Alteracoes do Crescimento Batista&Adan

Prévia do material em texto

Distúrbios do Crescimento
									Leila Araújo
									Luís Fernando Adan
Introdução
O crescimento é um processo dinâmico que requer a interação de fatores hormonais, genéticos, ambientais e nutricionais.
Após o nascimento, são importantes na regulação do crescimento somático: o hormônio de crescimento (GH), sintetizado e continuamente secretado pela hipófise em resposta a uma série de estímulos; os hormônios tireoidianos; a insulina e os fatores insulino-símiles; e, mais tarde durante a puberdade, os hormônios sexuais. O GH é regulado por dois peptídeos hipotalâmicos, cujas ações são mediadas através de alterações no AMP cíclico e da concentração de cálcio: o GHRH (growth hormone-releasing hormone) e a somatostatina ou GHIH (growth hormone-inhibiting hormone). A interação entre esses dois estímulos explica a natureza pulsátil da secreção de GH. Estudos sugerem que a quantidade de GHRH liberada determina a amplitude dos picos, enquanto s somatostatina determina a freqüência e a duração desses picos. Enquanto o GHRH exerce sua ação sobre a síntese e a secreção de GH, a somatostatina não interfere na síntese, inibindo apenas a sua secreção.
Uma série de neurotransmissores (GABA, serotonina, adrenalina, noradrenalina, dopamina) está envolvida na regulação do GH, através de mecanismos ainda não bem esclarecidos. Outros hormônios ligados à hipófise também interferem na secreção de GH. Assim, o estradiol e a testosterona incrementam a sua secreção, enquanto os glicocorticóides em doses suprafisiológicas a inibem. Os hormônios tireoidianos desempenham um papel fundamental na regulação do crescimento somático e reduzem de forma considerável o efeito inibitório da somatostatina e do IGF-1(insulin growth factor 1) sobre a secreção de GH. Fatores nutricionais, o sono e o estresse também influenciam a secreção de GH.
As ações do GH resultam do efeito direto do hormônio sobre as cartilagens de crescimento e do seu efeito indireto mediado pelo IGF-1. O GH é encontrado na sua forma livre ou ligado a proteínas carreadoras, as GHBPs (growth hormone binding proteins). O IGF-1 é um peptídeo de 70 aminoácidos, sintetizado principalmente no fígado. A sua biossíntese está sob o controle do GH hipofisário. Em crianças que apresentam deficiência de GH ou resistência periférica à sua ação (síndrome de Laron), os níveis plasmáticos são baixos, contrariamente aos encontrados em pacientes acromegálicos. O IGF-1 também sofre influência da insulina e do aporte energético, estando diminuído em casos de desnutrição grave, síndrome de má-absorção e diabetes mellitus mal controlado. Por fim, os esteróides sexuais têm uma potente ação estimuladora indireta sobre a síntese de IGF-1, via elevação do GH durante a puberdade. Aproximadamente 98% do IGF-1 circulam no sangue ligado a um grupo de proteínas, as IGFBPs (insulin growth factor binding proteins). A mais abundante delas é a IGFBP-3, que reflete a secreção endógena de GH. 
História Clínica e Exame Físico
No cotidiano dos endocrinologistas é freqüente o encaminhamento de crianças normais, em termos de estatura e peso, para avaliação de crescimento. Nesses casos, os pais devem ser esclarecidos sobre as variações da estatura normal (média, desvios-padrão e percentis) em crianças nas diferentes faixas etárias e sobre os fatores que influenciam na determinação da estatura, incluindo os genéticos.
Durante a anamnese é importante investigar as possíveis causas de distúrbio do crescimento: dados sobre gestação e parto, peso e comprimento ao nascer, história nutricional, estatura parental, adaptação psico-social na família e na escola, antecedentes mórbidos na primeira infância, uso crônico de medicações, a idade em que foi notada a parada ou a desaceleração do crescimento. 
Crianças com antecedentes familiais de deficiência de GH, história de hipoglicemia neonatal, icterícia, microcefalia, anomalias cranio-faciais, parto com complicações, traumatismo cefálico ou infecções do Sistema Nervoso Central apresentam maior risco de deficiência de GH. 
Para calcular a estatura-alvo (influência da estatura parental sobre o crescimento), pode-se utilizar a fórmula baseada na estatura média dos genitores:
(EP = estatura do pai; EM = estatura da mãe)
Para meninos = [EP + (EM + 13)] / 2
Para meninas = [(EP - 13) + EM] / 2
No exame físico detalhado que envolve a avaliação dos diversos aparelhos, deve-se observar: facies, peso, estatura, envergadura, proporção dos segmentos (superior ou cabeça-púbis e inferior ou púbis-chão), pele, fâneros, dentição, palato, tireóide, estágio puberal, alterações músculo-esqueléticas ou da genitália externa, desenvolvimento mental e psicológico.
Parâmetros de avaliação do crescimento
	1.Peso e estatura
 Deve-se comparar peso e estatura atuais da criança às tabelas antropométricas de uma população de referência. Estabelecer o diagnóstico de baixa ou alta estatura quando a medida aferida estiver respectivamente, abaixo ou acima de dois desvios-padrão da média considerada normal para a idade. Ao utilizar uma curva de crescimento em percentis, considerar como limites de normalidade os percentis 3º e 97º.
	2. Idade estatural (IE)
 Para esta estimativa, deve-se verificar na curva de crescimento a qual idade cronológica, a estatura atual da criança corresponde à média ou ao percentil 50º. 
	3. Idade óssea (IO)
 Avaliada usualmente através da radiografia de punho e mão esquerdos (membro não dominante), embora em alguns casos, outros núcleos de ossificação possam também ser utilizados. Esta avaliação é dada pela comparação com padrões existentes determinados por Greulich e Pyle.
	4. Velocidade de crescimento
Pede-se aos pais, ao pediatra, ou mesmo à escola da criança, medidas anteriores de peso e altura da criança. Com esses dados pode-se reconstituir a curva de crescimento e determinar a velocidade de crescimento semestral ou anual, dividindo-se o número de centímetros ganhos pelo número de meses da observação. Essa avaliação também pode ser expressa em desvios-padrão. 
	5. Desenvolvimento puberal
 De acordo com os cinco estágios puberais estabelecidos por Tanner, deve-se avaliar nas meninas, o desenvolvimento de mamas e pêlos pubianos. O primeiro sinal clínico de puberdade no sexo feminino é o aparecimento do botão mamário, ou menos freqüentemente, a pubarca. A menarca costuma ocorrer dois a três anos após o início da puberdade. Nos meninos, avalia-se o desenvolvimento de genitália e pêlos pubianos. O primeiro sinal clínico de puberdade normal no sexo masculino é o aumento do volume testicular. 
	Baixa estatura	
Definição:
Estatura abaixo de dois desvios-padrão (<-2DP) da média de uma população estudada, como as tabelas antropométricas de Tanner para crianças inglesas; ou abaixo do percentil 3º (<3ºP), de acordo com as curvas de crescimento do National Center for Health Statistics (NCHS) para crianças americanas. 
	2. Etiologia:
	a. Constitucional 
É uma das causas mais freqüentes de baixa estatura em crianças que têm nutrição adequada. Comumente a velocidade de crescimento é normal, mas a estatura encontra-se abaixo dos limites inferiores de normalidade. A idade óssea é próxima à idade estatural e inferior à idade cronológica. Geralmente, há relato de baixa estatura familial.	
	
b. Primordial
Relacionado ao retardo de crescimento intrauterino, de causa esclarecida (tabagismo, alcoolismo, hipertensão arterial, infecções virais) ou idiopático. Caracteriza-se por atraso do crescimento e baixo peso (<2500g) desde o nascimento. A idade óssea é próxima da idade cronológica, enquanto a idade estatural é inferior a ambas.
	c. Desnutricional
 Provavelmente é a causa mais freqüente de baixa estatura em países em desenvolvimento como o Brasil, onde a desnutrição protéico-calórica continua sendo um grave problema de saúde pública. No outro extremo, encontram-se crianças de bom nível social, cuja anamnese alimentar revelam hábitos alimentaresinadequados e ingestão deficiente de proteínas. É importante estar atento à alimentação da criança, sugerindo uma dieta equilibrada em proteínas, carboidratos, gorduras e sais minerais.
As poliparasitoses comumente associadas ao estado nutricional, podem ser incluídas nesse grupo.
	d.Orgânica
Baixa estatura associada às patologias orgânicas crônicas: cardiopatias congênitas, insuficiência renal, acidose tubular renal, pneumopatias, doenças intestinais inflamatórias, anemias (incluindo a falciforme e a ferropriva dos desnutridos). Geralmente essas crianças apresentam velocidade de crescimento normal e idade óssea compatível com a idade estatural, ambas inferiores à idade cronológica.
e.Anomalias cromossômicas e síndromes genéticas 
A baixa estatura faz parte do quadro clínico de diversas anomalias genéticas: síndromes de Turner, de Klinefelter, de Prader-Willi, de Silver-Russell, Progeria, trissomias do 13, do 18 e do 21. Em pacientes do sexo feminino com baixa estatura é imprescindível que a suspeita de síndrome de Turner seja aventada, mesmo na ausência de outros estigmas clínicos. É a mais freqüente das disgenesias gonadais com uma prevalência de 1:2500. 
Também devem ser lembrados: os erros inatos do metabolismo (aminoacidúria e galactosemia) que são raros, e as displasias ósseas como acondroplasia e hipocondroplasia que levam à desproporção dos segmentos corpóreos. Outras displasias só são diagnosticadas através de exames radiológicos.
f.Privacional
Distúrbios psico-afetivos, inadequação social e familiar podem resultar em desaceleração da velocidade de crescimento e conseqüentemente, em baixa estatura. O quadro clínico é reversível quando a criança é colocada em ambiente favorável.
	g.Endócrina
As crianças com baixa estatura de origem endócrina apresentam redução da velocidade de crescimento e idade óssea atrasada em relação às idades estatural e cronológica. 
Uma das causas mais importantes de baixa estatura em crianças é a deficiência parcial ou completa de GH. Essa patologia, cuja prevalência é de 1 em 10.000 crianças, responde por aproximadamente 10% dos casos de atraso de crescimento avaliados em Serviços de Endocrinologia Pediátrica.
Quando presente ao nascimento, a deficiência de GH pode manifestar-se como hipoglicemia prolongada. Crianças do sexo masculino podem apresentar micropênis, possivelmente como resultado de uma deficiência gonadotrópica associada. Na maioria dos casos porém, o problema estatural só se manifesta mais tardiamente. O típico paciente com esta condição é pequeno, proporcional, com discreto sobrepeso e adiposidade abdominal, voz e facies característicos (“aparência de anjo barroco”, “nariz em sela” e “voz em falsete”). Aproximadamente 10% desses pacientes apresentam convulsões devido a hipoglicemia, que podem se constituir no primeiro indício para o diagnóstico. Outros 10% apresentam hipoglicemia assintomática.
Tabela 1.Principais causas de deficiência de GH
Congênitas:
hereditárias: mutações nos genes que regulam a secreção de GH 
defeitos da linha média: displasia septo-óptica, síndrome do incisivo único
síndrome da sela vazia
síndrome de interrupção da haste hipofisária: em algumas situações pode ser adquirida 
Adquiridas
tumores intracranianos: craniofaringioma, cistos aracnoideanos supra-selares, adenomas
hematológicas: hemocromatose
auto-imunes: hipofisite
granulomatosas: histiocitose X, sarcoidose
infecções pré-natais: rubéola, toxoplasmose, citomegalovírus
infecções do SNC: meningites
radioterapia craniana ou do SNC: retinoblastomas, meduloblastomas, gliomas, leucemias, linfomas
Variantes
síndrome de Laron (resistência à ação do GH)
GH biologicamente inativo
Idiopática
possível associação com trauma intra-uterino ou perinatal. Fatores ambientais são questionados.
	
O hipotireoidismo primário é outra causa importante de atraso de crescimento, independentemente da etiologia (congênito, bócio endêmico, tireoidite linfocítica crônica). 
O hipotireoidismo também pode ser secundário e nesses casos, normalmente faz parte do quadro de panhipopituitarismo pós-cirúrgico, pós-radioterapia ou idiopático.
Síndrome de Cushing, hipogonadismo, hipoparatireoidismo e pseudohipoparatireoidismo são causas endócrinas mais raras de baixa estatura, mas devem ser lembradas. O diabetes mellitus tipo 1 também, quando não bem controlado, pode evoluir com baixa estatura e hepatomegalia (síndrome de Mauriac).
h.Iatrogênica 
A corticoterapia prolongada, normalmente em função de algum distúrbio orgânico de evolução crônica (asma, doenças intestinais inflamatórias, dermatopatias) desde ser investigada como causa de baixa estatura. 
i.Idiopática
Diz-se que a baixa estatura é idiopática quando não pode ser enquadrada em nenhuma das possibilidades supracitadas.	
			
	
Avaliação Laboratorial
a)Inicial
Uma vez confirmado o diagnóstico clínico de baixa estatura, procede-se a investigação para esclarecimento etiológico. 
Inicialmente podem ser solicitados apenas os seguintes exames:
 	- raio x da mão e punho esquerdos para idade óssea;
	- hemograma;
	- parasitológico de fezes;
	- uroanálise.
 Entretanto, de acordo com a suspeita etiológica, deve-se incluir logo na primeira avaliação: proteínas totais e frações, cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, creatinina, glicemia, cloro, reserva alcalina, TSH e T4. A pesquisa de anticorpos anti-gliadina para doença celíaca pode fazer parte dessa avaliação, se há história de diarréia ou dificuldade para ganhar peso. A realização da cromatina sexual é imperativa em todas as crianças do sexo feminino com baixa estatura, mesmo na ausência de estigmas sindrômicos; em função desse resultado, há indicação de cariótipo.
b) Secreção de GH
Os testes de secreção de GH estão indicados quando causas mais freqüentes de baixa estatura (hipotireoidismo, desnutrição, doenças orgânicas) tiverem sido excluídas ou quando o quadro clínico for sugestivo de deficiência de GH. Algumas amostras sanguíneas são necessárias para uma avaliação segura. Na maioria das crianças normais a concentração de GH após estimulação farmacológica alcança níveis maiores que 7-10ng/ml. A princípio, uma resposta inferior a esses níveis caracteriza a deficiência de GH. Não existe contudo, consenso quanto ao limite preciso de normalidade ou seja, o “ponto de corte” que diferencie as crianças normais das deficientes em GH. Além disso, esses limites variam conforme o método utilizado (quimioluminescência, imunofluorimétrico, IRMA, RIE). A definição da resposta normal de GH aos estímulos farmacológicos é arbitrária. Assim, ao longo dos anos, o limite inferior do pico de GH passou de 5 a 7ng/ml e posteriormente a 10 ng/ml, quando a disponibilidade do GH biossintético aumentou, sem que argumentos consistentes tenham sido apresentados. 
Os testes de estimulação farmacológica são, até o presente, os instrumentos mais utilizados no diagnóstico de deficiência de GH. A tabela 2 descreve os agentes mais empregados no nosso meio.
Tabela 2. Principais testes estimulatórios da secreção de GH
	- Insulina intravenosa (0,05 a 0,1 U/kg intravenosa). Dosar glicemia e GH basal e aos 20’ – 45’ – 60’ – 75’ – 90’ (há quem prefira coletar aos 30’- 60´- 90´). Atentar para o risco de hipoglicemia grave, convulsões e coma.
- Clonidina (0,15 mg/m2 via oral). Dosar GH basal e aos 60’e 90’. Efeitos colaterais: hipotensão e sonolência.
L-dopa (10 mg/kg via oral). Dosar GH basal e aos 60’e 90’. Ocorrem com freqüência náuseas e vômitos.
Outros estímulos podem ser utilizados no estudo da secreção de GH: arginina, ornitina, glucagon e propranolol. O teste de estimulação com o GHRH (growth hormone releasing hormone) na dose de 1mcg/kg de peso, em infusão venosa, é utilizado nos casos em que se deseja avaliar se a deficiência de GH é de origem hipofisária ou do hipotalâmica.
Em adolescentes com baixa estatura e atraso puberal, ostestes de estímulo podem ser potencializados pelo uso prévio de andrógenos em pacientes do sexo masculino (duas doses de 100 mg de enantato de testosterona IM, com intervalo de 10 dias) ou estrógenos no sexo feminino (5 mcg etinilestradiol VO durante dez dias).
A avaliação completa do eixo hipotálamo-hipofisário pode ser realizada nos casos suspeitos de insuficiência hipofisária múltipla ou panhipopituitarismo. Essa avaliação envolve, além da avaliação de GH:
teste de LHRH (100mcg IV) para estudo da função gonadotrópica, em pacientes com atraso puberal, micropênis ou criptorquidia;
teste do TRH (100-200mcg IV) nos casos em que a avaliação basal com TSH, T4 e T3 é inconclusiva; 
dosagens de prolactina e cortisol basal ou pós hipoglicemia. 
c)dosagens de IGF-1 e IGFBP-3
Devem ser interpretadas considerando-se a idade e o estado puberal. Níveis reduzidos de IGF-1 podem indicar desnutrição, doença sistêmica ou puberdade atrasada. O IGFBP-3 é um bom marcador de deficiência de GH em pré-púberes, mas sofre efeito dos esteróides sexuais durante a puberdade, podendo apresentar-se dentro dos limites de normalidade.
d) Métodos de imagem
Tanto a Ressonância Magnética Nuclear (RMN) como a Tomografia Computadorizada (TC) da hipófise são usadas como exame propedêutico no diagnóstico de deficiência de GH. Sabe-se que a CT de alta resolução pode evidenciar ausência da haste, aplasia e hipoplasia hipofisárias. A RMN por sua vez, fornece essas informações com mais detalhes e discerne o lobo anterior do posterior, o qual aparece ao exame como um sinal de hiperintensidade (bright spot).
A RMN é imprescindível no diagnóstico da Síndrome de Interrupção da Haste Hipofisária ou Pituitary Stalk Interruption Syndrome (PSIS) que se caracteriza por:
diminuição da altura hipofisária ou aplasia glandular;
hipoplasia ou interrupção da haste; 
neurohipófise ectópica. 	
Tratamento
A orientação geral é de melhorar a alimentação, recomendar a prática de exercícios físicos, o uso de vitaminas e sais minerais quando necessário, e tratar as parasitoses intestinais, freqüentemente presentes. No caso de patologias orgânicas, deve-se tratar a doença de base, fornecendo os suportes nutricional e psicológico necessários.
Na baixa estatura constitucional, o tratamento envolve as medidas gerais acima referidas e o esclarecimento dos pais sobre crescimento normal. O uso da oxandrolona (0,1mg/kg/dia) é controverso e não tem indicação formal. 
O uso do GH recombinante (GHr) é indicado em crianças com comprovada deficiência de GH e na síndrome de Turner. Dado o alto custo do medicamento, outras indicações, como insuficiência renal e retardo do crescimento intrauterino, ainda não foram sistematicamente contempladas no Brasil.
A dose utilizada de GHr é de 0,4-0,5 UI/kg/semana (1mg=3UI), em injeções subcutâneas diárias, à noite, 6-7 vezes por semana. Durante a puberdade costuma-se aumentar a dose para 0,6 UI/kg/semana. O hormônio é administrado até que os pacientes atinjam uma estatura adequada ou antes, nos casos em que a idade óssea indica um crescimento residual mínimo. 
Como efeitos colaterais do GHr são descritos: ginecomastia, artralgia, mialgia, edema e hiperinsulinismo, com aumento da freqüência de intolerância à glicose em indivíduos geneticamente predispostos. Até o momento, não existem evidências de risco aumentado de leucemia ou de tumores sólidos. Entretanto, evita-se o uso de GHr em crianças com estas condições nos dois primeiros anos após a alta médica. Avaliações periódicas da função tireoidiana, do perfil lipídico e da glicemia são recomendadas em pacientes que fazem uso de GHr. 
Nos casos de insuficiência hipofisária múltipla deve-se repor, além do GHr, a tiroxina, os esteróides sexuais e os corticosteróides, quando necessário. 
Em pacientes portadores da síndrome de Laron, o tratamento consiste na administração de IGF-1, disponível apenas em protocolos de estudo internacionais.
Na síndrome de Turner, estudos sugerem que o uso de oxandrolona associado ao GHr (0,7-0,9 UI/kg/semana) melhora a estatura final. Durante a puberdade, é imprescindível o uso concomitante de estrógenos em baixas doses (por exemplo, estrógenos conjugados 0,3 mg/dia) para aceleração do crescimento e desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. A dose de estrógenos é progressivamente aumentada até que o progestágeno possa ser associado.
		
	D) Alta estatura
	
Definição: 
Estatura acima de dois desvios-padrão (>2DP) da média de uma população estudada, ou acima do percentil 97º.
Etiologia:
Existem três padrões de alta estatura (tabela 3): 
Intrínseca: a estatura atingida é paralela ao 97ºP e cursa com idade óssea normal;
Crescimento avançado: a estatura atingida é paralela ao 97ºP, mas cursa com idade óssea avançada. O exemplo clássico é a obesidade;
 Crescimento acelerado: a estatura é alta para a idade, mas a estatura final adulta é normal. Associa-se comumente à precocidade sexual.
	
Tabela 3. Causas de alta estatura (adaptado de Rosenfield, RL)
	Intrínseca			Familial
						Síndrome Marfanóide
	Crescimento Avançado	Constitucional
						Obesidade
						Síndrome Beckwith Wiedemann
						Hipertireoidismo
						Gigantismo cerebral (s. de Sotos)
						Lipodistrofia	
	Crescimento Acelerado	Precocidade sexual
						Excesso de GH
	3. Avaliação clínica e laboratorial
Deve-se observar os parâmetros de avaliação do crescimento (ver em baixa estatura) com determinação do peso, altura, idade estatural (IE), idade óssea (IO), velocidade de crescimento e grau de desenvolvimento puberal.
A investigação laboratorial consiste de exames específicos relacionados à suspeita diagnóstica: função tireoidiana nos casos de hipertireoidismo, avaliação oftalmológica e cardiológica diante de uma síndrome de Marfan, e assim sucessivamente. Ressonância Magnética ou Tomografia Computadorizada de crânio está indicada nos casos de puberdade precoce central ou suspeitos de neoplasia intracraniana. IGF-1 e GH basal estão aumentados nos casos de hipersecreção de GH, raramente necessitando de testes de supressão.
	 
	4. Tratamento
A alta estatura familial ou idiopática com prognóstico estatural >1,80m no sexo feminino e >1,95m no sexo masculino pode ser tratada. Em meninas, o uso de etinil estradiol (0,15 a 0,30 mg/dia) reduz a estatura final em cerca de cinco centímetros, quando iniciado com idade óssea entre 10,5 e 12 anos. Em meninos, pode-se usar a testosterona em altas doses (500 mg/m2/mês).
Nos casos secundários a tumor hipofisário, a indicação é cirúrgica.
	Literatura recomendada
1)Rosenfield RL. Essentials of growth diagnosis. Endocr Metab Clin North Am 25:743-58, 1996. 
2)Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 85: 3991, 2000.	
3)Vance ML & Mauras N. Drug therapy: growth hormone therapy in adults and children. N Engl J Med 341, 1206-16, 1999.
4)Guyda HJ. Four decades of growth hormone therapy for short children: what have we achieved? J Clin Endocrinol Metab 84: 4307-16, 1999.
5)Heinze H & Bercu BB. Short stature and the patterns of growth hormone secretion. The Endocrinologist 3:331, 1993.
6)Adan L, Souberbielle JC, Brauner R. Management of the short stature due to pubertal delay in boys. J Clin Endocrinol Metab 78:478-82, 1994.
7)Laron Z. Laron Syndrome: from description to therapy. The Endocrinologist 3:21, 1993.
8)Rosenfeld RG et al. Diagnostic controversy: The diagnosis of childhood growth hormone deficiency revisited. J Clin Endocrinol Metab 80:1532-40, 1995.
9)Van der Broeck J et al. Efficacy of long-term growth hormone therapy treatment in Turner’s syndrome J Pediatr Endocrinol Metab. European Study Group. 12: 673-6, 1999.
10)Tanner JM, Whitehouse RH. Clinical longitudinal standardsfor height, weight, height velocity, weight velocity and stages of puberty. Arch Dis Child 51:170, 1976.
11)Hamill PVV et al. Physical growth. National Center for Health Statistics percentiles. Am J Clin Nutr 32: 607, 1979.
12)Saenger P et al. Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 86: 3061-9, 2001.
�PAGE �
�PAGE �1�