Hormônios Hipotalâmicos e Hipofisários

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Hormônios Hipotalâmicos e Hipofisários: 
 São hormônios responsáveis pelo metabolismo, crescimento e reprodução por combinação de sistemas neurais e endócrinos. 
 Lembrando um pouquinho do hipotálamo e hipófise do sistema nervoso central, onde eu tenho várias conexões de fibras nervosas e essa região hipotálamo/ hipófise é responsável por secretar inúmeros precursores de inúmeros hormônios que vão atingir diversos órgãos, diversos quesitos do nosso organismo para exercer inúmeras funções. 
 A parte de cima do sistema nervoso central é representada pelo hipotálamo e abaixo temos a região da hipófise. Então, existem conexões nervosas. Aliás, a hipófise é dividida em uma região anterior, que é a adeno-hipófise e uma região posterior que é a neuro-hipófise. A neuro-hipófise é a continuação do hipotálamo, chamadas fibras neuro-secretoras que que são provenientes do hipotálamo. 
 No hipotálamo eu tenho vários hormônios mediadores que vão influenciar na hipófise à liberação de outros hormônios. 
 
 Cada um desses hormônios liberados vai atuar em um tecido ou órgão. 
 A suprarrenal tem duas regiões, uma região mais externa que é a região do córtex e uma região mais interna que é a medula. 
 O córtex da suprarrenal é o local de síntese dos hormônios corticoides e quem vai influenciar a síntese desses hormônios é aquele mediador que também é um hormônio, liberado pela hipófise, o ACTH (hormônio adrenocorticotrófico). 
Obs: Um hormônio influencia na liberação do outro, como podemos ver no exemplo acima, “hormônio liberador de...”
 Nessa aula, iremos falar sobre anti-inflamatórios provenientes e fármacos relacionados na produção desses mensageiros do córtex da suprarrenal. 
Feedback negativo: O próprio hormônio liberado controla a sua liberação através dos seus outros hormônios que chegam da liberação. Então, se o hormônio foi muito produzido, ele manda uma informação para não produzir mais.
Córtex e medula da suprarrenal:
 O córtex da suprarrenal tem 3 principais regiões: 
- Zona glomerulosa (mais externa)
- Zona fascicular
- Zona reticular (mais interna) – Já está intimamente em contato com a medula da suprarrenal. A função da medula da suprarrenal é transformar noradrenalina ou ... em adrenalina, ou seja, liberar adrenalina. 
 Cada região do córtex da suprarrenal vai ter sua função fisiológica influenciada pelo ACTH. 
 A primeira região (gromerulosa), quando o ACTH vem e é reconhecido pelos seus receptores, libera um tipo de hormônio classificado como mineralcorticoide, é um hormônio corticoide que vai ter uma função ... que vai influenciar na pressão arterial.
 A zona intermediária que é a zona fascicular, regulada pelo ACTH também, é que vai ser responsável pela produção de glicocorticoides. 
 E a zona reticular vai regular a produção dos chamados hormônios sexuais. 
 
 Dessa forma, podemos reparar a complexidade e importância do córtex da suprarrenal no nosso organismo. Ela controla o sistema cardiovascular, resumindo, ao aumento ou diminuição da expressão de sódio influenciado pelo ACTH. Uma parte controla a produção dos glicocorticoides e influencia a síntese dos hormônios sexuais. 
A produção de adrenalina está isolada do efeito da ação dos glicocorticoides e ACTH?
 A adrenalina é influenciada pelo aumento da ação do ACTH.
Função dos mineralcorticoides:
 Os mineralcorticoides, produzidos na zona glomerulosa do córtex das glândulas suprarrenais, são responáveis pela regulação da pressão sanguínea e do equilíbrio eletrolítico do corpo. Regulam os níveis dos íons de sódio e potássio, dessa forma, modificando a reabsorção de água pelos rins. 
 
Função dos glicocorticoides:
 São inúmeras, mas algumas delas são: 
- anti-inflamatória, imunossupressora e de metabolismo.
Função dos hormônios sexuais:
 Função de produzir hormônios secundários sexuais e, consequentemente, as características sexuais do nosso corpo. 
Para entender esse estudo melhor, é preciso estudar três vias: a via dos mineralcorticoides, via dos glicocorticoides e a via dos hormônios sexuais. 
Obs: glicocorticoides, corticoides e esteróides são sinônimos. 
Via dos mineralcorticoides:
 Tem início no córtex da suprarrenal, é influenciada pelo ACTH e o mensageiro é a angiotensina II ( responsável pela pressão arterial). 
 É chamada de mineralcorticoide porque o sódio é um mineral e a angiotensina faz a absorção do sódio e junto com o sódio vem a água e com isso regula a pressão. 
 Eu tenho um hormônio chamado angiotensinogênio. Quando a pressão média arterial cai nos rins, as células beta 2 aumentam a produção de renina, essa renina vai promover a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I e depois transforma em angiotensina II. Essa angiotensina II, além de causar uma vasopressão (vasoconstrição) dez vezes maior do que a adrenalina, ela vai no córtex da suprarrenal e entra na via de produção de mineralcorticoides, aumentando a secreção de aldosterona. A aldosterona, nos rins tem a função de aumentar a absorção de sódio e, consequentemente, a água. 
 Então, a angiotensina II, além de ser vasopressora, ela aumenta a produção de aldosterona. 
 A forma de um medicamento mexer na pressão arterial, é mexer nesses mediadores. As três principais classes de medicamentos que atuam nessa alça hormonal são diuréticos e medicamentos que impessam essa contenção até a angiotensina II. 
 No caso da hipertenção arterial, o medicamento age inibindo a angiotensina ou um antagonista da angiotensina II, com isso não produzo angiotensina II e nem aldosterona. A angiotensina provoca o estreitamento dos vasos sanguíneos. Com a inibição da produção desta substância, os vasos se relaxam facilitando a passagem do fluxo sanguíneo e produzindo, consequentemente, uma redução na pressão arterial. 
 Então, a via dos mineralcorticoides é iniciada pelo ACTH, angiotensina II, produzindo aldosterona. 
Principais subprodutos produzidos no córtex da suprarrenal:
Via dos mineralcorticoides:
- Influenciada pelo ACTH, produzindo aldosterona.
Via dos glicocorticoides:
- principal representante é o cortisol ( ou hidrocortisona). 
Via dos hormônios sexuais
- Produção de testosterona, estrógeno e progesterona.
Obs: Sempre que falamos sobre hormônios do córtex da suprarrenal temos que ter em mente a hidrocortisona (cortisol). A ação do cortisol é tão complexa que ele tem tanto atividade mineralcorticoide quanto glicocorticoide. Ele é o representante de hormônio da suprarrenal.
Como é a liberação no sangue desses hormônos?
 Tudo vai depender da ACTH. E existem períodos durante as nossas 24 horas diárias que eu tenho os chamados pulsos de ACTH. O horário onde temos o maior pico de liberação de ACTH e, consequentemente, de corticoides é quando estamos dormindo. Por isso que devemos dormir cerca de oito horas, para que não haja distúrbios. Porque se a gente descompensar essa via dos corticoides, essa via hormonal, podemos descompensar outras vias. 
 Após as refeições também liberamos um pouco, mas o mais importante é quando dormimos. 
Como os corticoides são transportados?
 Eles se ligam á proteínas plasmáticas específicas. Os corticoides se ligam na alfa-2 globulina. Esse transporte pode durar em média de 60 a 90 minutos. 
Como é a farmacodinâmica, não só dos hormônios, dos glicocorticoides, mas também dos medicamentos relacionados?
 Como vimos anteriormente em outra aula, existem 4 canais de medicamentos: canais iônicos, proteína G, receptores ligados à quinase e receptores nucleares. 
 Se mexer com núcleo, vai mexer com síntese de proteína. Por isso que o efeito global de glicocorticoides e até mesmo de fármacos relacionados mexe com muito mais com termos psicológicos do organismo do que ... anti-inflamatórios. 
 Os corticoides são transportados pela CBG (alfa-2 globulina) para o interior da célula. O esteróideestá livre, só que livre ele não tem muita função, aí ele não consegue alcançar o seu alvo que é o receptor nuclear, ele precisa ser estabilizado. Aí nós temos aquelas proteínas estabilizadoras. 
 Então, ao ser transportado para o interior da célula pela alfa-2 globulina, o corticóide é incorporado por essas proteínas estabilizadoras, que vão facilitar o reconhecimento do esteróide em seu receptor. Esse receptor nuclear vai se comunicar com DNA e RNA a partir dos chamados “dedos de zinco”. O receptor nuclear não fica dentro do núcleo, quem faz a comunicação são peptídeos chamados dedos de zinco. São eles que vão comunicar o receptor do esteróide até o DNA e RNA, a partir dali começa a síntese de proteína. 
Resumindo: A ação do esteróide vai ocasionar em proteínas. 
Quais são os produtos (proteínas) originadas da ação dos corticoides? 
 São dois tipos de proteínas, proteína de repressão ou de ativação. 
 Essas proteínas sintetisadas a partir da influência dos corticoides podem ser proteínas de ativação ou de repressão. Essa é complexidade dos efeitos dos corticoides. Ora, proteìnas produzidas pelos efeitos dos corticoides ativam processos, ora reprimem processos. 
 O corticoide influencia genes a produzir certas proteínas específicas e inúmeros eventos e efeitos no organismo. 
 Um exemplo clássico de um efeito anti-inflamatório de um corticoide: 
 
 O corticoide é transportado pela alfa-2 globulina para dentro da célula, lá ele é incorporado por proteínas estabilizadoras que vão facilitar a comunicação com o receptor nuclear. Esse receptor vai se comunicar com o DNA e RNA através dos dedos de zinco, que vai levar para transcrição e tradução e, consequentemente, na síntese de proteínas. Uma das proteínas originadas do reconhecimento do corticoide lá no meu material genético, são proteínas de ativação (proteínas de indução), a lipocortina. Essa proteína tem como efeito a inibição da fosfolipase. Logo, não produzo prostaglandina, prostaciclina, tromboxano e leucotrienos.
 Existem genes que são reprimidos pelos corticoides. E qual a consequência da repressão desses genes? 
 Eles inibem fatores de transcrição: AP-1 e NF-Kb. 
 A consequência dessa repressão é a inibição da COX-2 e a diminuição de fatores de adesão
 E Inos (Síntese de óxido nítrico – é um potente vasodilatador), hormônios de crescimento e citocinas. 
Consequência disso:
 O corticoide ao mesmo tempo pode atuar como imunossupressor, anti-inflamatório e anticrescimento. 
	Exemplo: Quando estou com alguma infecção e a consequência dela, por exemplo, é a inflamação no trato respiratório ... bronquite, asma, etc. Se eu trato isso com um corticoide, eu tenho uma vantagem dupla pois além de diminuir a dor e a inflamação, ele tem um efeito imunossupressor e aquela secreção que estava surgindo no pulmão (catarro), que está obstruindo a via aérea, vai funcionar como um sistema imune para mim. 
 Então, o corticoide, além de tratar a dor e a inflamação, dominui a atividade imunológica. 
 RESPOSTAS:
	INDUTORES: (induzem a ação de fatores de transcrição).
Síntese de proteínas específicas(EX:lipocortina)
Efeitos anti-inflamatórios
	REPRESSÃO: (genes que inibem ação de fatores de transcrição: AP-1 e NF-Kb)
Cox-2, citocinas, fatores de adesão e Inos
Efeitos imunossupressores, anti-inflamatórios e anticrescimento. 
 Então, o corticoide pode atuar como indutor de ativação, produzindo certas proteínas que inibem a fosfolipase A2. Ou podem atuar por repressão, inibindo fatores de transcrição AP-1 e NF-Kb, que inibem a COX-2, citocinas, fatores de adesão e iNOS. 
Efeito dos corticoides para o organismo:
- Efeitos anti-inflamatórios, anticrescimento e imunossupressor. 
Ação dos esteróides:
Efeitos metabólicos: 
Glicose: 
- Diminuem a captação e o armazenamento de glicose. 
- Aumento da gliconeogênese
- Aumento da glicogênese em jejum.
- Aumento da utilização de glicose pelos tecidos (tendência à hipoglicemia). Obviamente que se eu jogo essa glicose no sangue, ela tem que ir para algum lugar, então, consequentemente eu tenho que aumentar a secreção de insulina. 
- Aumento da secreção de insulina. 
Lipídeos:
- 
- Aumento da quebra de gorduras maiores. 
- Aumento da lipólise 
- Aumento do glicerol e ácidos graxos (esses lipídeos circulantes podem levar a uma redistribuição da gordura corporal). 
- Então, o corticoide faz a quebra desses lipídeos e redistribui para diversos outros locais. 
Proteínas
- Aumento da degradação de proteínas
- Aumento da liberação de aminoácidos pelo catabolismo muscular (efeitos anabólicos: redução da massa muscular e fraquesa).
Obs: Testosterona não se encaixa acima. 
Resumindo: 
 O cortisol aumenta o açúcar no sangue, aumenta gordura no sangue e aumenta a drgradação de proteínas. 
Síndrome de Cushing:
 Doença causada pelo excesso, uma atividade excessiva de glicocorticoides e um dos sintomas mais visíveis é a redistribuição de gordura corporal, principalmente o aumento da gordura abdominal. 
2-Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores: 
 O efeito anti-inflamatório já sabemos que é diminuindo principalmente a ação da prostaglandina E2. 
 Para que isso ocorra, pode inibir a cox através da repressão de genes ou inibindo a fosfolipase A2.
 -É característica dos corticoides ação imunossupressora por impedir a ação de genes por repressão de genes que controlam a atividade de células imunes. 
 -Então, de uma maneira geral, os esteróides diminuem a produção de proteínas, a ação de imunoglobina, a ação ou produção do óxido nítrico, dentre outros. 
 -Diminuem a atividade de células imunes do sangue, como eosinófilos, basófilos... O corticoide é anti-alérgico porque diminui a atividade de basófilos e eosinófilos que são responsáveis pela liberação da histamina (principal mediador da reação alérgica). O corticoide diminui a ação de monócitos, macrófagos, APC’s, etc. 
- Diminui o processo de cicatrização, diminuem a osteogênese e com isso a incorporação de cálcio e a incorporação de vitamina D.
- O corticoide também causa fraquesa muscular.
 
 - Provocam insônia, euforia, levando à depressão. 
 - O excesso de glicocorticoides pode parar a ação hipotalâmica, diminuindo a produção de vários hormônios.
 - Aumenta a pressão intracraniana.
Obs: O efeito da testosterona metabólica é diferente do cortisol. Apesar deles serem originados numa mesma “raíz”, que é o colesterol, no fim eles vão ter efeitos diferentes. 
Qual a função da aldosterona? 
 Os mineralcorticoides, algum medicamento específico e angiotensina II, promovem o aumento da aldosterona. 
 A aldosterona é um mensageiro, é um hormônio. A função dela é aumentar a absorção de sódio e, consequentemente, aumentar a pressão arterial. Fisiologicamente, não existem medicamentos que aumentam a produção de aldosterona. 
 	A aldosterona age de duas maneiras: 
- Aumentando a síntese de um transportador de uma bomba de sódio e potássio dependente de ADP e então aumenta a expressão de canais epiteliais de sódio.
Qual a consequencia disso? 
 Eu tenho sangue, tecido renal, ducto coletor e formação de urina. Se aumentar essa expressão do canal de sódio, o sódio tende a ser mais reabsorvido, só que ele precisa voltar para o sangue, através destes transportadores especializados dependente de adenil.
Como a aldosterona fisiológicamente aumenta a reabsorção?
 Lá no meuducto coletor, no meu tecido renal, há um aumento da expressão de canais de sódio e aumenta a síntese transportadores de sódio. Mas, alguém tem que pagar a conta. Se o sódio é mais reabsorvido, quem é que vai embora? O potássio. 
 O grande problema dos mineralcorticoides é o aumento da expressão de potássio no sangue, podendo causar uma hiperpotassemia.