RESUMO TOXICOLOGIA

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RESUMO TOXICOLOGIA 
O que é toxicologia: área que estuda efeitos adversos de substâncias químicas, agente físicos e biológicos no organismo vivo e também no ecossistema. Incluindo também a prevenção e a reversão desses efeitos adversos.
Efeito nocivo: ao ser produzido uma ação prolongada que resulte em transtornos da capacidade funcional e/ou da capacidade do organismo em compensar nova sobrecarga
Agente toxico, toxicante :qualquer entidade química que irá causar dano ao sistema biológico, alterando sua função.
Xenobiotico: o xenobiotico tem que ser uma substancia estranha para o nosso organismo 
Veneno: o que tem de origem animal. Toxicantes animais
Droga: Toda substancia capaz de modificar o sistema fisiológico, com ou sem intensão de benefício.
OCORRENCIA DE INTOXICACAO: 
Fase de exposição Fase toxicocinética Fase toxicodinâmica	 Fase clinica
Fases da toxicocinetica
Absorvido
Distribuído
Metabolizado
Excretado
Para ser absorvido, tem que ser LIPOSSOLUVEL, mas para ser excretado tem que ser HIDROSSOLUVEL.
O organismo tem que converter uma molécula que era lipossolúvel no começo para excreta-la de forma hidrossolúvel.
A principal forma de excreção de um agente toxico é pela urina.
OBS: Toxicocinetica é saber como o agente toxico foi absorvido, como foi distribuído no organismo, qual tecido recebe mais agente toxico, saber quanto tempo fica no organismo, qual o tempo de meia vida do agente toxico.
O primeiro grande compartimento que o agente toxico entra é o sangue. 
ETAPAS DO XENOBIOTICO NO ORGANISMO: 
A primeira vez que o agente toxico é absorvido para o primeiro grande compartimento que é o sangue. Quando o agente toxico chega neste compartimento ele estará na forma livre ou ligado. 
Agente toxico livre: significa que ele é capaz de se distribuir para outros compartimentos do corpo 
O xenobiotico ligado, normalmente está ligado a uma proteína do sangue, extremamente importante, a ALBUMINA, que geralmente liga-se a xenobioticos de acidez fraca. A albumina é um agente de ligação. A GLICOPROTEINA α-1 acida liga-se a bases fracas preferencialmente. 
Se o xenobiotico está ligado, ele não consegue se distribuir para os demais compartimentos, não causando efeitos tóxicos. 
O agente toxicante livre pode ser distribuído para o fígado e ser metabolizado/biotransformado e os metabólicos excretados. 
ABSORSAO: Só é considerado absorção quando o agente toxico entra na corrente circulatória inalterado (sem ser quimicamente alterado) 
Vias de absorção: corrente sanguínea (intravenosa) , inalação (pulmão), pele, oral (intestino, fígado..)
Fatores que influenciam na velocidade de absorção do toxicante: 
Depende da via de administração
Depende da circulação sanguínea no local da administração (regiões mais vascularizadas)
Da dose
Do estado física (tamanho de partícula, solido ou liquido)
Lipossolubulidade
Mais ionizada menor lipossolubilidade menor absorção menor efeito
Mecanismo de transporte através de membrana: difusão passiva, difusão através de poros, endocitose e transporte ativo.
Intoxicação absoluta: Quando se ingere uma dose elevada do agente toxico/xenobiotico.
Intoxicação relativa: quando se administra uma dose normal, porem ingeriu dois fármacos simultaneamente, ocorrendo uma interação cinética, pois ambos os fármacos competem pelo mesmo ligante do sangue.
Tipos de interação cinética competitiva:
Inibição da metabolização.
Competir pelo sitio de uma proteína plasmática.
Impedir sua eliminação no organismo.
Distribuição: O volume de distribuição de um agente toxico ira dizer a capacidade que esse agente toxico tem de se distribuir para outros compartimentos além do sangue. Quando esse volume se aproxima de 5, mais real ele é (pois o corpo possui +- 5 litros de sangue). Se o agente toxico tiver um volume de distribuição de 5 litros, significa que ele fica confinado no sangue, não conseguindo ir para outros compartimentos. Quanto maior esse valor maior a capacidade do toxico se distribuir para outros compartimentos (mais lipossolúveis). 
BIOTRANSFORMACAO (metabolização): Transformação mediada por enzimas de uma substancia química em outra. 
Locais de biotransformacao: Fígado (principal), rim, pulmão epitélio, outros tecidos.
(1)
(2)
(3)
É hidrossolúvel, não precisa ser metabolizado
O xenobiotico pode sofrer uma reação de fase I. Nas reações de fase I, o agente toxico ira sofrer algum tipo de reação, normalmente, oxidação, hidrolise, redução... Então irá ocorrer uma segunda fase que é a fase de conjugação, nesta fase o agente toxico que foi oxidado, irá ser conjugado, normalmente por uma molécula hidrofílica, e assim excretado. 
As reações de biotransformacao do agente toxico podem acontecer por 2 etapas: fase I e a fase II
A fase I, normalmente reação de oxidação, serve para tirar um grupo funcional que possa conjugar uma molécula hidrofílica sendo essa a fase II
O xenobiotico não passa pela fase I, vai direto para a fase II, isso ocorre quando tem um grupo funcional
Importantes sistemas de metabolização: 
O principal sistema de eliminação/metabolização de agentes tóxicos lipossolúveis é o CITOCROMO P450 que está presente em grande quantidade no fígado. Os xenobioticos que são metabolizados no citocromo P450 são altamente lipofílicos. 
Nomenclatura O citocromo P450 mais importante do nosso corpo é o CYP3A4 (super importante; maior quantidade; altamente induzível; facilmente inibivel)
QUESTAO PROVA: Quando inibo o citocromo P450 3ª, sera que isso tem importância? Qual a importância?
Se ele for inibido significa que o agente toxico não vai ser metabolizado pelo citocromo na mesma forma que ele seria metabolizado normalmente. O que significa que o tempo de meia vida do agente toxico aumenta, portanto irá demorar mais tempo para ser eliminado do organismo, aumentando sua toxicidade.
O CYP 2D6 metaboliza alguns medicamentos utilizados para a depressão. É o único citocromo que não é induzido, ou seja, é o único citocromo que se administra-lo com mais mendicamento ansiolítico ele não aumenta sua atividade ou quantidade, e sim diminuía sua quantidade, fazendo com que o medicamento se torne toxico.
CYP2E1: metaboliza álcool e paracetamol. Se a quantidade de álcool no corpo é muito grande, a quantidade do CYP2E1 vai aumentar também, pois ele é induzido pelo álcool.
QUESTAO PROVA: O que é um indutor ou o que o inibidor pode causar?
O indutor aumenta a quantidade do citocromo e se esse citocromo metaboliza outro medicamento, que pode ser toxico, então a chance de intoxicação é alta. Já o inibidor, inibe a metabolização do citocromo fazendo com que o agente toxico demore mais para ser eliminado aumentando sua toxicidade.
O citocromo P450 é o mais importante, mas não é o único sistema de metabolização de agentes tóxicos.
O álcool pode ser metabolizado por outros 3 sistemas: pelo citocromo2E1 (quanto mais a pessoa beber, mais ira induzir o citocromo)
Catalase
Alccol desigrogenase
O citocromo P450 é o mais importante, mas existem outras enzimas solúveis ou presentes em outras organelas que também fazem essa oxidação do agente toxico. Outros 2 exemplos que não fazem parte do P450: álcool desidrogenase (faz a oxidação, os mais comuns são metanol e etanol, que são oxidados á formaldeídos e acetaldeidos)
Aldeído desidrogenase: oxida o aldeído ácido.
Clirance: taxa de deploração que o sangue sofre daquele agente toxico.
QUESTAO: Porque um agente toxico não consegue ser eliminado do organismo se ele é lipossolúvel?
Porque ele precisa ser hidrossolúvel. Se ele for filtrado no rim, mas ele for lipossolúvel, ele pode sofrer um processo chamado de reabsorção, não conseguindo eliminar o agente toxico.
Então, agentes tóxicos que são altamente lipofílicos, são filtrados mas não conseguem ser excretados porque sofrem reabsorção.
Reabsorção: a gente toxico é filtrado mas não consegue ser eliminado. 
Relembrando: o fígado é o principal agente responsável pela biotransformacao. Essas reações de biotransformacaode uma molécula lipossolúvel em uma molécula hidrossolúvel acontecem em 2 etapas: Fase I, que gera um grupo químico que seja necessário para a fase II, principalmente reação de oxidação. Fase II, reação de conjugação 
Reações que podem acontecer na Fase II
Álcool desidrogenase: 
Aldeido desedrogenase
Aminoxidases
Conjugação glucoronica: álcoois, ácidos carboxílicos, aminas, tióis. Esta ligado ao UDP-ácido glucoronico
Sulfatacão: álcoois aminas, tióis. Só irá ter sulfatacão se o xenobiotico for administrado para doses terapêuticas, doses pequenas.
Acetilacao: Aminas aromáticas e sulfoaminas. Tem dois tipos de reação a primeira tem o grupamento amino para reagir com um acetil, por exemplo; o segundo já tem na molécula o grupo ácido para ter um grupamento amino.
Conjugação com glicina: ácidos
Conjugação com a glutationa: epoxidos
QUESTAO: O xenobiotico + acetilcisteina formando o conjugado mercapitutico, que é excretado na urina. Se isso fosse verdade, como poderíamos todo e qualquer dano intracelular causado por espécies altamente reativas? Isso é verdade?
Não, para existir essa conjugação a cisteina ou o agente toxico funcionar como nucleofilo ela tem que estar de um tripepitidio que é a glutationa. Essa reação é catalisada por uma enzima chamada glutatina –S- transferase, que faz com que o grupo fiol se transforme em um sufoxido que acaba funcionando como um nucleofilo intracelular. É por isso que este sufoxido altamente reativo agora consegue reagir com as espécies reativas geradas intracelularmente, fazendo com que tenha uma proteção intracelular. Caso não possua glutationa intracelular, o DNA, proteínas, enzimas que irão servir para a conjugação, se isso acontecer repetidamente por exemplo: com o DNA poderá ocorrer mutação ou se for com a enzima pode ocorrer uma má formação.
PONTO CHAVE: a glutationa serve para impedir que outros nucleofilos intracelulares (DNA,RNA, enzimas..) reajam com as espécies altamente reativas que são produzidas nas reações de oxidação.
QUESTAO: O que acontece se ingerirmos álcool e paracetamol?
O álcool é o principal indutor do citocromo 2E1, então se induzirmos o citocromo 2E1 a porcentagem de acetilparabenzoquimonimina vai aumentar conforme a quantidade de álcool ingerida.
Excressao: Processos básicos responsáveis por grandes diferenças na excreção renal:
Filtração glomerular
Secreção ou reabsorção tubulares ativas
Difusão passiva através do epitélio tubular
Tempo de meia vida alfa: está diretamente relacionada com a distribuição do xenobiotico no organismo. Está relacionado o quanto o xenobiotico é capaz de se distribuir pelo sistema biológico.
Tempo de meia vida beta: é aquele que está diretamente relacionado ao tempo de meia vida da cinética de biotransformacao do xenobiotico. Tempo de meia vida de eliminação (clirance)
QUESTAO: Quando uma cinética de ordem zero se torna importante para o organismo?
Só se torna importante quando há uma cinética de saturação, ou seja, nessa cinética de saturação a enzima não consegue mais catalisar o aumento da toxidae dessa reação de biotransformacao. EX: o etanol possui uma cinética de ordem zero
Na cinética de primeira ordem, independe da concentração, o tempo de meia vida será sempre o mesmo.
TOXICODINAMICA
Acao toxicológica: os eventos iniciados pela presença da droga (desencadeados pela droga). É como o agente toxico interage com os receptores; que tipo de enzima ele esta desativando; se esta atuando como agonista ou antagonista; é como se fosse o mecanismo que este agente toxico atua no organismo.É a acao toxicológica que vai surgir o efeito fisciologico
Efeitos: eventos fisiológicos iniciados pela droga.
Agonisa x Antagonista
Agonista: a droga vai se ligar ao receptor R e quando interage com esse executor, há uma resposta, ou seja, o agonista é uma molécula que aua como uma molécula endógena (receptor). O agonista vai se ligar ao mesmo receptor e vai causar uma acao semelhante.
Antagonista: A ligação da molécula antagonisa ao receptor faz com que exista uma competição, ele se liga ao receptor mas não desencadeia uma resposta biológica.
DROGA A + R A A Resposta 
Agonista R R 
DROGA B + R A Nenhuma resposta
Antagonista R 
Fatores que afetam a toxicidade:
Dose: quantidade ingerida, inalada ou absorvida
Via de administração
Idade
Gênero
Frequência e tempo de exposição
Duração e frequência contribuem para a dose.
Risco = toxicidade x exposicao 
Toxicidade aguda são os efeitos tóxicos adivindos de uma administracao de uma dose única ou fracionar em até 24h. Agora se eu fracionar essa dose em semanas, meses ou anos é toxicidade crônica. 
Avaliação toxicológica
Estudos Agudos: 
• DL50 Oral DL= Dose letal
• DL50 Dérmica DL50 = dose que matou 50% dos animais
• CL50 Inalatória CL50= concentração letal
• Irritação / Corrosão Ocular
• Irritação / Corrosão Dérmica
• Sensibilização Cutânea
Esses estudos agudos servem para fazer a classificação toxicológica, mas não servem para impedir o uso do agente toxico. Pode-se usar uma dose muito menor daquela que foi considerada toxica. 
Proibicao do registro: São testes que causam a proibição do registro São 3 tipos de teste 
Teste sobre mutagenicidade: se for mutagênico, ele tem um alto potencial carcinogênico. Todo mutagênico é cancerígeno, mas nem todo carcinogênico é mutagênico 
Teste de teratogenicidade: estudos de má formação fetal
 
Estudos de curto prazo 
	NOAEL = Nível ou dose em que não é 
Estudos de longo prazo e carcinogenese observado efeito adverso associado aquele 
 agente toxico 
NOAEL é utilizado para definir a IDA (ingestão diária aceitável), que é a quantidade máxima que é ingerida diariamente durante toda a vida, parece não oferecer risco apreciável à saúde, à luz dos conhecimentos atuais. 
LOAEL: primeira dose que foi observada os efeitos adversos
O humano é 10x mais sensível em relação ao animal, ou seja tem fator de 10. Se os seres humanos mais sensíveis tem fator 100, então o NOAEL é dividido por 100 para criar um fator de segurança, e o resultado é a ingestão diária aceitável. 
Métodos de determinação da toxicidade aguda: 
Toxicidade aguda oral (DL50): A DL50 representa basicamente a mortalidade dos animais em função das doses. A dose que matou 50% dos animais experimentalmente. A DL50 serve para classificar agudamente um agente toxico.
Toxicidade aguda oral (dose fixa): A dose fixa não precisa fazer várias doses toxicológicas, é escolhida apenas 4 doses, a de 5mg/kg; 50mg/kg; 300mg/kg; 2000mg/kg. Esse método é melhor que a DL50 pois reduz o uso de animais, é mais rápido, consegue classificar toxicicologicamente e é mais acessível. 
Classificação atual de toxicidade aguda:
Categoria 1: 0< dose toxica < ou = 5
Categoria 2: 5< dose toxica < ou = 50 
Categoria 3: 50< dose toxica < ou = 300
Categoria 4: 300 < dose toxica < ou = 2000
Categoria 5: 2000 < dose toxica < ou = 5000
Essa categoria varia conforme a via de administração. 
QUESTAO: ordenar os testes
Primeiro teste a fazer é o da toxicidade aguda, pois é por ele que define qual a dose que mata os animais. E segundo testa das sub crônico oral e o terceiro teste crônico oral. 
Métodos de avaliação da mutagenicidade
Ensaio cometa: teste de genotoxicidade
Ensaio micronúcleo: teste de mutagenicidade
Ensaio AMES: teste de mutagenicidade
Definição de genotoxicidade: O estudo dos efeitos adversos de agentes físicos e químicos no material genético de células (DNA ou cromossomos)e a subsequente expressão de tais mudanças. Na genotoxicidade não é avaliado o dano que foi causado na célula que vai ser propagado para uma célula filha. Avalia se existiu um dano no DNA.
Definição de mutagenicidade: Mudança ou dano gênico ou inibição ou dano do mecanismo de reparo ao DNA resultando em uma célula alterada. O dano se propaga para a célula filha.
Exemplo: Se colocarmos um agente toxico em contato com a célula e ela causar um dano é genotoxico, e se ele propagar para a célula filha é mutagênico.
Mutação: A mutação pode ser subclassificada em: 
Missense: quando é alterado algum tipo de base no códon, ocorrendo uma alteração no aminoácido, podendo causar uma alteração no aminoácido na proteína que foi gerada.
Nossense: quando muda os 3 pares de base que fazem a codificação do aminoácido, isso é mudado para o códon de parada, é como se a proteína não fosse sintetizada. 
Silent: muda o códon, mas essa mudança (mutação) não aparece, pois a proteína terá os mesmo aminoácidos. 
Neutral: existe a mudança de um aminoácido, mas há uma pequena ou quase nada de influência sobre o comportamento da proteína gerada.
As mutações podem ser chamadas de pontuais ou macrolesões:
Pontuais: possui dois grandes grupos, as purinas e as pirimidina. E são pontuais pois foi alterado apenas uma base do código genético.
Quando tenho uma transição, vai substituir uma purina por uma purina ou substituir uma pirimidina por outra pirimidina. 
Quando tenho uma transversao, substitui uma purina em uma pirimidina.
Macrolesoes: Pode ocorrer exclusão de um segmento do cromossomos; ou uma duplicação do conjunto de genes; inversão da sequência do gene; uma inserção; transmutação. 
Agentes Mutagênicos
Agentes mutagênicos diretos: é aquele que por si só, ao entrar em contato com uma célula causa uma mutação.
Agentes mutagênicos requerentes de ativação (pro-mutagênicos): é um agente químico que causa mutações após a transformação. Ex: aflotoxina B1 
(amendoim)
Carcinogenicidade:
Teste: em animais, transformação in vitro de células cultivadas.
Estudos epidemiológicos: Pegar uma população que já está exposta ao agente toxico. 
Classificacao: 
Categoria A1: carcinogênico em humano confirmado
Categoria A2: carcinogênico em humano suspeito
Categoria A3: carcinogênico em animal confirmado com relevância desconhecida
Categoria A4: não classificável como carcinogênico em humano
Categoria A5: não suspeito de carcinogênico em humano.
Teratogenicidade: Irritacao dérmica, irritação ocular. 
Cocaína e crack 
	Abuso
	Uso nocivo
	Dependência 
	Quando uma pessoa faz o uso de uma substancia e isso causa algum tipo de efeito sobre o organismo ou consequência. Padrão mal-adaptado manifestado por consequências adversas recorrentes e significativas devidas ao uso repetido da substância
	Uso de uma substancia que é prejudicial à saúde
Modo de consumo de uma substância psicoativa que é prejudicial à saúde
	Conjunto de sistemas cognitivos, comportamentais e fisiológicos que indicam que o indivíduo perdeu o controle do uso da droga e continua a usar a substancia apesar das consequências adversas deste uso.
Diagnostico de dependência:
Tolerância: é a redução do efeito da droga a uma mesma dose. 
Abstinência: quando a pessoa tem um desejo compulsivo em fazer o uso da droga.
Uso frequente de quantidades maiores ou por períodos mais prolongados do que o pretendido. 
Tolerância: É a redução do efeito da droga a uma mesma dose.
Sensibilização: Aumento da resposta de uma dose de uma mesma substancia após admistracao repetida. 
Tolerante: quando você usa a droga e quando para de usar se torna sensibilizado. 
Modelos de reforço: 
Reforço positivo: quando o consumo da droga vai causar um efeito positivo (quando a pessoa mais alegre)
Reforço negativo: quando a falta da droga traz alguma coisa ruim (a pessoa fica mais cansada, sonolenta,etc.)
Importante: Existe uma molécula chave para dependência do indivíduo que é a dopamina (relacionada ao prazer)
Quando você pesquisa uma pessoa intoxicada com cocaína na urina, você pesquisa a benzoilecgonina, pois o tempo de meia vida deste é maior que o da cocaína e do outro produto formado na biotransformacao. 
Tanto a cocaína como o crack podem ser metabolizados pelo citocromo P450, formando a norcocaina. 
QUESTAO : Etanol + cocaína
Quando a cocaína é ingerida junto com o etanol, o produto final da acao de uma esteraze é acido+álcool no final. Se a pessoa beber muito, as concentracoes de álcool nas células e no sangue é relativamente alta e consequentemente pela acao dessa acetilpolinesteraze do tipo 1 sera formado cocaetileno. A cocaetileno tem basicamente a mesma atividade da cocaína, porem com tempo de meia vida maior, normalmente é 2 ou 3 vezes maior que da cocaína devido a presença de etanol. O tempo de meia vida da cocaína é em torno de 50 min. Ou seja, se ingerirmos cocaína com etanol forma-se um produto de biotransformacao que é o cocaetileno, e este não consegue ser excretado pelo organismo, permanecendo mais tempo ativo, causando os efeitos tóxicos da cocaína.
Como a cocaína é hidrossolúvel ela pode ser administrada por intravenosa, já o crack ele é fumado pois é resistente a pirolise pois tem maior volatibilidade.
Como saber se a pessoa fez uso de crack ou cocaína? Quando a pessoa fuma o crack é formado ecgonina anidra metil ester, que será o marcador. Já para a cocaína se pesquisa a benzoilecgonina no teste de urina. Quando se pesquisa em saliva/suor ou cabelo normalmente é pesquisado cocaína (produto não biotransformado)
Quanto maior a dose maior o tempo que ficara no organismo
Testes toxicológicos 
Triagem: imunoensaios e cromatografia em camada delgada, gasosa ou liquida. Normalmente na triagem os testes são mais básicos. No teste de imunofluorescencia polarizada contém um kit que possui uma molécula de benzoilecgonina que é fluorescente, essa molécula vai se ligar ao anticorpo e ao se ligar, a difuzibilidade da molécula é alterada. Com isso a fluorescência polarizada se torna máxima, se a pessoa conter benzoilecgonina na urina, esta vai competir com a benzoilecgonina do kit, consequentemente irá diminuir a fluorescência. 
CUTOF = limite de decisão 
QUESTAO: Se fizermos um teste de triagem com o CUTOF muito baixo, o que isso significa? Que toda e qualquer amostra de qualquer indivíduo terá resultado positivo. 
QUESTAO: O que acontece se a reatividade cruzada for menor que a esperada? Tem uma grande chance de dar um resultado falso negativo. A reatividade cruzada tem que ser 100%. Para resolver este problema temos que realizar um teste com uma urina em branco, para dar negativo e depois contaminar com o agente toxico para a reatividade cruzada de 100%. 
Para realizar a confirmação: urina em branco, tempo de retenção igual da cocaína, padrão interno, tempo de retenção relativo.
Atuação da cocaína no corpo:
Inibe os transportadores de catecolaminas (noradrenalina, serotomina e dopamina)
Atua no sistema reforçador (zona mesolimbica)
Potencializa os efeitos periféricos as atividade nervosa simpática. 
Toxicodinamica da cocaína: inibe a recaptacao de catecolaminas. 
QUESTAO: Qual o efeito toxicológico que a ação toxicodinamica gerou? Aumento de batimentos cardíacos, dilatação da pupila, retenção urinaria, aumento da pressão arterial. 
Efeitos agudos (curto prazo)
Fisicos: Taquicardia, aumento da pressão arterial, aumentos da temperatura corpórea, dilatação da pupila.
Psiquicos: excitação geral, estado de alerta, insônia, falta de apetite, sesancao de poder, força e euforia. 
Efeitos crônicos (longo prazo)
Disturbios cardiovasculares e respiratórios
Degeneração do musculo esquelético
Efeitos gastro intestinais
Depressão
Ansiedade
Memoria
Distúrbios de humor
OBS: os efeitos podem variar dependendo da forma de administração. 
Toxicidade: 
Convulsões, arritmias, tremores, desconfiança, hipervigilancia, ideação paranoica e perda do julgamento da realidade, dentre outros. 
Há possibilidade de morte súbita na primeiradose, devido a parada cardíaca seguida de parada respiratória ou também devido as convulsões.
Os efeitos da toxicidade da cocaína são semelhantes aos da anfetamina
QUESTAO: porque uma pessoa pode morrer em uma primeira exposição á cocaína? Pois o indivíduo terá uma retmia cardíaca bem elevada, se a pessoa usar pela segunda vez terá tolerância a esse efeito.
Associação com maconha: ambos atuam aumentando a frequência cardíaca, podendo morrer. 
Tolerância e sensibilização: 
Tolerância: após uma dose; não há tolerância aos efeitos psicotoxicos; efeito eufórico (necessidade de maiores doses)
Sensibilização: efeitos anestésicos e convulsivantes; possibilidade de morte em doses pequenas
Dependência e abstinência
Alto poder de gerar dependência, principalmente sob forma de crack
Síndrome de dependência física
Produz dependência psicológica
Após o uso prolongado a interrupção abrupta é seguida de depressão, ansiedade e desejo. 
Exposição fetal: 
Aumento da contração uterina-parto pré maturo
Vasoconstrição, reduzindo o fluxo de sangue para o feto, reduzindo 02, nutrientes e esquimia cerebral. 
QUESTAO: como tratar um dependente químico: A fase física pode ser tratada com medicamentos. E para a fase psico teria que realizar uma terapia psicológica, econômica e social. 
Alcoolismo
Tipos de alcoolismo: 
Tipo I: início tardio, não evolui para outras drogas 
Tipo II: início precoce, evolui para outras drogas, como cannabis, anfetamina, etc. Juntamente com graves complicações sociais. 
O álcool é a única droga licita que com uma variação 10x na concentração plasmática, o indivíduo sai de uma situação onde não apresenta alteração para um estado de estupor ou coma.
Absorção (cinética)
20% no estomago
80% no intestino delgado
Volume de distribuição: 50 L
Metabolismo do etanol (90 a 98%)
Álcool desidrgenase (mucosa gástrica/fígado)
Citocromo P450 (fígado)
Catalase (fígado) 
A quantidade de NAD+ contida dentro da célula é limitada.
A cinética de biotransformcao do álcool é de ordem zero, pois não tem o cofator suficiente (NAD+) para que consigamos xom aumento de quantidade de etanol, ou seja, as velocidades de biotransformacao são sempre constantes, trabalhando com uma cinética saturada
O disofiram inibe o aldeído desidrogenase. O aldeído desidrogenase oxida acetaldeido a ácido acético. Então com o dissufiram inibindo o aldeído desidrogenase, vai ter um excesso de acetaldeido no corpo e este é toxico, podendo levar a óbito. 
Metabolização do álcool: O etanol é oxidado a acetildeido através da enzima álcool desidrogenase, essa enzima usa como cofator NAD+ que é reduzido a NADH. Posteriormente o acetaldeido tem que ser eliminado rapidamente, pois é toxico. A eliminação dele ocorre através da oxidação dele até ácido acético pela enzima aldeído desidrofenase que usa também o cofator NAD+, que é reduzido a NADH.
O álcool é uma calceria vazia, ou seja, uma caloria que não possui nutriente, vitamina... 
Toxicocinetica: 
Biotransforcao do álcool
Cinetica de ordem zero (velocidade constrante)
Taxa de biotransformacao: 7 a 10 g de etanol por hora
QUESTAO: Porque a cinética passa de primeira ordem para ordem zero? Pois ate a fase de primeira ordem, ainda tinha reserva de NAD+ disponível intracelularmente. Quando é feito o consumo completo de NAD+, temos que regenera-lo intracelularmente, limitando a velocidade da reação passando para a cinética de ordem zero. 
Toxicodinamica:
Recepetores BABA
Agonismo