Aula 06 RAM

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Reações adversas a medicamentos
Objetivos do Tratamento
Efeito terapêutico
máximo
Efeitos adversos
mínimos
1) Dose terapêutica 2) Dose excessiva
Efeito 1ario
(desejado)
Efeito 2ario
(indesejado)
Intoxicação aguda
(efeitos da sobredosagem)
Toxicologia dos Medicamentos
Qualquer efeito prejudicial ou indesejável, não
intencional que aparece após a administração
de um medicamento em doses normalmente
utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico
ou tratamento de uma enfermidade.
Superdosagem (acidental ou intencional) 
não é reação adversa
Reações Adversas a Medicamentos
Definição
�Efeito adverso: efeito não desejado de
um fármaco – efeitos tóxicos ou efeitos
colaterais.
Reações Adversas a Medicamentos
�Efeito tóxico: efeito adverso pela
intensificação do efeito farmacológico
responsável pelo efeito terapêutico -
efeito relacionado à dose.
Hipopotassemia no tratamento 
com diuréticos
RAM
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� Efeito colateral: efeito adverso pela ação
farmacológica distinta da que produz o
efeito terapêutico.
IRS
ADT
H1
M1 IRN
RAM
»Relacionados à dose: efeitos anticolinérgicos 
dos antidepressivos tricíclicos.
»Não relacionados à dose: reações de 
hipersensibilidade associadas a um antibiótico.
Gravidade das RAMs
RAM LETAL: Causa a morte do paciente
RAM GRAVE: Risco de morte ou invalidez permanente ou
de duração maior que 1 dia - interrupção da administração
e tratamento específico para RAM.
RAM MODERADA: Invalidez transitória (menos que 1 dia)
e requer tratamento para conter a evolução. Não é
necessário interromper a administração do medicamento.
RAM LEVE: Não produz invalidez, nem requer tratamento,
nem interrupção do tratamento.
Avaliação das RAMs
RAM COMPROVADA OU DEFINIDA: aparece após a 
administração do medicamento, desaparece após sua 
suspensão e volta a aparecer quando o medicamento é 
reiniciado.
RAM PROVÁVEL: aparece após a administração do 
medicamento e desaparece após a suspensão; não se 
efetua uma nova administração.
RAM POSSÍVEL: existem outras variáveis que podem 
explicar o aparecimento do efeito adverso; condições do 
paciente e de outro medicamento.
RAM DUVIDOSA: outra circunstância mais provável é 
responsável pelo efeito adverso.
• Idade: idosos e recém-nascidos.
• Doença associada: doenças hepáticas e
renais.
• Polifarmácia: interações.
Fatores previsíveis
Predisposição às RAMs
Fatores previsíveis
Fatores imprevisíveis
Predisposição às RAMs
• Intolerância: efeito farmacológico ocorre com doses inferiores
às utilizadas normalmente → doses usuais produzem RAMs.
• Alergia: sensibilização prévia → liberação de histamina.
• Idiossincrasias: efeito distinto do que o fármaco ocasiona.
– Não se relaciona com a dose
– Não requer sensibilização prévia
– Determinação genética
– Ex.: anemia aplástica com cloranfenicol (1:30.000)
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Classificação das RAMs
Tipo A: mais comum, dose dependente, mais prevalentes
em idosos, mecanismo da reação descrito: bradicardia com
β-bloqueadores.
Tipo B: mais raras, independentes da dose, maior
morbidade e mortalidade em idosos, mecanismo da reação
pouco conhecido: choque anafilático com penicilina.
Tipo C: efeitos nocivos aparecem com o uso contínuo –
estudos farmacoepidemiológicos: infarto com rofecoxibe.
Classificação das RAMs
Relacionadas à dose
Não relacionadas à dose
Efeitos a longo prazo e de suspensão
Efeitos tardios
Responsáveis por 80% das RAMs 
previsíveis e evitáveis
RAMs relacionadas à dose RAMs relacionadas à dose
Variações na forma 
farmacêutica
Variações 
farmacodinâmicas
Doenças
Variações 
farmacocinéticas
- Liberação do 
princípio ativo
- Interações no sítio 
de administração 
Fármaco 
disponível para 
a absorção
- Absorção
- Distribuição
- Biotransformação
- Excreção
Fármaco 
disponível 
para a ação
- Interação Fármaco/ 
receptor em tecido 
alvo 
Efeito 
farmacológico
FASE 
FARMACÊUTICA
FASE 
FARMACOCINÉTICA
FASE 
FARMACODINÂMICA
Fatores relacionados à variabilidade 
da resposta
- Liberação do 
princípio ativo
- Interações no sítio 
de administração 
Fármaco 
disponível para 
a absorção
- Absorção
- Distribuição
- Biotransformação
- Excreção
Fármaco 
disponível 
para a ação
- Interação Fármaco/ 
receptor em tecido 
alvo 
Efeito 
farmacológico
FASE 
FARMACÊUTICA
FASE 
FARMACOCINÉTICA
FASE 
FARMACODINÂMICA
Fatores relacionados à variabilidade 
da resposta
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• Alteração na 
biodisponibilidade
– Austrália (anos 60)-
intoxicação por fenitoína: 
alteração do excipiente 
(sulfato de cálcio → 
lactose)
RAMs relacionadas à dose
Variação farmacêutica
- Liberação do 
princípio ativo
- Interações no sítio 
de administração 
Fármaco 
disponível para 
a absorção
- Absorção
- Distribuição
- Biotransformação
- Excreção
Fármaco 
disponível 
para a ação
- Interação Fármaco/ 
receptor em tecido 
alvo 
Efeito 
farmacológico
FASE 
FARMACÊUTICA
FASE 
FARMACOCINÉTICA
FASE 
FARMACODINÂMICA
Fatores relacionados à variabilidade 
da resposta
Alteração do nível 
plasmático
NH2
COOH
NH2
COOH
OH
NH2
SO2 NH
N O
CH3
p-aminobenzóico p-aminossalicílico sulfametoxazol
Substratos 
preferenciais 
da NAT1
NH2
SO2 NH2
NH2
SO2 NH
N
N
CH3
CH3
N
C
O
NH NH2
isoniazida sulfametazina dapsona
Substratos 
preferenciais 
da NAT2
N-acetiltransferase
Europa (40:60)
Japão (85:15)
Acetiladores rápidos x Acetiladores lentos
RAMs relacionadas à dose
Variação farmacocinética 
(polimorfismo genético)
↑↑↑↑ Risco de toxicidade
↑↑↑↑ Resposta ao tratamento
Acetiladores lentos: caráter autossômico recessivo.
• Consequências
Doses menores de isoniazida e
hidralazina
RAMs relacionadas à dose
Variação farmacocinética 
(polimorfismo genético)
• Doença hepática: ↓ a biotransformação.
Hepatopatia 
grave
Fármacos com IT estreito.
Fármacos que sofrem 
efeito de 1ª passagem.
RAMs relacionadas à dose
Variação farmacocinética 
(hepatopatias)
RAMs relacionadas à dose
Variação farmacocinética 
(doença renal)
• Insuficiência renal: acúmulo de substâncias excretadas
por filtração glomerular ou secreção tubular.
• Conduta
- Dose de ataque não é alterada.
- Redução da dose de manutenção e/ou da frequência.
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RAMs relacionadas à dose
Variação farmacocinética 
(cardiopatias)
• ICC altera a farmacocinética.
Redução do fluxo sanguíneo hepático: prejudica a
biotransformação.
Perfusão renal deficiente: ↓ a eliminação renal.
- Liberação do 
princípio ativo
- Interações no sítio 
de administração 
Fármaco 
disponível para 
a absorção
- Absorção
- Distribuição
- Biotransformação
- Excreção
Fármaco 
disponível 
para a ação
- Interação Fármaco/ 
receptor em tecido 
alvo 
Efeito 
farmacológico
FASE 
FARMACÊUTICA
FASE 
FARMACOCINÉTICA
FASE 
FARMACODINÂMICA
Fatores relacionados à variabilidade 
da resposta
Exacerbação do 
mecanismo 
de ação
RAMs relacionadas à dose
Variação farmacodinâmica 
(hepatopatia)
Cuidado com anticoagulantes e anti-inflamatórios
não esteroidais. (AAS, ibuprofeno e diclofenaco)
Cirrose e hepatite aguda 
↓↓↓↓ dos fatores de coagulação
↓↓↓↓ da coagulação sanguínea 
Sangramento
Classificação das RAMs
Relacionadas à dose
Não relacionadas à dose
Efeitos a longo prazo e de suspensão
Efeitos tardios
RAMs não relacionadas à dose
Reações imunológicas
• Sem relação com os efeitos farmacológicos do
fármaco.
• Latência entre a primeira exposição e a
reação alérgica.
• Sem curva dose-resposta formal: pequenas
doses desencadeiam a ação - a reação
desaparece com a suspensão do fármaco.
• Reconhecida como reação imunológica:exantema, asma, urticária, anafilaxia.
RAMs não relacionadas à dose
Reações imunológicas
Penicilina:
Clivagem do anel β-lactâmico forma o grupo
peniciloil → determinante antigênico.
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Classificação das RAMs
Relacionadas à dose
Não relacionadas à dose
Efeitos a longo prazo e de suspensão
Efeitos tardios
• Tolerância: ↑ de dose para produzir o efeito desejado.
RAMs por efeitos a longo prazo
Alterações adaptativas
Tolerância farmacocinética: alteração na concentração
da substância que chega no sítio de ação.
Tolerância farmacodinâmica: alterações no local de
ação: modificações no número e afinidade de
receptores.
Problema: ↑↑↑↑ dose para ter o efeito terapêutico, mas
também pode ↑↑↑↑ o efeito adverso.
• Barbitúricos: inquietação, ansiedade e confusão mental.
• Benzodiazepínicos: insônia e ansiedade.
• Agentes hipertensivos: hipertensão de rebote (clonidina).
• β-bloqueadores: taquicardia de rebote.
RAMs por efeitos de suspensão 
e de longo prazo
• Suspensão: alterações adaptativas durante tratamento
de longo prazo – síndrome de abstinência
Classificação das RAMs
Relacionadas à dose
Não relacionadas à dose
Efeitos a longo prazo e de suspensão
Efeitos tardios
• Hipotireoidismo vários anos após o tratamento de
tumor com 131I – efeito aceitável.
RAMs por efeitos tardios
Benefício > Risco
• Dificuldade em diferenciar um tumor de “ocorrência natural”
do produzido por um fármaco.
• Evidências baseadas em estatísticas.
RAMs por efeitos tardios
Carcinogênese
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• Produção de tumores pela ação de fármacos: mecanismos
ainda pouco conhecidos.
• Hormonal
• Terapia de Reposição Hormonal: ↑ do risco de câncer
de mama em 50% após mais de 5 anos de TRH.
• Mulheres de 60-64 anos: risco ↑ em 70%
Risco/benefício: sintomas da menopausa e
osteoporose e doenças cardiovasculares.
RAMs por efeitos tardios
Carcinogênese
• Anticoncepcionais orais: Tumores hepáticos relacionados
com doses elevadas de estrogênio (mais de 30 µg).
Formulações atuais: doses mais baixas (15 µg). Risco
de câncer de mama em mulheres que começaram a
usar em idade jovem por longo período.
RAMs por efeitos tardios
Carcinogênese
• Comprometimento da fertilidade
– Agentes citotóxicos podem causar infertilidade feminina
por meio da insuficiência ovariana.
– Fertilidade masculina reduzida.
• Comprometimento reversível: agentes antimaláricos
• Comprometimento irreversível: agentes citotóxicos
RAMs por efeitos tardios
Associadas à reprodução
• Teratogênese
– Talidomida: desenvolvimento anormal dos membros.
Meromelia e amelia; anomalias faciais e dos sistemas.
– Ácido valproico: anomalias craniofaciais, hidrocefalia,
defeitos cardíacos e esqueléticos.
– Lítio: várias anormalidades geralmente envolvendo o
coração e grandes vasos.
– Ácido retinoico: Anormalidades craniofaciais e
cardiovasculares.
RAMs por efeitos tardios
Associadas à reprodução
“É a notificação, o registro e a avaliação
sistemática das reações adversas aos
medicamentos” (WHO, 1997)
Objetivos da Farmacovigilância
• Identificar os efeitos do uso dos medicamentos na
população em geral e/ou subgrupos especiais de
pacientes.
• Detectar, avaliar e controlar as RAMs, os efeitos
benéficos e a falta de eficácia de um medicamento
durante a etapa de comercialização.
Farmacovigilância
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• Plantas medicinais.
• Medicina tradicional e complementar.
• Produtos derivados de sangue.
• Produtos biológicos.
• Produtos médico-farmacêuticos.
• Vacinas.
Farmacovigilância
• Desvios da qualidade.
• Erros de administração.
• Notificações de perda da eficácia.
• Uso de fármacos para indicações não aprovadas.
• Notificação de casos de intoxicação aguda ou crônica.
• Avaliação de mortalidade.
• Abuso e uso errôneo de produtos.
• Interações que causam efeitos adversos.
Farmacovigilância
Farmacovigilância
Farmácias Notificadoras
• Formulário de notificação de suspeita de RAM:
profissionais de saúde.
• Formulário de notificação de desvio da qualidade:
profissionais de saúde.
• Comunicação de evento adverso:
usuários de medicamentos.
• Sistema eletrônico de notificação (SINEPS):
hospitais sentinelas.
Farmacovigilância
Como notificar?
Brasil é membro do Programa Internacional de Monitorização
de Medicamentos desde 2001, coordenado pelo The Uppsala
Monitoring Centre - WHO.
Mantém banco de dados internacional de RAM e
presta serviço aos centros nacionais de
farmacovigilância associados ao programa da OMS.
http://www.who-umc.org/DynPage.aspx?id=13140
99 Official Member Countries (dark blue)
32 Associate Members (medium blue)
> 3 milhões de RAMs
Farmacovigilância
Toda suspeita de RAM deve ser notificada, em
especial quando se trata de reações graves –
óbito, risco de morte, hospitalização,
prolongamento da hospitalização, anomalia
congênita e incapacidade persistente ou
permanente – e reações não descritas na bula
Farmacovigilância
O que notificar?
Não é necessário ter certeza de que o
medicamento é a causa da RAM, a
suspeita é suficiente para que a notifique.