Artigo Sindrome de Patau blackboard

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Resumo
A trissomia 13 é a terceira trissomia
autossômica mais freqüente entre os nativivos.
Os pacientes afetados apresentam
malformações múltiplas, atraso grave de
crescimento e desenvolvimento e prognóstico
reservado.
Objetivos: Caracterizar os aspectos clínicos e
citogenéticos de 20 pacientes com trissomia 13.
Casuística e Métodos: Compreende 20 crianças
com trissomia 13 estudadas pela Unidade de
Genética Clínica do Instituto da Criança no
período de 1974 a 1997.
Resultados: Onze crianças eram do sexo
feminino e nove do sexo masculino. A idade à
primeira avaliação genética variou de 24 horas
de vida a 5 meses de idade. O estudo
cromossômico mostrou trissomia 13 livre em
80% dos casos, trissomia 13 por translocação
em 10% e trissomia 13 em mosaico
(46,XX/47,XX,+13) nos 10% restantes.
A tríade - microftalmia, lábio leporino/fenda
palatina e polidactilia - foi observada em 35%
dos pacientes. As anomalias craniofaciais
encontradas foram microcefalia (100%), aplasia
cutis (35%), coloboma de íris (50%), lábio
leporino (50%), fenda palatina (65%),
micrognatia (70%), orelhas displásicas e de
baixa implantação (100%). A hérnia umbilical ou
inguinal foi diagnosticada em 40% das crianças.
Nos membros foram observados polidactilia de
mãos ou pés (70%) e flexão dos dedos com ou
sem sobreposição (100%).
No SNC foram observadas holoprosencefalia e
hipoplasia cerebelar. As malformações
cardíacas estavam presentes em 56% dos
pacientes. Os tipos mais freqüentes foram PCA,
CIV e CIA. No sistema digestivo, a poliesplenia
estava presente em 60% e a malrotação
intestinal em 20% dos pacientes. No trato
urinário observaram-se hidronefrose, dilatação
pielocalicial e rim policístico. As principais
anomalias genitais observadas nos meninos
foram: criptorquidia e micropênis. Nas meninas
verificou-se útero bicorno e hipoplasia ovariana.
Cinqüenta por cento dos pacientes faleceram
durante a internação no berçário, sendo que o
óbito ocorreu entre seis dias a um ano e seis
meses de vida.
Pediatria (São Paulo), 21(1) : 21-29, 1999 21
Estudo genético-clínico de 20 pacientes com
trissomia 13 (síndrome de Patau)
Clinical and genetic study of 20 patients with trisomy 13 (Patau’s syndrome)
Sofia Mizuho Miura Sugayama1, Chong Ae Kim2, Lilian Maria José Albano3, Cláudia Yamada Utagawa4,
Débora Romeo Bertola5, Célia Priszkulnik Koiffmann6, Claudette Hajaj Gonzalez7.
Unidade de Genética Clínica Pediátrica do Instituto da Criança “Prof. Pedro de Alcântara” do HC-FMUSP.
Unitermos: Trissomia. cromossomos humanos par 13. anormalidades cromossômicas.
Keywords: Trissomy. human chromosome pair 13. chromosomal abnormalities.
1. Mestre em Medicina pela FMUSP e médica assistente da Unidade de Genética Clínica do Instituto da Crianca do HC-FMUSP.
2. Doutora em Medicina pela FMUSP e médica chefe da Unidade de Genética Clínica do Instituto da Crianca do HC-FMUSP.
3. Mestre em Medicina pela UNIFESP-EPM e médica da Unidade de Genética Clínica do Instituto da Crianca do HC-FMUSP.
4. Pós-graduanda pela FMUSP.
5. Pós-graduanda pela FMUSP e médica da Unidade de Genética Clínica do Instituto da Crianca do HC-FMUSP.
6. Professora Assistente Doutora do Departamento de Biociências da USP e Chefe do Laboratório de Citogenética da Unidade de Aconselhamento Genético do Instituto de
Biociências da USP.
7. Livre Docente em Pediatria pela FMUSP e Profª Associada no Departamento de Ortopedia do Instituto de Ortopedia e Traumatologia do HC-FMUSP.
22 Pediatria (São Paulo), 21(1) : 22-29, 1999
Estudo genético-clínico...
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Introdução
A trissomia13 constitui a terceira trissomia autossômica
mais freqüente entre os nativivos14. Foi descrita em 1960
por Patau et al26. A incidência da trissomia 13 livre é
estimada em 1:12.000 nativivos com uma proporção ao
nascimento de 0,92 M:1 F6,20.
As principais anomalias apresentadas pelos pacientes
com trissomia13 consistem em baixo peso ao
nascimento, retardo de crescimento e desenvolvimento,
microcefalia, ulcerações no couro cabeludo (aplasia
cutis), microftalmia, lábio leporino e/ou fenda palatina,
orelhas displásicas, polidactilia pós-axial em mãos e/ou
pés. Os recém-nascidos apresentavam freqüentemente
hipotonia ou hipertonia, convulsões e crises de apnéia. A
tríade característica - microftalmia, lábio leporino/fenda
palatina e polidactilia - encontrava-se presente em 70%
dos pacientes6,10,18,32,34,37.
As principais malformações do sistema nervoso central
(SNC) observadas são: holoprosencefalia, alterações
cerebelares, agenesia do corpo caloso e
hidrocefalia22,24,37.
A microftalmia constitui uma das principais anomalias
oculares, encontrada em 35% dos casos37. São também
freqüentes: coloboma de íris, catarata, displasia da retina
e anoftalmia20,24.
As malformações cardíacas ocorrem em mais de 80%
dos pacientes32, sendo as mais freqüentes as seguintes:
comunicação interventricular (CIV) (50-60%), persistência
do canal arterial (50-60%), comunicação interatrial
(40-50%), dextrocardia (20-50%) e coartação de aorta
(10-20%)1,18,19,24,37. A CIV mais freqüente é do tipo
infundibular (84%)1,14.
No sistema digestivo, as malformações foram
encontradas em 50 a 80% dos pacientes24,37. As mais
freqüentes são malrotação intestinal (20-30%), anomalias
do baço (30%), displasias do pâncreas (10-20%) e
divertículo de Meckel (10-20%)24,37.
Cerca de 60 a 80% dos casos apresentam
malformações renais, incluindo rins policísticos (40-50%),
duplicação da pelve renal ou ureter (10-20%),
hidronefrose e hidroureter (10-20%)1,18. O achado
histológico renal mais típico na trissomia 13 consiste em
excesso de lobulação embrionária e na presença de
microcistos corticais25. As anomalias do sistema
reprodutivo ocorrem em 50 a 100% dos pacientes32. Nas
meninas a disgenesia ovariana é um dos achados mais
freqüentes6,24. Em 50% das meninas encontram-se graus
variáveis de falha de fusão dos dutos müllerianos e é
freqüente o útero bicorno, duplicação de vagina18,32. A
criptorquidia ocorre em 60% dos meninos e a hipoplasia
do escroto e do pênis em 44%18,24.
Os recém-nascidos com trissomia 13 apresentam
alterações na composição da hemoglobina, havendo
uma persistência da hemoglobina fetal durante o período
neonatal em quase todos os casos13,27.
A mortalidade perinatal é bastante elevada na trissomia
13, sendo rara a sobrevida dos pacientes após o
primeiro ano de vida. A sobrevida média é de 130 dias6.
O prognóstico é melhor nos pacientes que apresentam
trissomia 13 por translocação ou trissomia 13
mosaico6,10,20. Somente 12% dos pacientes com
trissomia 13 livre sobrevivem até um ano de idade,
diferentemente dos casos de mosaico em que mais de
30% conseguem ultrapassar esse período10,20. 
A síndrome de Patau se deve à trissomia livre do
cromossomo 13 em 80% dos casos6. Cerca de 15 a
20% dos casos são resultantes de translocações e 5%
dos casos de trissomia 13 são mosaicos com uma
linhagem celular normal6.
Os principais estudos sobre a origem parental do
cromossomo extranumerário na trissomia livre do 13
mostraram uma origem materna em 85% e paterna em
15% dos casos15,30. Nos casos de trissomia 13 por
translocação não havia diferença na proporção
observada em relação à origem parental do
cromossomo 13 extranumerário30,39.
Quanto ao aconselhamento genético, o risco de
recorrência da trissomia 13 livre e da trissomia 13 em
mosaico é inferior a 1%. Nos casos de trissomia 13 por
translocação está indicado o estudo cromossômico dos
genitores para verificar se um deles é portador de
translocação balanceada envolvendo o cromossomo 13,
o que acarretaria um risco teórico maior. Na prática,
porém, o risco observado é inferior a 1% devido a
grande seleção in utero. Aproximadamente 50 a 100
fetos com trissomia 13 são perdidos, sendo a grande
maioria devido a abortos espontâneos, e apenas um
desses consegue chegarao nascimento. 
A suspeita diagnóstica pré-natal da trissomia 13 pode
ser levantada através da ultrassonografia fetal36, de
dosagens bioquímicas no líquido amniótico
(alfafetoproteína, gonadotrofina coriônica e estriol
conjugada)16 e confirmada pela análise cromossômica
fetal através da amniocentese12, da punção das
vilosidades coriônicas4 e da cordocentese23.
Pediatria (São Paulo), 21(1) : 23-29, 1999 23
Sofia Mizuho Miura Sugayama, et al.
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Casuística e Métodos
O estudo compreendeu dois períodos diferentes:
retrospectivamente de janeiro de 1974 a dezembro de
1991 (período de 18 anos) através da análise de
prontuários e prospectivamente, de janeiro de 1992 a
junho de 1998 (período de 6 anos e 6 meses). Dos 20
casos, dez foram estudados prospectivamente e dez,
retrospectivamente.
Onze pacientes (55%) com trissomia 13 eram meninas e
nove (45%), meninos. A proporção sexual foi de 1M:1,2F.
A maioria dos pacientes (67%) foram avaliados, pela
primeira vez, durante a internação hospitalar.
O estudo cromossômico mostrou trissomia 13 livre em
80% dos casos, trissomia 13 por translocação em 10%,
sendo um destes 46, XX, t(13,14) e outro t(13,13); e
trissomia 13 em mosaico (46, XX/47, XX, + 13) nos 10%
restantes.
Resultados
A média da idade materna foi de 28,3 anos (n = 15) para
os casos trissomia 13 livre; 24,0 anos (n = 2) para
trissomia 13 por translocação e 33,0 anos (n = 2) para
trissomia 13 em mosaico. A média da idade paterna foi
de 28,9 anos para os casos de trissomia 13 livre; 24,0
anos para trissomia 13 por translocação e 38,5 anos (n
= 2) para trissomia 13 em mosaico.
As principais anomalias observadas nos pacientes
encontram-se na Tabela 1. Classificamos as anomalias
de acordo com a classificação de Smith e Jones (1997):
(*) anomalias observadas em 50% ou mais e
(**) anomalias observadas entre 10 e 50% dos pacientes
com trissomia 13. A tríade clássica da síndrome de
Patau - microftalmia, lábio leporino ou fenda palatina - foi
observada em 35% dos nossos pacientes com trissomia
13. Noventa por cento dos afetados apresentaram uma
combinação de dois dos achados da tríade. Todos os
pacientes apresentaram microcefalia, dificuldade de
crescimento, atraso de desenvolvimento
neuropsicomotor grave e hipotonia. 
A holoprosencefalia foi observada em 60% dos nossos
pacientes, sendo que dois deles apresentavam
arrinencefalia. Foram observadas em casos individuais,
disgenesia do verme cerebelar e micropoligiria cerebelar.
Manifestações gerais Porcentagem
*atraso de desenvolvimento 100%
*hipotonia/hipertonia 100%
*crises de apnéia 72%
*retardo mental grave 95%
*convulsões 12%
SNC
*holoprosencefalia 60%
**hipoplasia cerebelar 20%
**agenesia de corpo caloso 20%
Anomalias craniofaciais
*microcefalia 100%
*microftalmia 80%
*coloboma de íris 50%
*lábio leporino 50%
*fenda palatina 65%
**micrognatia 70%
*orelhas displásicas 100% 
Tórax
*PCA 52%
*CIV 33%
*CIA 24%
Abdome
*poliesplenia 60%
*hérnia umbilical/inguinal 40%
**malrotação intestinal 20%
Sistema geniturinário
**hidronefrose 20%
**rim policístico 10% 
*criptorquidia 44%
*micropênis 33%
*escroto hipoplásico 22%
**hipospádia 11%
*útero bicorno 67%
*hipoplasia de ovários 33%
Membros
*polidactilia de mãos e/ou pés 70%
*flexão dos dedos com ou sem sobreposição 100% 
*unhas hiperconvexas nos dedos das mãos 67%
*calcâneo proeminente 85%
**hipoplasia ungueal de artelhos 15%
Pele
*pele frouxa na nuca 60%
*hemengiomas capilares 50%
*aplasia cutis 35%
Outras anomalias
*persistência da HbF 50%
Tabela 1. Pricipais anomalias observadas em 20
pacientes com trissomia 13.
24 Pediatria (São Paulo), 21(1) : 24-29, 1999
Estudo genético-clínico...
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Figuras 1 e 2: Paciente com lábio leporino, fenda
palatina e polidactilia pós-axial em mãos. 
Figuras 3 e 4: Paciente com microftalmia, aplasia cutis
e polidactilia pós-axial na mão esquerda.
Pediatria (São Paulo), 21(1) : 25-29, 1999 25
Sofia Mizuho Miura Sugayama, et al.
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Dentre as anomalias oculares, a microftalmia foi
encontrada em 80% dos nossos pacientes e a displasia
de retina foi observada em somente um deles. 
O sopro cardíaco estava presente em 80% dos
pacientes e a área cardíaca aumentada em 76% das
crianças. Os principais defeitos cardíacos foram: CIV,
PCA e CIA. Outros defeitos cardíacos encontrados com
menor freqüência foram: tetralogia de Fallot, estenose
pulmonar e CIA. Dois pacientes não apresentavam
cardiopatia; um deles apresentava trissomia 13 por
translocação. 
As malformações do sistema digestivo foram observadas
em 60% dos pacientes submetidos à necrópsia. A
ultrassonografia de abdome foi realizada em seis dos
pacientes e mostrou-se normal em todos. Cinqüenta por
cento dos pacientes apresentavam malformações do
sistema urinário. As seguintes anomalias foram
observadas em casos individuais: rim policístico e
persistência da lobulação fetal nos rins.
A hipoplasia do timo foi observada na necrópsia de três
pacientes.
Discussão
Uma revisão da literatura latino-americana sobre a
trissomia 13 (programa LILACS/CD-ROM), abrangendo o
período de janeiro de 1981 a 1998, revelou um número
relativamente pequeno de publicações7,25,28,40. A maioria
das publicações constitui relatos de casos7,25,28,40.
Julgamos necessário realizar um trabalho de revisão para
familializar-nos com as características clínicas e genéticas
da trissomia 13, tornando o diagnóstico mais rápido e
procedendo a um aconselhamento genético adequado. 
No estudo clássico de Magenis et al. (1968)20, a
distribuição da idade materna ao nascimento de 172
afetados pela trissomia 13 foi bimodal, com o primeiro
pico em torno de 25 anos e o segundo, ao redor de 38
anos. A idade paterna, conhecida em 158 casos,
mostrou uma distribuição similar àquela da idade
materna. As médias das idades materna e paterna da
nossa casuística foram semelhantes à da literatura10,12,20,32.
Em nossos pacientes com trissomia 13 em mosaico, as
médias das idade materna e paterna foram ligeiramente
mais elevadas do que as dos pacientes com trissomia
livre. Como já havia sido observada na literatura, a idade
média dos genitores de afetados pela trissomia 13 em
mosaico não difere da observada na população geral,
sugerindo ser resultante de não-disjunção mitótica6,20.
Na literatura, foram descritos mais de 180 tipos
de malformações congênitas em pacientes com
trissomia 1310,18,24,32,37. Geralmente, todos os órgãos eram
afetados, porém aqueles derivados do ectoderma e do
mesoderma eram mais freqüentemente acometidos18. A
variabilidade das malformações é praticamente a mesma
em pacientes com trissomia 13 livre ou por translocação,
contudo, o número e a expressividade dessas
malformações são maiores nos pacientes com trissomia
13 livre18. Na trissomia 13 parece não haver uma única
região, que em triplicata seria responsável pelo fenótipo
completo da condição. Assim, o fenótipo resultaria da
interação enre os diferentes segmentos do braço longo
do cromossomo 1330,31. 
As anomalias clínicas e o tipo das malformações dos
órgãos internos apresentadas pelos nossos pacientes
foram semelhantes aos da literatura12,18,24,32,37.
Na literatura, a aplasia cutis, uma falha circunscrita do
couro cabeludo com ulcerações cutâneas, é descrita em
10 a 50% dos recém-nascidos com trissomia 13, sendo
considerada característica da condição32. Essa anomalia
foi encontrada, ao nascimento, em 35% dos nossos
pacientes e, em todos, houve cicatrização espontânea
após tratamento com antisséptico e antibiótico locais.
A holoprosencefalia é um dos defeitos de
desenvolvimento do SNC mais freqüentes na
trissomia 1324,32,37, sendo resultante da falha de clivagem
do prosencéfalo em dois hemisférios cerebrais, e está
freqüentemente associada à hipoplasia ou aplasia dos
bulbos etratos olfatórios (arrinencefalia)22. No nosso
estudo, a holoprosencefalia foi observada em 60% dos
pacientes e a arrinencefalia estava presente em dois
deles. As anomalias cerebelares, tais como padrão
anormal de circunvoluções, displasia e hipoplasia
cerebelar são freqüentes na trissomia 1322,37, porém
foram observadas apenas em dois dos nossos casos:
um com agenesia do verme cerebelar e o outro com
micropoligiria cerebelar. 
A trissomia 13 é uma aberração cromossômica quase
sempre associada a anomalias oculares32,37. Os achados
patológicos do sistema ocular podem ser muito úteis no
diagnóstico da condição, nos casos em que não foi
possível a obtenção do cariótipo18,24,37. A microftamia
ocorre em 50 a 80% dos casos da literatura18,32,37 e
esteve presente em 80% dos nossos pacientes.
Coloboma de íris, catarata, displasia da retina e
26 Pediatria (São Paulo), 21(1) : 26-29, 1999
Estudo genético-clínico...
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anoftalmia são também freqüentemente observadas na
trissomia1318,32,37. A displasia da retina caracteriza-se pela
presença de uma cartilagem intraocular que se estende
da região retrolental à esclera, no local do coloboma de
íris, e parece ser patognomônica da trissomia 1324. Essa
anomalia foi encontrada por nós em somente um dos
afetados. 
As malformações cardíacas ocorrem em mais de 80%
dos pacientes com trissomia 13, sendo freqüente a
ocorrência de mais de uma anomalia em um mesmo
paciente1,19,24,37. No nosso estudo, as malformações
cardíacas estavam presentes em cerca de 60% dos
pacientes, sendo os tipos encontrados, semelhantes aos
da literatura. 
No sistema digestivo, as malformações ocorrem em
aproximadamente 50 a 80% dos afetados 24,37. As
anomalias do baço e do pâncreas são bastante
freqüentes e parecem ser específicas da trissomia 13, e
consistem em poliesplenia e tecido esplênico no
pâncreas18,24,37. O estudo histológico do pâncreas mostra
múltiplos microcistos, anomalias dos dutos, adenomas
dos dutos e das ilhotas de Langerhans1. Na nossa
casuística, cinco pacientes foram submetidos à
necrópsia e as malformações do sistema digestivo foram
observadas em 4 deles: poliesplenia (3) e malrotação
intestinal (1).
Na literatura, aproximadamente 60 a 80% dos afetados
apresentam malformações renais, observando-se rim
policístico em 40 a 50% dos casos1,17. As malformações
dos rins e do sistema urinário foram encontradas em
50% dos nossos pacientes. As mais freqüentes foram a
hidronefrose e a dilatação pielocalicial. O rim policístico
(1/20) e a persistência da lobulação renal (1/20) foi
observado em casos individuais do nosso estudo. A
persistência da lobulação renal é uma malformação
característica na trissomia 1317.
A hipoplasia do timo foi observada, na necrópsia, em
três dos nossos pacientes. Na literatura, a hipoplasia ou
a hiperplasia do timo foram descritas ocasionalmente18. 
Observamos que os sistemas mais acometidos nos
pacientes com trissomia 13 foram o SNC, o sistema
cardiovascular, o sistema digestivo e o sistema
geniturinário. Verificamos que a presença das múltiplas
malformações, associadas ao grave retardo do
desenvolvimento neuropsicomotor, torna o prognóstico
reservado nas crianças com trissomia 13. A mortalidade
perinatal é bastante elevada, sendo rara a sobrevida dos
pacientes após um ano de idade6. Há grande
variabilidade da sobrevida média nos diferentes estudos:
89,2 dias34; 5,5 dias10; 97 dias2; 2,5 dias11 e 4 dias de
vida38. Entre os nossos afetados observamos uma média
de 35,3 dias de sobrevivência. Entre os meninos, a
sobrevida foi de 42,8 dias e entre as meninas, 64,1 dias. 
Os raros sobreviventes com trissomia 13, na literatura,
apresentavam retardo mental profundo3,8,21,29. A sobrevida
foi maior nos pacientes que apresentavam trissomia 13
por translocação ou em mosaico com uma linhagem
celular normal, tanto no estudo de 172 pacientes de
Magenis et al. (1968)20 , como na revisão de 137 casos
de Lazyuk et al. (1974)18. Em nosso estudo, duas
meninas apresentaram sobrevida prolongada: uma com
3 anos (trissomia 13 em mosaico) e outra, com 2 anos e
6 meses (trissomia 13 por translocação t(13,13)). 
O conhecimento do prognóstico e dos padrões de
sobrevida dos pacientes com trissomia 13 tem grande
importância nas questões médicas e éticas, quanto à
instituição ou não de tratamentos invasivos.
Summary
Clinical and genetic study of 20 patients with
trisomy 13 (Patau’s syndrome).
Trisomy 13 is the third most frequent human
autosomal trisomy among livebirths. Patients with
trissomy 13 present multiple malformations, severe
growth and developmental delay and poor
prognosis.
Objectives: Delineate the clinical and cytogenetical
aspects of 20 patients with trisomy 13. Casuistic
and methods: We studied 20 patients with trisomy
13 evaluated at Clinical Genetics Unit of Instituto
da Criança HC-FMUSP from 1974 to 1997.
Results: Eleven patients were female and nine
were male; the age at the first genetic evaluation
ranged from one day to five months. Of the 20
cases of Patau’s syndrome, 80% had free trisomy
13; 10% had D/D interchange trisomy 13 and 10%
had a mosaic trisomy 13. A triad of microphthalmia,
cleft lip and/or cleft palate and polydactyly was
observed in 35% of the patients. Craniofacial
abnormalities included microcephaly (100%)
aplasia cutis (50%), iris colobomata (50%), cleft
lip (50%), cleft palate (65%), micrognathia (70%),
Pediatria (São Paulo), 21(1) : 27-29, 1999 27
Sofia Mizuho Miura Sugayama, et al.
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low-set malformed ears (100%). Umbilical or
inguinal hernia were present in 40% of cases.
Polydactyly on fingers or toes was observed in 70%
of the patients and clenched hands with or without
overlapping of the fingers in 100% of cases.
Central nervous system malformations were
holoprosencephaly and cerebelar hypoplasia.
Cardiac defects were diagnosed in 56% of the
patients. Frequent cardiac defects were patent
ductus arteriosus, ventricular septal defect and
atrial septal defect. Digestive system anomalies
included acessory spleens (60%) and malrotation
of the intestine (20%). Kidney malformations were
hydronephrosis and cystic kidneys. Genital
anomalies observed in boys were criptorchidism
and micropenis. The girls presented bicornuated
uterus and ovarian hypoplasia. Fifty per cent of the
patients died during the nursery stay and the age
of death ranged from one day to six months.
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Endereço para correspondência
Dra. Sofia Mizuho Miura Sugayama - Unidade Genética Clínica Pediátrica I. Cr. HC - FMUSP
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647 - CEP 05413-000 - São Paulo - SP
Recebido para publicação: 29/07/98 Aceito para publicação: 31/07/98