o resultado normal é a restauração a uma normalidade estrutural e funcional. 
Antes que o processo de resolução se inicie, a resposta inflamatória aguda tem de ser terminada. A resolução da inflamação aguda envolve neutralização, decomposição ou degradação enzimática dos vários mediadores químicos, normalização da permeabilidade vascular, cessação da emigração de leucócitos, com subsequente morte (por apoptose) dos neutrófilos extravasados. Além disso, os leucócitos começam a produzir mediadores que inibem a inflamação, limitando, assim, a reação. Finalmente, os esforços combinados de drenagem linfática e ingestão dos restos necróticos pelos macrófagos resultam em remoção do líquido de edema, das células inflamatórias e dos detritos do local. Os leucócitos secretam citocinas que iniciam o processo subsequente de reparo, no qual novos vasos sanguíneos crescem dentro do tecido lesado para fornecer nutrientes, os fatores de crescimento estimulam a proliferação dos fibroblastos que secretam colágeno para preencher os defeitos, e as células teciduais residentes proliferam para restaurar a integridade estrutural. Esse processo é descrito adiante no capítulo. 
• A inflamação crônica pode suceder a inflamação aguda se o agente nocivo não é removido. Em alguns exemplos, ossinais de inflamação crônica podem estar presentes desde o início da lesão (p. ex., em infecções virais ou respostas imunes a antígenos próprios). Dependendo da extensão da lesão inicial e da sua continuidade, bem como da capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação crônica pode ser sucedida pela restauração da estrutura e função normal ou resultar em cicatrização. 
• Cicatrização é o tipo de reparo que ocorre após destruição tecidual substancial (como na formação de abscesso) ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo. 
Em órgãos nos quais ocorrem depósitos extensos de tecido conjuntivo, na tentativa de curar a lesão ou como consequência de inflamação crônica, o resultado é a fibrose, que pode comprometer significativamente a função.
Inflamações crônicas
Inflamação crônica é aquela na qual, devido a persistência do agente inflamatório (p. ex., um microrganismo), a exposição prolongada a agentes tóxicos (p. ex., tabagismo) ou a fenômenos autoimunitários, o processo se mantém por tempo maior. Embora não existam critérios rígidos, considera­se crônica a inflamação que dura mais de 6 meses. Nesta, os sinais típicos de inflamação (eritema e edema) podem não ser aparentes. Em algumas inflamações de duração prolongada em tecidos conjuntivos há edema e dor com pouca exsudação celular. É o que ocorre, por exemplo, em tendinites, fasciítes, osteartrose e fibromialgia. 
Ao microscópio, a inflamação crônica caracteriza­se por áreas de atividade inflamatória, com exsudato celular predominantemente de mononucleares (macrófagos e linfóci­ tos) e fenômenos alterativos ao lado de áreas de regeneração e/ou de reparação. Em uma hepatite viral crô­ nica, por exemplo, esse conjunto de achados é bem evidente: regiões de necrose, com exsudato de linfócitos e macrófagos, e áreas de fibrose, de extensão variável.
Não é raro que em uma inflamação crônica os fenômenos de reparo sejam exacerbados, induzindo proliferação da matriz extracelular em regiões do órgão não afetadas diretamente pela inflamação. 
Na miocardite chagásica crônica, por exemplo, surge fibrose endomisial às vezes distante dos focos de miocardite. 
Outras vezes, há produção excessiva de fatores de crescimento que induzem hiperplasia de células do parênquima ou formação excessiva de tecido conjuntivovascular, origi­ nando inflamações hipertróficas e pseudotumorais.
Não existem modelos experimentais simples que reprodu­ zam inflamações crônicas. O modelo de artrite por adjuvante em ratos simula a artrite reumatoide humana, que constitui importante problema de saúde. Modelos experimentais de doenças infecciosas provocam inflamações crônicas, embo­ ra nem sempre as lesões sejam superponíveis às da infecção humana. Na infecção chagásica experimental em ratos, camundongos ou cães, pode­se encontrar miocardite crônica progressiva que se assemelha à miocardite chagásica humana, porém sem apresentar a fibrose exuberante característica de pacientes chagásicos com insuficiência cardíaca. A dificuldade de se obterem modelos ideais de inflamações crônicas persis­ tentes tem limitado o conhecimento preciso dos fatores en­volvidos e, e consequentemente, dos medicamentos capazes de interferir nesse tipo de inflamação.
Em inflamações crônicas são frequentes modificações das células do exsudato. Dependendo da etiologia, linfócitos T ativados adquirem aspecto de linfoblastos, com citoplasma abundante, enquanto linfócitos B diferenciam­se em plasmócitos. Em certos casos, o exsudato organiza­se simulando tecido linfoide, com folículos, centros germinativos e veias de endotélio alto (p. ex., artrite reumatoide e tireoidite de Hashimoto). Macrófagos podem organizar­se, adquirir aspecto epitelioide e formar granulomas, o que caracteriza as inflamações granulomatosas.
Inflamações granulomatosas caracterizam­se por mo­ dificações nas células do exsudato, que se organizam e for­ mam agregados circunscritos, denominados granulomas. 
Embora macrófagos representem o componente comum em todo granuloma, outras células fazem parte da sua formação. Granuloma, portanto, pode ser entendido de forma simplificada como um conjunto organizado de células inflamatórias. 
Inflamação crônica
Consideramos inflamação crônica aquela que é duradoura e prolongada, com duração de semanas ou meses. Nesse caso, os processos de inflamação ativa, destruição tecidual e reparação ocorrem de forma simultânea.
A inflamação crônica caracteriza-se por células com apenas um núcleo (mononucleares), incluindo os macrófagos, linfócitos e plasmócitos, pela destruição tecidual induzida por células infla- matórias e pelo reparo, envolvendo a formação de novos vasos (angiogênese) e fibrose.
A evolução da inflamação aguda para crônica ocorre quando o agente nocivo persiste e não há resolução espontânea. Sendo assim, podemos dizer que diferentes situações estão envolvidas na ori- gem da inflamação crônica. Veja a seguir:
»	Infecções persistentes: causada por microrganismos difíceis de controlar. A grande maio- ria das infecções virais encontra-se neste grupo.
»	Doenças inflamatórias por distúrbios de sensibilidade: essas doenças causadas por ati- vação em excesso do sistema imune são reconhecidas como sérios problemas de saúde. Nessa condição, as reações imunes acontecem contra os próprios tecidos do organismo e podem ser denominadas de doenças autoimunes. Por exemplo, as doenças alérgicas e a tireoidite.
»	Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos: alguns agentes tanto endógenos como exógenos podem provocar danos constantes e induzir a uma resposta inflamatória prolongada. Um exemplo é arteriosclerose, doença da parede da artéria.
Os macrófagos são as células mais importantes no processo da inflamação crônica. Estão dispostos em vários tecidos e são responsáveis pelo sistema de fagocitose, ou seja, são como filtros que selecionam e ativam o sistema imune. 
Quando ativados, possuem uma aparência grande, achatada e rósea e produzem endotoxinas capazes de causar lesão tecidual e, consequentemente, fibrose, características presentes na inflamação crônica.
Morfologicamente, as lesões por inflamação crônica apresentam agregados de macrófagos que formam verdadeiros granulomas, muitas vezes constituídos por células gigantes.
 É comum, no granuloma infectado por microrganismos, favorecer a hipóxia (falta de oxigênio) e produzir uma zona de necrose na região central da lesão. Esses granulomas podem evoluir para uma fibrose e posterior cicatriz.
Inflamação crônica
Em contraste com os processos inflamatórios agudos, que geralmente são autolimitados e de curta duração, a inflamação crônica é autoperpetuada e pode durar semanas, meses ou mesmo anos. Ela tende a se desenvolver como o resultado de um processo inflamatório agudo recorrente ou progressivo ou por respostas de baixo grau, que não são capazes de evocar resposta aguda.
É característica de um processo inflamatório crônico a infiltração de células mononucleares (macrófagos e linfócitos) em vez do afluxo de neutrófilos, como comumente observado nos casos de inflamação aguda. A inflamação crônica também envolve a proliferação de fibroblastos, em vez da formação de exsudatos. Como consequência, o risco de formação de cicatrizes e deformidades geralmente é maior do que nos casos de inflamação aguda. Os agentes que costumam desencadear um processo inflamatório crônico tipicamente são infecções persistentes de baixo grau ou irritativos que não são capazes de penetrar profundamente ou de se disseminar rapidamente. Dentre as causas de inflamação crônica, destaca-se a existência de corpos estranhos, como talco, sílica, amianto e materiais cirúrgicos de sutura. Muitos vírus podem provocar resposta inflamatória crônica, como também o fazem