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 alterações cromossomas numéricas 
Todos os organismos possuem um conjunto de cromossomos em suas células, que difere de espécie para espécie. A espécie humana, por exemplo, possui 46 cromossomos, sendo 22 pares de cromossomos autossomos e um par de cromossomos sexuais.
Algumas vezes, no entanto, ocorrem aberrações cromossômicas, isto é, o número de cromossomos de um indivíduo ou a estrutura deles aparece com características diferentes da esperada para uma espécie. Quando ocorre o aumento ou a diminuição do número de cromossomos, dizemos que ocorreu uma aberração cromossômica numérica.
→ Tipos de aberrações cromossômicas numéricas
As aberrações cromossômicas numéricas podem ser de dois tipos: euploidia e aneuploidia.
- Euploidia: altera completamente os conjuntos cromossômicos. Isso quer dizer que o número de genomas é alterado, podendo, nesse caso, um conjunto diploide (2n) originar um organismo haploide (n) ou poliploide (conjuntos cromossômicos acima do nível diploide). Quando analisamos a espécie humana, é possível perceber que a euploidia, normalmente, não é compatível com a vida.
- Aneuploidia: diferentemente da euploidia, não altera todo um conjunto de cromossomos, sendo observado apenas o aumento ou a diminuição de um ou mais cromossomos. Quando um organismo possui um cromossomo a menos, chamamos a condição de monossomia (2n-1); quando possui um cromossomo a mais, recebe o nome de trissomia (2n+1); quando possui dois cromossomos a menos, é um caso de nulissomia (2n-2); por fim, quando apresenta dois cromossomos a mais, é tetrassomia (2n+2).
As aneuploidias normalmente ocorrem em virtude de um evento chamado de não disjunção. Na não disjunção, um determinado par de cromossomos homólogos não se separa durante a divisão, originando uma célula com um cromossomo a mais e outra célula com cromossomo a menos. Esse processo pode ocorrer durante a meiose para a formação dos gametas ou durante a mitose do zigoto.
→ Exemplos importantes de Aneuploidias
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Síndrome de Klinefelter (47, XXY) – Por possuir dois cromossomos X e um cromossomo Y, o indivíduo é do sexo masculino, mas apresenta órgãos sexuais pouco desenvolvidos, ausência de espermatozoides, mama desenvolvida e corpo parecido com o feminino.
Síndrome de Turner (45, X0) – Indivíduos possuem apenas um cromossomo X (monossomia) e características femininas. São mulheres geralmente estéreis, baixas, com mamas pouco desenvolvidas, ovários atrofiados e pescoço alargado na base (pescoço alado).
Síndrome de Down (47 XX ou 47 XY + 21) – Diferentemente das síndromes anteriores, essa aneuploidia é autossômica, ocorrendo o aumento de um cromossomo 21. Por essa razão, o problema também é chamado de trissomia do 21. Entre as características que uma pessoa com síndrome de Down pode apresentar, podemos citar baixa estatura, prega palpebral, língua fissurada, boca entreaberta, prega transversal contínua na palma da mão, mão curta e larga e alterações na impressão digital.
Síndrome de Edwards (47 XX ou 47 XY + 18) – Essa síndrome também é autossômica e atinge o cromossomo 18, sendo chamada de trissomia do 18. Normalmente, as crianças afetadas morrem em alguns meses e apresentam defeitos cardíacos, renais e oculares, além de problemas na flexão dos dedos.
ALTERAÇÕES CROMOSSOMAS ESTRUTURAIS 
Introdução
Erros durante a divisão celular podem alterar os cromossomos da célula. Essas alterações (mutações, anomalias ou aberrações) cromossomiais podem ser numéricas (no número de cromossomos) ou estruturais (na seqüência de genes de um cromossomo). As aberrações cromossômicas estruturais são alterações que não modificam a quantidade de cromossomos de uma célula, mas determinam o aparecimento de cromossomos anormais. As aberrações que vamos descrever a seguir quase sempre implicam em problemas sérios, inclusive na formação de gametas. Isso porque durante a meiose, o cromossomo com a deficiência pareia de forma anormal com seu homólogo que não sofreu alteração, afetando o andamento, do processo meiótico. A gravidade das manifestações de uma deficiência depende dos genes ausentes.
Aberrações cromossômicas estruturais
As alterações cromossomiais estruturais correspondem a modificações na seqüência dos genes ao longo do filamento. Elas podem ser provocadas, por exemplo, por vírus, radiação e substâncias químicas. Quando ocorrem durante a mitose, seus efeitos são mínimos, pois apenas algumas células serão atingidas, embora, em alguns casos, a célula alterada possa se transformar em célula cancerosa e formar um tumor. Se acontecerem na meiose, como resultado, por exemplo, de uma permutação anormal, elas podem ser transmitidas aos descendentes, que terão cromossomos anormais em todas as células.
Ocorre quando os cromossomos ocasionalmente se quebram e os fragmentos resultantes se unem de qualquer maneira, só não se prendendo as extremidades (telômeros) dos cromossomos normais. Quando os fragmentos não se unem exatamente como estavam antes, originam-se cromossomos estruturalmente alterados. As conseqüências variarão de acordo com o tipo de alteração, que pode ser: inversão, deficiência ou deleção, duplicação e translocação.
Inversão
Ocorrem duas quebras num mesmo cromossomo, o fragmento situado entre as quebras sofre rotação de 180º e solda-se novamente em posição invertida. Por causa da alteração da ordem dos genes, o pareamento dos homólogos na meiose.
Exemplo: Suponha que haja ruptura provocada por radiação em determinado trecho de um cromossomo e que um pedaço desse cromossomo se solte. Se ele sofrer uma ressoldagem em posição invertida, ocorrerá inversão na seqüência de genes.
Deleção
Um pedaço de cromossomo é perdido neste tipo de anomalia, que implica a perda de muitos genes. Deficiências são percebidas durante o pareamento de cromossomos na meiose. Um exemplo humano é a síndrome de cri du Chat (síndrome do miado do gato), em que falta um fragmento do braço curto do cromossomo 5. Caracterizada por retardo mental, microcefalia, aspecto arredondado da face, presença de dobras epicânticas nos olhos e de choro semelhante a um miado de gato.
Deleção Terminal – Resultado de uma simples quebra, sem reunião das extremidades.
Deleção Intersticial – Resultado de uma dupla quebra, com perda de um segmento interno seguida da soldadura dos segmentos quebrados.
Os efeitos das deleções dependem da quantidade e da qualidade do material genético perdido.
Duplicação
Na duplicação, há a formação de um segmento adicional em um cromossomo (repetição de um segmento cromossômico) causando um aumento do número de genes. A maioria das duplicações resulta de um crossing over desigual entre cromátides homólogas, durante a meiose, produzindo segmentos adjacentes duplicados e/ou deletados. De modo geral, as conseqüências de uma duplicação são bem toleradas, pois o excesso de genes geralmente é menos prejudicial do que a falta deles.
Translocação
Trata-se da transferência de segmentos entre cromossomos não-homólogos. As translocações ocorrem quando há quebra em dois cromossomos, seguida da troca dos segmentos, diferentemente do que ocorre no crossing-over, fenômeno normal e corriqueiro. Podem ser translocações recíprocas não recíprocas. Nas translocações recíprocas, há trocas de segmentos entre os cromossomos que sofreram quebras, e nas não recíprocas, o segmento de um cromossomo liga-se a outro, sem que, no momento, haja troca entre eles.
Translocações robertsonianas – É um tipo especial de translocação, e, que dois cromossomos acrocêntricos sofrem quebras nas regiões centrométricas, havendo tocas de braços cromossômicos inteiros. 
Cromossomo em anel
É a alteração que ocorre quando um cromossomo apresenta duas deleções terminais e as suas extremidades, agora sem telômeros, tendem a reunir-se originando um cromossomo em anel. Os cromossomos em anel podem dividir-se normalmente durante a mitose ou meiose,
mas sujeitos à degeneração. O cromossomo em anel é visto com freqüências em anomalias congênitas e está relacionado à deficiência mental e malformações.
Isocromossomos
Ocasionalmente, na divisão celular, as cromátides de um cromossomo não se separam normalmente no sentido longitudinal, e o centrômero se divide transversalmente. Uma célula filha vai receber, assim, um cromossomo que é constituído por dois braços curtos do cromossomo original e a outra vai receber um cromossomo formado por dois braços longos do cromossomo original.
Tanto a inversão como a deficiência, ou os isocromossomos, resultarão em gametas inviáveis que causarão diminuição na fertilidade, ou em gametas portadores de anomalias cromossômicas, que causarão anomalias fenotípicas no embrião.
Efeitos das alterações estruturais dos cromossomos na espécie humana
As alterações estruturais dos cromossomos podem atuar em vários níveis: Podem impossibilitar a gametogênese, por não permitir o pareamento dos cromossomos homólogos durante a meiose, e podem tornar inviável o embrião, promovendo, dessa forma, o abortamento. No caso de ser possível o desenvolvimento do organismo, pode provocar alterações no fenótipo do indivíduo, acarretando síndromes de alterações cromossômicas. Geralmente o indivíduo portador dessas síndromes apresenta mais de um cromossomo com estrutura alterada porque, como foi visto, para que ocorram as alterações estruturais de um cromossomo, é necessário que outro também tenha sua estrutura alterada.
Síndrome Cri-Du-Chat (Síndrome do Miado de Gato)
A Síndrome Cri-Du-Chat foi originalmente descrita em 1963 pelo Dr. Lejeune na França. Esta Síndrome recebe esse nome pelo fato de seus portadores possuírem um choro semelhante ao miado agudo de um gato.
Esta síndrome é uma anomalia cromossômica, causada pela deleção parcial (quebra) do braço curto do cromossomo 5, apresentando um cariótipo 46, XX, 5p- e 46, XY, 5p-. Por isso é também chamada de síndrome 5p- (menos).
Os afetados se caracterizam por apresentar assimetria facial, com microcefalia (cabeça pequena), má formação da laringe (daí o choro lamentoso parecido com miado de gato), hipertelorismo ocular (aumento da distância entre os olhos), hipotonia (tônus muscular deficiente), fenda palpebral antimongolóide (canto interno dos olhos mais altos do que o externo), pregas epicânticas, orelhas mal formadas e de implantação baixa , dedos longos, prega única na palma das mãos, atrofia dos membros que ocasiona retardamento neuromotor e retardamento mental acentuado.
Síndrome de Wolf-Hirschhorn
A síndrome Wolf-Hirschhorn é uma anomalia genética que se caracteriza por um grupo de manifestações clínicas, comprometendo o desenvolvimento e crescimento. A doença afeta a qualidade de vida do paciente e pode ser uma ameaça para ele, levando à morte nos primeiros anos.
A síndrome resulta da deleção ou perda de parte do material genético do braço curto do cromossomo n.°4. Os portadores da síndrome possuem um retardo mental grave, microcefalia, Hipotonia (baixa musculatura), palato (céu da boca) profundo em consequência de fissuras congênitas do lábio superior. Possuem características faciais aparentes como o estrabismo, queixo pequeno e assimetria craniana (crânio desproporcional). Ocasionalmente podem ocorrer defeitos do coração, escoliose, dentes fundidos, perda de audição, atraso no crescimento ósseo, e/ou anomalias renais.
Anomalias cromossômicas no gado bovino
Anormalidades tanto na estrutura dos cromossomos quanto no seu numero total podem levar a alterações nas características de um animal como também afetar a seu desempenho reprodutivo. A alteração estrutural mais comumente descrita em animais de interesse econômico (bovinos, ovinos e suínos) são as translocações cromossômicas.
As anormalidades que levam à variação quantitativa do material cromossômico que podem ser incompatíveis como o desenvolvimento embrionário, resultando na redução da fertilidade do animal, podendo alcançar 67% de insucessos reprodutivos. O efeito negativo das translocações na fertilidade é decorrente do comportamento físico alterado dos cromossomos durante a formação dos gametas. Tal alteração acaba por gerar óvulos ou espermatozóides com quantidades variáveis de material cromossômicos, tornando-os inviáveis ou, quando viáveis, transmissores da translocação aos seus descendentes.
É importante salientar que animais portadores de translocações Robertsonianas ou outras anormalidades cromossômicas estruturais, de forma balanceada, não apresentam nenhum efeito visível em suas características, sendo estes animais indistinguíveis anatômica e morfologicamente dos sadios, exceto pela avaliação cromossômica e do seu potencial de fertilidade. O principal e mais prejudicial efeito dessa anomalia é a drástica redução no desempenho reprodutivo do animal, que é explicada pelo aumento na mortalidade embrionária e perda gestacional.
Os bovinos possuem 60 cromossomos, sendo 29 pares de autossomos e 1 par de cromossomos sexuais: XX nas fêmeas e XY nos machos. Apresenta-se o cariótipo dos bovinos como 60,XX ou 60,XY, caso seja fêmea ou macho, respectivamente.
Todos os cromossomos autossômicos são acrocêntricos. O cromossomo X é submetacêntrico e o cromossomo Y é acrocêntrico na raça Nelore e submetacêntrico nas outras raças. O X é bem maior que o Y.
Devido ao fato dos cromossomos autossômicos serem todos acrocêntricos, é muito comum à ocorrência de translocações do tipo Robertsoniana. O tipo de translocação mais comum no gado bovino é a fusão entre os cromossomos 1 (o maior do cariótipo) e 29 (o menor do cariótipo), Esta translocação é indicada como t(1;29). Como esta translocação não altera o material genético, apenas o rearranja, diz-se que é uma translocação equilibrada.
Como um cromossomo 1 e um cromossomo 29 fusionaram-se, a contagem cromossômica passa a ser de 59 e não mais de 60 cromossomos, mas o animal portador desta translocação equilibrada tem as mesmas características dos animais normais, no entanto sua fertilidade está bastante diminuída,
Conclusão
O estudo citogenético é uma das metodologias mais tradicionais em genética humana, utilizada para a detecção de alterações cromossômicas numéricas e estruturais. Os distúrbios cromossômicos constituem uma categoria importante de doenças genéticas, respondendo por uma grande proporção significativa dos insucessos reprodutivos, malformações congênitas e retardo mental (GARDNER & SUTHERLAND, 1996). O estudo cromossômico também é importante para a caracterização de indivíduos portadores de doenças gênicas associadas à predisposição ao desenvolvimento tumoral e diagnóstico pré-natal de cromossomopatias (TRASK, 2002).
GENÉTICA DO CÂNCER - RESUMO 
‭ ‭CÂNCER ‭–‬ conjunto de distúrbios com característica comum de crescimento celular ‬‬
descontrolado, que leva a formação de uma massa de células, “neoplasia” ou tumor.‭ ‬
Os tumores são classificados de acordo com o tecido em que eles surgem: 
‭ ‭CARCINOMAS ‭–‭ tecido epitelial (são os mais comuns) ‬‬‬‬
‭ ‭SARCOMAS ‭–‭ tecido conjuntivo ‬‬‬‬
‭ ‭LINFOMAS ‭–‬ tecido linfático ‬‬
‭ ‭GLIOMAS ‭–‬ células gliais do SNC ‬‬
‭ ‭LEUCEMIAS -‭ ‭órgãos hematopoiéticos ‬‬‬‬
 
CAUSAS DO CÂNCER 
‭ ‭Alterações genéticas dos sistemas de regulação celular são a base principal da ‬‬
carcinogênese. 
‭ ‭A maioria dos eventos que causa o câncer ocorre nas células somáticas. ‬‬
A frequência destes eventos pode ser alterada pela exposição a agentes carcinógenos. 
‭ ‭Em resposta a sinais ambientais, a célula pode continuar a dividir-se, pode diferenciar-‬‬
se ou morrer (apoptose) 
‭ ‭O retinoblastoma é um tipo de câncer familiar comum ‬‬
 
CONSIDERAÇÕES AMBIENTAIS 
As células tumorais surgem quando certas mudanças ou mutações ocorrem em genes que são 
responsáveis pela regulação do crescimento da célula. Porém, a frequência e as consequências 
dessas mutações podem ser alteradas por um grande número de fatores ambientais. A 
interação dos genes com o ambiente é que determina a carcinogênese.
No entanto, o risco de 
uma pessoa desenvolver um tipo de câncer depende de uma combinação de fatores e 
componentes ambientais. 
‭ ‭Muitos tipos de câncer tem frequências diferentes em diferentes populações. Como é ‬‬
o caso do câncer de mama, que é prevalente em norte-europeus e americanos de 
origem europeia, mas é relativamente rara entre mulheres de países em 
desenvolvimento. 
O câncer de estomago é muito comum no Japão, e muito raro nos Estados Unidos 
 
‭ ‭GENES AFETADOS POR MUTAÇÕES INDUZIDAS OU HEREDITÁRIAS: ‬‬
- Genes Mut-Drivers: direcionam os tipos de câncer 
- Genes Epi-Drivers: expressão alterada, mas não necessariamente mutados 
- Genes Mut-Passengers: expressão não tem efeito no processo neoplásico 
 
GENES ENVOLVIDOS NA GÊNESE DO CÂNCER 
A regulação do crescimento celular é realizada por substancias que inclue‭m:‬ 
1.‭ ‭Fatores de crescimento que transmitem sinais de uma célula para outra, ‬‬
Do ponto de vista da recorrência, o câncer pode ser classificado em esporádico, familial ou hereditário. O câncer esporádico compreende a maioria dos casos de câncer que, embora possa ter determinantes genéticos importantes em sua etiologia, confere um baixo risco de recorrência familial.
Agregação familial de câncer, ou câncer familial, caracteriza-se pela recorrência familial de algumas formas comuns de câncer, sem um padrão definido de herança e com alta frequência de tumores múltiplos e em idade precoce. É causado por uma combinação de fatores ambientais (exposição ambiental) e genéticos (polimorfismos modificadores de risco).
O câncer hereditário é caracterizado por síndromes geneticamente determinadas, com alto risco de desenvolvimento de câncer, e compreende centenas de distúrbios relativamente raros e de etiologia monogênica. Estima-se que represente em média 5% a 10% das ocorrências de alguns tipos de câncer na população.
O aconselhamento genético (AG) no câncer visa à avaliação de pessoas com câncer familial, tendo como objetivo definir os indivíduos que têm indicação de avaliação genética molecular, com base no risco individual e familial para o desenvolvimento de câncer ou tumores associados, propondo um esquema de investigação e estabelecendo os princípios do aconselhamento genético oncológico. Para o cumprimento de tais objetivos, a avaliação/acompanhamento pelo geneticista deve incluir:
		História clínica pessoal e familiar abrangendo tipo do tumor, idade ao diagnóstico, tratamento e evolução; Construção de heredograma abrangendo pelo menos três gerações;
		Exame físico geral e dirigido;
		Estimativa do risco individual de câncer e da probabilidade de se tratar de síndrome de predisposição hereditária ao câncer na família;
		Aconselhamento genético individualizado;
		Orientação quanto à importância do aconselhamento genético de outros familiares em risco;
		Estabelecimento de programas de rastreamento baseados no risco;
		Exames complementares gerais e especiais: estudos citogenéticos e moleculares para detecção de mutações na linhagem germinativa pela análise do DNA;
		Recomendação de procedimentos de vigilância e/ou prevenção em síndromes específicas.
A disponibilidade cada vez maior dos testes laboratoriais, em nível comercial, para a predisposição genética ao câncer no adulto, além dos dispositivos legais para que tais exames sejam incluídos em programas de saúde, acarretará maior demanda pelos testes, exigindo um contínuo aperfeiçoamento dos profissionais para cobrir tal área racionalmente.
O AG voltado ao câncer, tanto para as formas esporádicas como para as familiares, compreende as etapas listadas abaixo.
Avaliação do risco ao câncer hereditário e opções para redução do risco:
		Identificação das síndromes genéticas hereditárias cuja suscetibilidade ao câncer pode ser primária ou secundária.
		Determinação dos riscos de recorrência ou risco de um segundo tumor em um indivíduo afetado, riscos para indivíduos saudáveis na família, opções dos testes genéticos, aconselhamento genético (AG) pré-teste, aconselhamento genético pós-teste, opções de monitoramento e prevenção, opções para modificação dos riscos, suporte psicológico.
Aconselhamento genético para os sobreviventes ao câncer, ou seus familiares, referente aos riscos reprodutivos:
		Riscos pós-quimioterapia à esterilidade e possíveis efeitos teratogênicos.
		Opções de diagnóstico pré-natal para determinar o genótipo em famílias com mutações (genes) constitucionais que sejam predispostas ao câncer (caso eticamente permitido).
Interpretação dos testes genéticos para o diagnóstico de malignidade:
		Indicação correta dos testes genéticos a serem solicitados, tipos de amostra necessárias, momento ideal para realização.
		Interpretação dos resultados, sensibilidade, especificidade, discrepâncias com o diagnóstico histológico, indicação dos testes confirmatórios.
		Utilização e interpretação dos testes genéticos como fatores prognósticos:
		Significado do prognóstico a partir da avaliação citogenética ou molecular, correlação entre o marcador genético e os fatores clínicos prognósticos, seleção do tipo da intervenção terapêutica baseada nos marcadores prognósticos.
O processo de AG inicia-se entre o profissional de saúde e o cliente, denominado propósito ou probando o indivíduo que procura o AG e em cuja pessoa o heredograma (árvore genealógica) será baseado e construído. Nem todos os propósitos são pacientes – poderão ser indivíduos sadios com risco da doença semelhante ao da população geral. Será em torno desse indivíduo, no entanto, que as informações deverão ser colhidas. Justifica-se o máximo de empenho do profissional na obtenção de documentação médica, prontuários médicos, laudos de histologia, necrópsias, atestados de óbito e, em circunstâncias cada vez mais frequentes, amostras biológicas ou blocos parafinados para confirmação diagnóstica. Quem deve ser investigado para o câncer hereditário? O objetivo principal do AG no câncer é definir se a doença ocorreu de forma isolada (esporádica) naquele indivíduo ou associado a uma predisposição herdada. Tal predisposição denotaria suficiente “herdabilidade” ao ser considerada a presença de um único gene levando ao desenvolvimento da doença, ao contrário da maioria dos cânceres, que em geral são manifestados devido ao somatório de múltiplos genes de baixa expressão. Todo câncer é genético, ou seja, os eventos que condicionam uma única célula a sofrer modificação de seu destino celular, acarretando sua imortalização e disseminação incontrolável, é de caráter genético. Isso não significa que todos os cânceres sejam hereditários. O que torna o câncer hereditário é a presença incondicional de um único gene mutante transmitido a gerações futuras, suficientemente hábil e capaz de expressar sua disfunção celular através do desenvolvimento de câncer em idade geralmente precoce, diferentemente das formas esporádicas. Outra característica que costuma diferenciar os cânceres hereditários dos esporádicos, além da precocidade de apresentação, é a bilateralidade, sobretudo no câncer de mama.
O AG voltado para o câncer pode ser classificado como prospectivo ou retrospectivo. Na primeira forma a doença ainda não ocorreu, sendo, na prática, um eventual exame molecular classificado como teste preditivo; na segunda forma a doença já se instalou no paciente ou família. O câncer hereditário perfaz não mais que 10% dos cânceres. O AG para o câncer é frequentemente requisitado para famílias com os tipos mais comuns de câncer: mama, ovário, próstata e cólon. Devem-se priorizar famílias com múltiplos casos em diferentes gerações, múltiplos cânceres em um único indivíduo e câncer em idade jovem. A seguir encontram-se listados os diferentes tipos de câncer hereditários cujos testes estão disponíveis para o estudo genético molecular.
Tipo de estudo genético molecular indicado nas predisposições ao câncer familiar
Nas doenças de início tardio como o câncer, apesar do teste preditivo informar se há probabilidade aumentada de a doença se manifestar,
existem recomendações éticas que devem ser OBRIGATORIAMENTE seguidas para a realização do exame molecular:
		Testar apenas maiores de idade;
		A solicitação do exame deve ser por demanda espontânea, estando a pessoa plenamente informada sobre a doença em questão e implicações de optar por fazer o teste;
		É fundamental que haja avaliação psicológica, além de aconselhamento genético (AG) pré e pós-teste;
		O sigilo sobre a realização do exame e seus resultados perante familiares e empregadores é obrigatório.
A indicação para o teste genético voltado para o câncer deve sempre ser precedida pelo aconselhamento genético (AG) pré-teste, visando identificar mutações que estejam associadas a essa doença. Com o objetivo da orientação genética familiar, deve-se selecionar, para a investigação molecular, o indivíduo aparentado mais próximo e com câncer. Diante de uma mutação em um gene que sabidamente predisponha àquele câncer presente, refere-se ao caso como informativo. Dessa forma, a presença dessa alteração genética em um indivíduo assintomático (TESTE PREDITIVO) poderá assumir um risco maior para a ocorrência daquele determinado câncer naquele indivíduo. Por outro lado, existem muitas famílias cuja manifestação do câncer é claramente compatível com o tipo hereditário, porém com exame genético não informativo. Nessas situações, não se identifica uma mutação no gene em questão, tornando a família não-informativa para o teste genético preditivo.
Nos cânceres hereditários, a investigação através do DNA pode traçar as condutas ideais de seguimento. Quando o exame é informativo, ele pode ser útil a outras pessoas sob risco na família, devendo-se aí ressaltar seu aspecto preditivo. A decisão de ser submetido a um teste preditivo é individual, embora, no caso do câncer hereditário possa ser mais útil, diante da possibilidade de medidas de prevenção e detecção precoce.
GENE APC – POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR – ESTUDO DAS MUTAÇÕES I1307K E E1317Q
A polipose adenomatosa familiar (FAP) é uma doença autossômica dominante caracterizada pelo desenvolvimento de numerosos pólipos adenomatosos e um grande risco para o surgimento de tumores colorretais. Esses pólipos, de natureza geralmente benigna, surgem, nos indivíduos afetados, na puberdade. A natureza adenomatosa e a enorme quantidade de pólipos tornam a possibilidade de degeneração maligna uma preocupação importante em indivíduos não tratados, em que ocorre, geralmente, o desenvolvimento de câncer colorretal em média 10 anos após o desenvolvimento dos pólipos.
O defeito genético localiza-se no gene APC (adenomatous polyposis coli), situado no braço longo do cromossomo 5 (5q21). Os polimorfismos I1307K e E1317Q no gene APC são os mais comumente encontrados, com papel importante na predisposição a carcinomas e adenomas colorretais. A inativação do gene APC é geralmente um dos eventos mais precoces na tumorigênese colorretal. A alta frequência de perda na região do cromossomo 5, que inclui o gene APC (5q21), sugere que a perda da heterozigose desse gene esteja envolvida na carcinogênese do cólon nos pacientes com FAP.
MÉTODO: PCR para exon 15 do gene APC, que contém as regiões das mutações I1307K e E1317Q, e sequenciamento em duplo sentido, seguido de estudo da sequência mediante BLAST e Human Gene Mutation Database (HGMD).
AMOSTRA: Sangue total em EDTA.
GENES BRCA1 E BRCA2, ESTUDO MOLECULAR
A descoberta de dois genes de suscetibilidade (ou genes supressores tumorais) para o câncer de mama, denominados BRCA1 e BRCA2, gerou tremendo interesse recentemente. Os estudos sugerem que mutações no BRCA1 são responsáveis por cerca da metade dos casos de câncer mamário herdado. Além disso, os portadores das mutações no BRCA1 também apresentam risco maior de câncer de ovário, cólon e próstata. BRCA2, o segundo gene, parece ser responsável por aproximadamente 70% dos casos de câncer de mama herdados que não são devidos a mutações no BRCA1 e está associado a um risco aumentado de câncer de mama em homens.
O gene BRCA1 está localizado no cromossoma 17q21, e a região codificante tem 22 exons. O gene BRCA2 está localizado no cromossoma 13q12-13, e a região codificante tem 26 exons. O espectro de mutações é amplo, comportando, a grande maioria delas, a síntese de uma proteína truncada, enquanto a maioria das mutações com perda de sentido é de significado desconhecido.
Atualmente, são conhecidas as seguintes mutações recorrentes:
Gene BRCA1 – 185delAG e 5382insC na população Ashkenazi, 330A>G na população galega e 243delA na população catalã.
Gene BRCA2 – 6174delT na população Ashkenazi, 999del5 na população islandesa, 6503delTT na França e no Reino Unido, 3036del4 na população europeia, 9254del5 na população catalã e de levante e a 6857delAA na população catalana.
Estão descritas mais de mil mutações diferentes para cada um dos genes, que são, em sua maioria, deleções e inserções e que resultam na proteína truncada.
A porcentagem de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 em mulheres com câncer de mama sem antecedentes familiares é inferior a 10%, enquanto essa porcentagem aumenta de forma significativa nas famílias com três ou mais casos de câncer de mama e/ou ovário (até 70%).
Entretanto, nenhum dos métodos atuais assegura a detecção de 100% das mutações.
MÉTODO: PCR + SSCP (Single Stranded Conformational Polymorphism). BRCA1 – estudam-se os exons 2, 3 e de 5 a 24. BRCA2 – estudam-se os exons 2 a 27.
AMOSTRA: Sangue total sem anticoagulante e sangue total em EDTA.
O aconselhamento genético é um processo de comunicação com importante componente de informação e educação, que visa dar assistência a um indivíduo afetado ou com risco, de forma que ele seja capaz de compreender a natureza da doença genética em questão, sua forma de transmissão e as opções existentes para sua prevenção e tratamento.
A genética médica e o aconselhamento genético tem desenvolvimento uma abordagem não-diretiva no processo de atendimento as famílias. Assim, as opções que os indivíduos tem perante o risco de desenvolver a doença e as ações mais apropriadas para o enfrentamento desse risco e de suas conseqüências devem ser escolhidas de acordo com o julgamento do próprio indivíduo.
Em cada situação o papel do geneticista que fornece o aconselhamento genético é informar e discutir as opções com os pacientes e com os médicos assistentes, além de sugerir referenciais apropriados para auxiliar a toada de decisões difíceis.
Referências a histórias familiares de câncer errôneas tem sido documentadas na literatura e podem afetar o manejo médico de risco dos pacientes. Uma história familiar acurada requer confirmação dos dados de diagnóstico de câncer.
BENEFÍCIOS DA AVALIAÇÃO DE RISCO PARA CÂNCER
– Desenvolver estratégias personalizadas para a prevenção e/ou identificação precoce
– Intervir em idade precoce
– Identificar cânceres para os quais o paciente tem risco, incluindo aqueles que ainda não tenham ocorrido em sua família
– Identificar outros parentes em risco
– Esclarecer o risco para câncer através dos testes genéticos
– Identificar os casos esporádicos e que não tem necessidade de segmentos especiais
– Discutir aspectos emocionais associados ao câncer ou ao seu risco
– Conhecer melhor os cânceres que tenham ocorrido na família
 
QUESTÕES PARA PACIENTES COM OU SEM CÂNCER
Questões para todos os pacientes
– Idade
– História pessoal de tumores malignos ou benignos
– Outras doenças
– Hospitalizações
– Cirurgias
– História de biópsia
– História reprodutiva (especialmente: idade da menarca e da menopausa, idade do paciente no nascimento do primeiro recém-nascido a termo de uso de hormônios)
– Exposição a fatores ambientais
– Etnia
Questões para pacientes que tenham tido câncer e/ou familiares com câncer
– Órgão(s) afetado(s)
– Idade no momento do diagnóstico
– Número de tumores (quais órgãos, recorrência, nova ocorrência, homo ou contralateral)
– Anatomopatológico, grau e estadiamento dos tumores malignos
– Tratamento
PROCESSO DE ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Componentes
do processo de aconselhamento genético para o câncer
Estabelecimento do vínculo
Avaliação da percepção do risco imaginado
Montagem de heredograma completo com pelo menos três gerações
Documentação do diagnóstico dos parentes afetados
Avaliação da história clínica
Avaliação de fatores de risco e de proteção
Realização de exame físico
Solicitação de exames complementares (mamografia e/ou ecografia mamária), quando necessário
Fornecimento de informações genéticas, oncológicas e sobre testes diagnósticos e preditivos
Avaliação estatística dos riscos e aconselhamento
Identificação de síndromes de suscetibilidade genética
Avaliação e intervenção psicossociais
Realização de testes de suscetibilidade genética, quando apropriada
Consentimento informado pré-teste
Notificação dos resultados dos testes de suscetibilidade
Aconselhamento pós-teste e seguimento
Criação de banco de DNA de parentes afetados, quando necessário
Recomendações de controle clinicolaboratorial
Encaminhamento para ensaios preventivos
Participação em equipes multidisciplinares de manejo
Estabelecimento de contato com registro de doenças hereditárias
Encaminhamento para outros especialistas, se necessário
Defesa dos direitos do paciente aos cuidados de saúde
Encaminhamento/formação para grupos de suporte
Dentre as inúmeras inovações no campo de genética clínica do câncer, salienta-se a utilização de testes para detecção de mutações em genes que predispõem ao câncer. Essa nova tecnologia traz consigo importantes implicações médicas, sociais e éticas que precisam estar presentes em todo o processo de sugestão, de indicação e de realização dos testes. A informação de que existe uma predisposição genética para o desenvolvimento do câncer de mama tem aumentado o medo entre pacientes e familiares, levando-as a buscar alternativas para conhecer e minimizar seus riscos.
Alguns aspectos são de marcada importância quando da sugestão dos testes preditivos a um indivíduo:
– Os indivíduos devem ser preparados para o resultado desses testes, que pode ser negativo, positivo ou inconclusivo.
– As implicações diferem de acordo com diversos fatores: o resultado do teste; se a pessoa a ser testada já é ou não portadora da doença; se a mutação causadora do câncer já tinha sido identificada na família ou se essa é a primeira pessoa a ser testada.
Com um resultado positivo em um indivíduo afetado, temos dentre outros fatos, o de que tal mutação pode ser transmitida para a prole e que outros membros da família podem igualmente ser portadores da mutação. Assim, é responsabilidade do profissional que indica a realização de um teste preditivo em um indivíduo portador de câncer de mama estar atento e preparado para as possíveis repercussões psicossociais e econômicas que poderão decorrer dos seus resultados. Por outro lado, um resultado negativo em uma situação dessas não afasta o risco de que outras mutações, que não as especificamente testadas, estejam envolvidas.
A testagem de pessoas ainda não-afetadas pela doença também envolve uma série de desafios para o médico responsável pela indicação do exame. Se, nessa situação o resultado for negativo, podemos afirmar que a pessoa não apresenta as mutações testadas, mas isso não exclui outras possíveis, embora ainda não-identificáveis alterações genéticas. Se já houver uma mutação definida na família, o risco de câncer para o indivíduo testado não-portador retorna ao risco de base populacional, a menos que exista outro fator de risco envolvido.
Por sua vez, o resultado positivo de um teste preditivo em um indivíduo ainda não-afetado pode ter repercussões dramáticas, tornando essencial uma orientação adequada quanto ao significado de tal resultado, que deve levar em conta, entre outros aspectos a aplicação apropriada de cálculos de risco derivados de uma população para outra, o reconhecimento das interações gene-gene e gene-ambiente e das variações de penetrância e expressividade. Além disso, é fundamental a noção de que a estimativa de risco de câncer durante a vida é incerta e depende da idade, do diagnóstico, do tipo e do número de tumores.
As estratégias a serem empregadas para a detecção e caracterização das alterações de DNA em genes envolvidos nos processos de controle do ciclo celular contam com o desenvolvimento de protocolos para:
– a análise de mutação: na qual uma mutação específica (quando já se conhece a mutação familiar) ou um conjunto de mutações (em grupos étnicos específicos, como entre os judeus asquenazes, em que há forte associação entre a presença das mutações 185delAG e 5385insC em BRCA1 e da mutação 6174delT em BRCA2 e o desenvolvimento do câncer de mama) são avaliadas;
– a análise por seqüenciamento (em famílias com heredogramas sugestivos – triagem de todo o gene). Essa análise pode identificar uma alteração ainda não-relacionada à doença e, portanto, de significado clínico incerto para o seu desenvolvimento. Assim muitas vezes há a necessidade de avaliação de outros membros da família afetados pela doença, o que poderá, então levar a identificação da alteração como mutação (associado à doença) ou polimorfismo (sem significado clínico).
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