ciclo menstrual

Prévia do material em texto

Aula 1 – Dr. Donato
Ciclo Menstrual
Controle neuroendócrino :
A compreensão dos sistemas: córtico-límbico, hipotalâmico-hipofisário, ovariano-uterino é fundamental para o adequado diagnóstico e tratamento das afecções endócrinas que acometem a mulher.
‘’ O hipotálamo vai estimular a hipófise a hipófise vai liberar os hormônios ou gonadotrofinas que são o FSH e LH LH e FSH irão agir nos ovários ovários irão produzir estrogênio e progesterona estrogênio e progesterona irão agir nos órgãos alvos ‘’
O sistema córtico-límbico hipotalâmico:
É a parte fundamental no controle do ciclo menstrual; 
Composto por múltiplas conexões de terminações nervosas que o interligam;
Regula a síntese e a secreção do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH)
Hipotálamo
O hipotálamo é uma estrutura neural situada na base do crânio, acima do quiasma óptico e abaixo do terceiro ventrículo. Não existe comunicação neuronal direta entre a hipófise anterior e o hipotálamo. Os neuro hormônios produzidos nos núcleos hipotalâmicos alcançam a hipófise anterior pela circulação porta hipofisária, já a hipófise posterior recebe estímulos neuronais pois os axônios chegam até o final.
Para essa aula precisamos saber dos principais núcleos hipotalâmicos que são o núcleo para-ventricular, o supra óptico e o núcleo arqueado, sendo esses os que participam do ciclo menstrual. O núcleo arqueado é principal, pois é quem produz o GnRH.
O GnRH
O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) é um decapeptídeo produzido por neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo. Ele é o responsável pela secreção hipofisária de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículoestimulante (FSH). Durante o ciclo menstrual, para exercer sua ação moduladora sobre a adeno-hipófise, esse neuro-hormônio é secretado de forma pulsátil, tendo uma meia vida de 2 a 4 minutos (clivagem proteolítica). A frequência e a amplitude dos pulsos variam de acordo com a fase do ciclo (pela observação do ritmo pulsátil de LH), e esse padrão de frequência dos pulsos de GnRH direciona qual gonadotrofina será preferencialmente sintetizada: FSH ou LH.
Essa imagem demonstra como a pulsação do GnRH define as fases do ciclo ovulátorio:
Essa imagem é para explicar a origem do GnRH lá na embriologia:
Regulação da liberação de GnRH: 
Sistema monoaminérgico: dopaminérgico, noradrenérgico, serotoninérgico, gabaérgico, glutaminérgico ; 
Opióides: dimorfinas, encefalinas e endorfinas; 
Outros peptídeos: kisspeptina, POMC e neuropeptídeo Y;
Hormônios sexuais: Estrogenio, Progesterona;
Fatores de crescimento e citocinas
Inibem a síntese/liberação de GnRH: 
GnRH (retroalimentação por alça ultracurta) *
Gonadotrofinas: FSH e LH (retroalimentação por alça curta) *
Esteróides sexuais: E e P (retroalimentação por alça longa) *
- Progesterona: ativação do sistema opióide 
- Estrogênio: atua diretamente no receptor de estrogênio –pode inibir ou estimular
 Serotonina *
Opióides: dimorfina, encefalina, endorfina *
Melatonina 
Neurotensina 
Colecistoquinina 
Peptídeo vasoativo intestinal (VIP) 
Somatostatina 
GABA (ácido gama-aminobutírico) 
Neuropeptídeo Y 
Histamina 
CRH (hormônio liberador de corticotrofina) 
Estresse intenso ou depressão aumentam a liberação de CRH 
Sistema noradrenérgico 
Glutamato: aminoácido não essencial neurotransmissor excitatório
Estrogênio (retroalimentação positiva)
 
E e Esse quadro resume a relação hormonal que acontece durante o ciclo mentrual, demontrando que a hipófise produz o GnRH que estimula a adeno hipófise a produzir o FSH e LH, que vão estimular os ovários a produzirem estrogênio e progesterona, sendo que esses podem atuar retrogadamente na adeno hipófise inibindo-a ou estimulando-a por uma via curta. Já por uma via longa o Estrogênio estimula: a Dopamina (que inibe o GnRH), a Norepinefrina (que estimula o GnRH) e a Endorfina (que inibe o GnRH), e a Progesterona inibe o GnRH diretamente pela via longa ou estimula a Endorfina que também inibe o GnRH. Todo esse ciclo acontece de forma balanceada, sendo que se há um desequilíbrio deste, o ciclo mentrual é alterado com sangramento irregular, por exemplo.
Criadas para corrigir os desequilíbrios hormonais, são moléculas modificadas que tem o intuito de tornar o receptor do GnRH mais sensível ou de tornar a ligação do GnRH com o seu receptor mais estável, ou seja, que demorem mais tempo agindo, existem dois tipos:
Análogos Agonistas do GnRH :
Modificações na molécula nativa do GnRH (substituição do 6º ou do 10º aa) para aumentar a afinidade ou diminuir a degradação do receptor 
Ativação persistente do receptor de GnRH (como se houvesse exposição contínua e não pulsátil ao GnRH) 
Uma liberação inicial de gonadotrofinas é seguida por uma profunda supressão da secreção (down-regulation)
Utilizados para tratamento dos distúrbios dependentes dos hormônios ovarianos 
Puberdade precoce, leiomioma, endometriose, mioma
Revolução nos protocolos de estímulo ovariano para FIV 
- Ex: Goserelina (ZoladexR ), Leuprolida (LupronR )
Análogos Antagonistas do GnRH:
Modificações adicionais na molécula nativa do GnRH resultam em um análogo que não apresenta qualquer atividade intrínseca, mas compete com o GnRH pelo mesmo receptor 
Bloqueio competitivo evitando a estimulação por GnRH endógeno causando queda imediata na secreção de gonadotrofinas e esteróides sexuais 
- Ex: Acetato de cetrorelix (cetrotideR )
Hipófise anterior – Gonadotrofinas (LH e FSH): 
São glicoproteínas produzidas pelo gonadotrofo, responsáveis pela estimulação folicular ovariana;
Subunidades:
- Alfa: idênticas ao TSH e ao hCG placentário 
- Beta: confere especificidade, por isso pede-se o BhCG para teste de gravidez 
Hipófise anterior – Prolactina:
Polipeptídeo secretado pelo lactotrofo, sendo responsável pela produção de leite nas mamas 
Está sob controle inibitório da dopamina
Em níveis elevados estão associados a anovulação, amenorréia, galactorréia, infertilidade
*Ele fala desse quadro só para termos um conhecimento geral do que pode estimular a liberação de prolactina:
Hipófise anterior – TSH:
Glicoproteína secretado pelo tireotrofo em resposta ao TRH 
É um importante estímulo para a liberação de prolactina 
Hipo/hipertireoidismo – diversas ações no eixo Hipotalamo-Hipofise-Ovariano 
 Podem resultar em: disfunção ovulatória, aborto espontâneo, natimorto e defeitos congênitos
‘’AGORA A AULA VAI COMEÇAR’’
Fisiologia do Ciclo Menstrual:
O ciclo menstrual tem duas fases: Fase folicular e a Fase proliferativa, sendo o marco central: a ovulação. Então o ciclo é dividido de acordo com o que antecede a ovulação (Primeira fase do ciclo menstrual) e o que acontece depois dela (Segunda fase do ciclo menstrual).
A Primeira Fase ou fase folicular, é a fase onde o folículo (que está no ovário) irá crescer a medida que eu vou produzindo estrogênio (principalmente) e progesterona, e chega um determinado momento em que o ovário e o folículo aumentam em tamanho e conseqüentemente o numero de receptores de FSH, passando assim a produzir estradiol, e esse estradiol vai fazer a função de alça retro alimentação, avisando o hipotálamo e a hipófise para pararem de mandar FSH e LH. Entretanto um dos folículos, que tinha sido selecionado anteriormente, tem mais receptores ao FSH que os outros e dá continuidade aos estímulos mesmo que esses estejam agora em baixos níveis, então esse folículo continua crescendo e produzindo estradiol, até que esse auto nível de estradiol mantido acaba fazendo uma estimulação maior de FSH (feed back positivo), e conseqüentemente do LH também. Então quem desencadeia o pico do LH é o aumento de estradiol.
Depois do pico de LH, acontece a liberação do folículo, sendo o LH o responsável então pela ‘’ovulação’’. Lembrando que as meninas não ovulam propriamente, elas ovocitam (liberam o ovócito). Logo quando o folículo é liberado o estradiol para de ser produzido, e o LH também. 
As células da parede do folículo que restaram no ovário (corpo lúteo) também foram estimuladaspelo pico do LH (luteização), foram preparadas para receber o embrião, então a próxima fase é preparatória do útero para gravidez. Então a irrigação de vasos e o endométrio começam a aumentar, e o corpo lúteo que restou no ovário enche de gorduras e lipídeos e passa a produzir progesterona em altos níveis e um pouco de estradiol, que inibem LH e FSH deixando seus níveis baixos nessa segunda fase.
O corpo lúteo tem um tempo de vida útil de aproximadamente 10-14 dias pra dar tempo do útero se preparar para gravidez. Se ocorrer a fertilização, o embrião produz hCG que impede a regressão do corpo lúteo que matem os níveis de progesterona, mas se ela não ocorre este entrará em remissão, resultando na queda de progesterona e estrogênio, que mantinham o endométrio, logo este irá descamar e acontece a menstruação. E do corpo lúteo só resta uma cicatriz que se chama: corpo albicans.
O aumento discreto de FSH no final da segunda fase é quem seleciona uma certa quantidade de folículos para o próximo ciclo, e dessa seleção apenas um é quem vai dar continuidade ao ciclo, sendo o mais estimulado.
Ciclo Ovariano:
- Fase Folicular
- Ovulação
- Fase Lútea
Ciclo Uterino:
- Fase proliferativa
- Fase secretora
Duração do ciclo menstrual: 28 dias, correção de ±7 dias 
Fase folicular: 10 a 14 dias
Fase lútea: 14 dias
Fluxo: 2 a 6 dias, 20 a 60 ml
•1º dia de sangramento: 1º dia do ciclo
•Extremos reprodutivos (adolescentes ou menopausa) o ciclo pode se tornar: anovulatórios ou irregulares.
Nessa imagem o professor fala das camadas do Endométrio: 
Camada Basal: que não sofre alteração, sempre está presente
Camada Funcional: que ao longo do ciclo vai sofrer alterações decorrentes dos hormônios e vai crescer. 
A espessura do endométrio normal: 0,2 – 0,3 mm. E na fase secretória: 15 – 16 mm.
Fase proliferativa:
Crescimento mitótico progressivo na decídua funcional no preparo para a implantação do embrião
Elevação dos níveis circulantes de estrogênio
Glândulas retas, finas e curtas
Espessura: de 1 a 2 mm até 10 mm no pré ovulatório
Fase secretora:
Ovulação: 14º dia do ciclo de 28 dias
Elevação do nível de Progesterona:
- Inicio da produção: 48 a 72h após a ovulação 
Endométrio secretor:
- Glândulas tortuosas e dilatadas
- Vasos espiralados
- Edema do estroma
Diminuição dos receptores de estrogênio no endométrio, bloqueando a síntese de DNA e mitose celular
Menstruação:
Degeneração do corpo lúteo
Queda dos níveis de Estrogênio e Progesterona
Espasmos das ArteriolAs espiraladas (com ruptura dos vasos)
Isquemia endometrial
Descamação gradativa da camada funcional
PGF2α potente vasoconstrição, isquemia, contrações miometriais
O sangue, é principalmente de origem venosa, não coagulável, devido atividade fibrinolítica presente em células epiteliais e do estroma
Esse quadro explica como acontece a diminuição dos oócitos e folículos conforme a vida da mulher. Iniciando na 20º semana de gestação, o feto tem seus 7 milhões de oócitos, ao nascer esse numero já cai para 1,5 milhões, ao entrar na puberdade encontram-se 400 mil e ao entrar na menopausa esses chegam a números considerados nulos. Da puberdade a menopausa a mulher usa aproximadamente apenas 456 folículos, e o restante desses sofrem atresia. Portanto a idade segundo ao ministério da saúde de atividade folicular é até os 35 anos.
Meiose I e II:
Meiose I:
Prófase I:
 - Leptóteno
 - Zigóteno 
 - Paquíteno 
 - Diplóteno *
Metáfase I
Anáfase I
Telófase I
O ovócito primário tem seu desenvolvimento suspenso no diplóteno da prófase da primeira divisão meiótica (dictióteno) até ser recrutado para o processo de maturação durante o menacme.
As células granulose apartir do folículo primário começam a ter receptores de FSH, e o FSH começa a estimular seu crescimento, até formar a membrana basal. E por fora dessa camada viram as células da teca.
FSH: tem receptor nas células da granulose.
LH: tem receptor nas células da teca.
Folículo Primordial:
Cada folículo consiste de um ovócito (inibido na meiose I) circundado por uma única camada de células da granulosa achatadas
O recrutamento e o crescimento iniciais independem das gonadotrofinas (FSH) e afetam uma coorte por vários meses por mecanismos desconhecidos
FSH controla a diferenciação e o crescimento folicular após o recrutamento (expressão de receptores para FSH)
Folículo Primário:
As células da granulosa tornam-se cubóides e aumentam em número formando uma camada psudoestratificada
Zona pelúcida –revestimento acelular secretado pelo ovócito que contém 3 proteínas: ZP1, ZP2 e ZP3
ZP3 é reconhecida pela acrossomo do espermatozóide 
ZP2 evita a fetilização do ovócito por mais de um espermatozóide
Folículo secundário ou pré-antral:
Proliferação mitótica da granulosa
Diferenciação do estroma em teca interna (adjacente à lâmina basal) e tecaexterna limitada pelo estroma circundante
Teca interna expressa receptor para LH
Seleção para dominância ou atresia (provavelmente já tenha ocorrido a seleção)
- Microambiente ricamente estrogênico
- Maior número de receptores para FSH
Folículo terciário ou antral:
Formação do antro: acúmulo de líquido folicular e coalescênciados espaços intercelulares da granulosa
Folículo de Graafou pré-ovulatório:
Expansão do antro
Células da granulosa:
- Que circundam o cúmulo oóforo
 - Que circundam o antro
Corpo lúteo –corpo amarelo:
Células foliculares remanescentes após a liberação do ovócito (ovulação)
Invasão da granulosa por uma rede vascular
Acúmulo de gotículas de gordura 
Produção de progesterona, estrogênio e inibina (feed-back negativo para LH e FSH)
Duração de 14 dias se gestação ausente
O hCG produzido pelo trofoblasto impede a regressão do corpo lúteo
Luteólise
- Perda da sensibilidade ao LH por redução do número de receptores
- Queda nos níveis de Estrogenio e Progesterona desbloqueando as gonadotrofinas e novos folículos são recrutados
♯Corpus albicans
Esse quadro é pra mostrar como é formado apartir do colesterol a progesterona, e em seqüência vai formar os androgênios e desses irão formar o estrogênio, lá nos ovários, de acordo com a teoria das duas células.
b
A célula teca contida no ovário vai receber o LH através do seu receptor e transformar o colesterol e androgênio, esse androgênio vai passar pelo capilar e chegar a célula granulosa que estimulada pelo FSH, que vai aromatizar o androgênio transformá-lo em estradiol (estrogênio), e jogá-lo na corrente sanguínea:
Estrogênios:
Retroalimentação negativa sobre FSH
Regulação bifásica sobre o LH:
- Baixa concentração inibe LH
- Alta concentração (200 pg/ml por 50h) estimula LH feedback positivo desencadeia pico de LH
Ovulação – Ovocitação:
Pico de LH Inicia 38 horas antes da ovulação e promove:
- Luteinização das células foliculares
- Síntese de prostaglandinaspara ruptura folicular
- Retomada da meiose suspensa no dictióteno
Término da meiose I formando um ovócito secundário haplóide
Início da meiose II que é suspensa na metáfase II
O folículo libera o ovócito secundário em metáfase II 
Quando a cabeça de um espermatozóide consegue ultrapassar a zona pelúcida do ovócito secundário em metáfase II e penetra seu citoplasma, o ovócito secundário completa a metáfase II e termina o processo meiótico, dividindo-se na telófase em um corpúsculo polar e um ovócito secundário maduro ou óvulo.
Pontos chaves:
1.O GnRHé produzido no núcleo arqueado do hipotálamo e é secretado e é secretado de modo pulsátil na circulação porta hipofisárioe age na hipófise anterior
2.O desenvolvimento folicular ovariano passa de um período de independência para uma fase de dependência de FSH
3.Enquanto o corpo lúteo do ciclo anterior definha, diminui a produção lútea de progesterona, estrogênio e inibina-A, possibilitando, assim, a elevação dos níveis de FSH
4.Em resposta ao estímulo de FSH, o folículo cresce, diferencia-se e secreta quantidades aumentadas de estrogênioe inibina-B
5.O estrogênio estimula o crescimento e a diferenciação da camada funcional do endométrio, que se prepara para a implantação. O estrogênio trabalha concomitante com o FSH ao estimular o desenvolvimento folicular
6.A teoria das duas células –duas gonadotrofinas, determina que, com a estimulação do LH, as células ovarianas da camada da tecaproduzam androgênios que serão convertidos em estrogênios pelas células da camada granulosa sob o estímulo de FSH 
7.A elevação dos níveis de estrogênio e inibinaretroalimenta negativamente a hipófise e o hipotálamo, além de reduzir a secreção de FSH
8.O único folículo destinado a ovular a cada ciclo é chamado folículo dominante. Possui relativamente mais receptores de FSH e produz uma concentração maior de estrogênio que os folículos que sofrerão atresia. É capaz de continuar a crescer apesar dos níveis diminuídos de FSH
9.Altos e sustentados níveis de estrogênio causam o aumento repentino da secreção de LH hipofisário, que desencadeia a ovulação, a produção de progesterona e a evolução para a fase secretora ou lútea
10.O pico de LH determina a retomada da meiose suspensa no dictióteno(diplóteno da prófase da meiose I)
11.A função lútea depende da presença de LH. O corpo lúteo secreta estrogênio, progesterona e inibina-A, que servem para manter a asupressão das gonadotrofinas. Sem a secreção continuada de LH, o corpo lúteo regredirá em 12 a 16 dias. A diminuição resultante da secreção de progesterona resulta na menstruação
12.Se a gravidez ocorre, o embrião secreta hCG, que mimetiza a ação do LH ao sustentar o corpo lúteo. Este, por sua vez, continua a secretar progesterona e sustenta o endométrio secretor, possibilitando que a gravidez continue a se desenvolver