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Síndrome de Ehlers-Danlos

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UNIVERSIDADE POSITIVO
LEONARDO GESSER COELHO
LEONARDO HILGENSTIELER
MARCO AURÉLIO SENFF DE MORAES
MATHEUS OTMAR TAVARES THIESEN
RODRIGO DE OLIVEIRA BORGES
SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS
CURITIBA
2014
LEONARDO GESSER COELHO
LEONARDO HILGENSTIELER
MARCO AURÉLIO SENFF DE MORAES
MATHEUS OTMAR TAVARES THIESEN
RODRIGO DE OLIVEIRA BORGES
SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS
Trabalho Acadêmico apresentado à disciplina de Bioquímica e Biofísica, do curso de Medicina da Universidade Positivo.
Orientadora: Prof.ª Dra. Fabíola Regina Stevan.
CURITIBA
2014
RESUMO
O presente trabalho buscou fazer uma revisão científica sobre a Síndrome de Ehlers-Danlos, que consiste em um grupo de doenças hereditárias do tecido conjuntivo, caracterizadas pelos defeitos na síntese, estrutura ou processamento do colágeno, ou de proteínas que interagem com o colágeno. Para isso, optou-se por fazer uma ampla revisão da literatura existente, tanto para a Síndrome em si, quanto para o processo natural de fabricação do colágeno. Após a análise dos dados, estudos e informações adquiridas, optou-se pela organização em quatro principais tópicos de abordagem: Definição da Doença, Características Bioquímicas da Doença, Sinais Clínicos Para Diagnóstico e Tratamento. Permitindo, desta forma, um melhor entendimento do conteúdo pelo leitor. E após a conclusão do trabalho, pode-se chegar a uma melhor compreensão sobre o assunto, que pode vir a ser muito útil, tanto para diagnosticar a Síndrome de Ehlers-Danlos, quanto para lidar com pacientes já diagnosticados, e também para debater o assunto com os colegas.
Palavras-chave: Ehlers-Danlos. Síndrome. Colágeno. Tecido Conjuntivo.
ABSTRACT
The present study was created with the intention to make a scientific review about the Ehlers-Danlos Syndrome, which consists in a group of inherited connective tissue disorders, characterized by defects in the synthesis, structure or processing of collagen or proteins that interact with collagen. To accomplish that, we chose to do an extensive review of literature, both for the Syndrome itself, and for the natural collagen manufacturing process. After analyzing the data, studies and information acquired, we opted for the organization in four main topics for a better organization and understanding: Definition of Disease, Biochemical Characteristics, Clinical Signs to Diagnosis and Treatment. And after the conclusion of this study, we could achieve a better comprehension about the Ehlers-Danlos Syndrome, which can be very useful both for diagnose of the diseases, and when dealing with patient already diagnosed, and also, of course, to debate the subject with colleagues.
Keywords: Ehlers-Danlos. Syndrome. Collagen. Connective Tissue.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO
Colágeno é o nome pelo qual é chamado o maior grupo de proteínas fundamentais insolúveis presente no tecido conjuntivo. É proveniente da matriz extracelular e representa aproximadamente 30% do total de proteínas presente no corpo humano (VARGAS & AUDÍ, 1997).
O colágeno pode desempenhar diversas funções no corpo humano, como manter e fortalecer a adesão celular, cicatrização e regeneração, forma fibrilas responsáveis pela formação de ossos, tendões, derme e dentinas (VARGAS & AUDÍ, 1997).
Síndrome de Ehlers-Danlos é um termo que contempla um grupo de doenças hereditárias que afetam força muscular esquelética, integridade de pele, articulações e outros tecidos conjuntivos. Esse grupo de doenças é caracterizado por uma síntese anormal do colágeno, que causa hiperextensibilidade da pele, hipermobilidade das articulações, e fragilidade tecidual (DEFENDI, 2013).
O nome da Síndrome deriva de dois médicos, Edvard Ehlers e Henri-Alexandre Danlos, que, individualmente, em 1901 e 1908, respectivamente, combinaram características encontradas em relatos de caso para delinear as características fenotípicas desse grupo de doenças hereditárias. O nome, Síndrome de Ehlers-Danlos, foi efetivado em 1936 (DEFENDI, 2013).
2 DEFINIÇÃO DA DOENÇA
A Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) é uma doença que afeta o tecido conjuntivo e é resultado de problemas genéticos, sendo uma herança autossômica dominante na maioria dos casos. O problema está presente já no nascimento, mas as manifestações só se tornam evidente mais tarde (SCHWARTZ, 2014).
Há uma anormalidade na síntese do colágeno, com distúrbio tanto no processo de produção, quanto na estrutura e na secreção desta proteína. Esse defeito tem como consequência redução da força tênsil dos tendões e pele, desencadeando uma série de problemas característicos da SED, como hiperelasticidade e fragilidades da pele, hipermobilidade das articulações e diátese hemorrágica, dependendo de qual dos tipos da doença está se tratando. Além disto, os olhos, o aparato digestivo e cardiovascular, a árvore arterial pulmonar também podem ser afetadas (DEFENDI, 2013).
Apesar dos portadores da Sindrome de Ehlers-Danlos conseguirem levar uma vida normal, a cura não é conhecida, há tratamentos para os sintomas, e a opção mais comum para os portadores é a cirurgia plástica, apesar das complicações que podem ocorrer durante a cirurgia, pois são frequentes os relatos de sangramentos de difícil controle (GABARDA et al, 1997).
Segundo a EDFN (Ehlers-Danlos National Fundation) mostram a prevalência de 1:2500 a 1:5000 habitantes na população; especialistas afirmam que pode existir uma proporção maior de indivíduos afetados, o que se deve ao difícil diagnóstico da doença, comumente confundido no meio medico com a fibromialgia (GABARDA et al, 1997).
3 CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS DA DOENÇA
3.1 SÍNTESE DO COLÁGENO
Para entender a Síndrome de Ehlers-Danlos bioquimicamente, primeiro deve-se contemplar a síntese do colágeno. Cerca de 34 genes estão associados com a formação do colágeno, cada um codificando uma sequência específica de RNAm, e tipicamente tem o prefixo “COL”. A síntese começa quando são ativados genes associados com a formação de um tipo particular de alfa-peptídeo, geralmente alfa 1, 2 ou 3) (DIEGELMANN, 2001).
Assim que o RNAm sai do núcleo celular e entra no citoplasma, ele se liga com as subunidades dos ribossomos e o processo de tradução ocorre. Assim que a síntese desse peptídeo estiver completa, ele vai para o retículo endoplasmático para sofrer os processos pós-traducionais. Ele agora é um pré-procolágeno (DIEGELMANN, 2001).
Três modificações ocorrem no pré-pró-peptídeo para transformá-lo em um alfa-peptídeo. O peptídeo-sinal é dissolvido, começa a ocorrer hidrólise de lisinas e prolinas (usando vitamina C como cofator), e ocorre a glicolização, pelo acréscimo de glucose ou galactose às lisinas. Agora a molécula é um procolágeno. Formado por um centro helicoidal, e duas extremidades não-helicoidais (DIEGELMANN, 2001).
No complexo de Golgi, essa molécula sofrerá uma última transformação antes de ser secretada na célula, nesse momento, oligossacarídeos são adicionados, e então o procolágeno é armazenado em uma vesícula secretora para ser destinado ao espaço extracelular (DIEGELMANN, 2001).
Uma vez fora da célula, são removidas as extremidades não-helicoidais desse procolágeno, e o que resta é chamado de tropocolágeno. Defeitos nessa fase produzem um dos tipos da Síndrome de Ehlers-Danlos, mas trataremos disso logo adiante (DIEGELMANN, 2001).
E é a lisil oxidase, uma enzima extracelular, que executa o último passo da síntese do colágeno. Essa enzima age nas lisinas e hidrolisinas produzindo grupos de aldeídos, que fazem ligações covalentes entre as moléculas de tropocolágeno. Esse polímero de tropocolágeno pode ser finalmente considerado uma fibra colágena (DIEGELMANN, 2001).
3.2 AÇÃO DA SÍNDROME
As diversas formas da síndrome de Ehlers-Danlos afetam de diversas maneiras os mecanismos biológicos que envolvem o colágeno. Mas o defeito no colágeno em si foi identificado apenas em seis das onze variáveis da Síndrome (SCHWARTZ, 2014).
Nos tiposI e II, a forma clássica da doença, é difícil identificar a estrutura molecular afetada na maioria dos casos. As mutações que causam essas formas provavelmente envolvem os genes COL5A1 e COL5A2. De forma autossômica dominante. Pesquisas relacionadas aos tipos I e II da Síndrome mostraram que as fibrilas eram fabricadas em tamanhos muito desiguais, impedindo sua configuração organizacional (BOUMA et al, 2001). Outra pesquisa indicou que alguns dos portadores heterozigotos para o gene COL5A1 tinham insuficiência na produção de pró-alfa 1, na cadeia de produção do colágeno tipo V. O que indica que a produção normal precisa dos dois alelos do gene (WENSTRUP et al, 2000).
O tipo IV da síndrome é caracterizado por um decréscimo no colágeno tipo III, é autossômica dominante, causada por mutações no gene COL3A1, aumentando a fragilidade do tecido conjuntivo, acarretando em rupturas arteriais, uterinas e morte prematura (SCHWARTZ, 2014).
Tipos V e VI são caracterizados por deficiências nas enzimas hidroxilase e lisil-oxidase, importantes nas modificações que resultam na síntese do colágeno, tipo VII tem uma deficiência na peptidase amino-terminal do procolágeno, causando problemas na síntese do colágeno tipo I. SED tipo IX tem metabolismo anormal do cobre, tipo X tem não funcionamento da fibronectina plasmática (SCHWARTZ, 2014).
4 SINAIS CLÍNICOS PARA DIAGNÓSTICO
Em todas as variações da Síndrome de Ehlers-Danlos existem diferenças genéticas, bioquímicas e clínicas. Mas existem algumas característica comuns de diagnóstico, dentre elas estão a capacidade de hiperextensão das articulações com facilidade e sem dor, além de uma aparência única de pele, a qual costuma ser friável, branca e macia, muitas vezes com os vasos subjacentes visíveis, de sensação pastosa e facilmente hiperextensível, fácil de puxar, voltando rapidamente ao estado normal logo após soltar. Também se verifica uma falha no processo de cicatrização em que as cicatrizes são atróficas (DEFENDI, 2013).
Além da avaliação dos sintomas há alguns testes clínicos úteis para o diagnostico como o de Meténier, que consiste na eversão fácil das pálpebras superiores e o sinal de Gorlin, que é a capacidade de tocar no nariz com a língua. Na infância costuma ser identificada pela laxidão articular e hipotonia muscular. Infelizmente, os testes clínicos existentes não são muito eficientes para definir com exatidão qual variedade da síndrome o paciente possui, visto que 1 a cada 3 pacientes caracterizados com a síndrome não se encaixa perfeitamente em uma única variável (DEFENDI, 2013).
Nos pacientes do Tipo I (forma grave), que corresponde a 40% dos casos, é facilmente identificada por uma severa flexibilidade da pele, com frequentes lacerações e cicatrizes espalhadas (SCHWARTZ, 2014).
Já no Tipo II – 35% dos casos – a clínica é parecida com o Tipo I, mas de modo mais brando, mantendo as cicatrizes espalhadas pela pele, a qual é menos frágil e extensível que o Tipo I. De mesmo modo as articulações são menos extensíveis, mantendo as características do Tipo I geralmente nos dedos (SCHWARTZ, 2014).
O Tipo III (forma hipermóvel), corresponde a 10% dos casos e é caracterizado por possuir pouca ou nenhuma variação na pele, mas possuir hipersensibilidade e hiperextensibilidade nas articulações, o que geralmente causa problemas ortopédicos com o tempo (SCHWARTZ, 2014).
Já Tipo IV (forma vascular) que representa 6% dos paciente, é uma forma rara em que a pele branca, translúcida, com vasos sanguíneos subsequentes bem aparentes e frágil. Nem a pele nem as articulações possuem hiperextensão, no entanto cicatrizes com muita pigmentação, queloides e lesões de cor roxa são numerosas na pele, assim como aneurismas arteriais, prolapso de válvulas e pneumotórax espontâneo, são comuns. Geralmente o paciente possui tempo de vida curto, além de perfurações viscerais e ruptura de vasos poderem causar uma morte súbita (SCHWARTZ, 2014).
No Tipo V (forma ligada ao X), o gene para a síndrome está no cromossomo X. A pele, assim como em outras formas, é altamente extensível e anomalias ortopédicas são comuns, apesar da hiperextensibilidade das articulações ser rara (SCHWARTZ, 2014).
Além desses sinais que podem ser obtidos por exame clínico, há as confirmações laboratoriais da síndrome: cultura de fibroblastos pode ser usada para confirmas SED tipos IV e VII. Exame da piridinolina urinária confirma o tipo VI. Entretanto, apesar dos exames laboratoriais um bom exame clínico é indispensável, pois nem todas as variáveis da síndrome podem ser confirmadas por exames simples. A maioria exige análise genética complexa (DEFENDI, 2013).
5 TRATAMENTO
Ehler-Danlos é uma síndrome que não possui cura e seu tratamento é insatisfatório, pois suas anomalias, em grande parte dos casos, possuem herança autossômica dominante, umas vez que a ciência ainda não possui conhecimento suficiente para poder tratar com eficácia síndromes genéticas como esta. Contudo existem métodos psicoterápicos e de reabilitação que promovem melhorias para os portadores da SED. Esses métodos envolvem diversas esferas da saúde como fisioterapia, terapia ocupacional, reumatologia e tem como objetivo manter estáveis as articulações e a musculatura, além do autocontrole dos sintomas (SCHWARTZ, 2014).
 Além disso, cirurgias plásticas podem praticar alterações estéticas desenvolvidas pela síndrome e registram-se casos aleatórios em que pacientes portadores da síndrome que tomaram vitamina C via oral apresentaram melhoras, visto que essa vitamina é vital na produção de colágeno (SCHWARTZ, 2014).
Métodos preventivos também são importantes para a integridade do paciente. Cirurgias em portadores da SED tem que ser realizadas com muito cuidado pois o risco da ocorrência de hemorragias e lacerações é muito mais significativo do que em um paciente comum. Devem ocorrer consultas médicas regulares e nessas consultas é necessária a avaliação da nutrição, da pele, das articulações e do sistema cardíaco (SCHWARTZ, 2014).
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Ao fim do trabalho, pode-se aproveitar muito da pesquisa. Apesar de rara, há estudos satisfatórios sobre a Síndrome de Ehlers-Danlos, fazendo com que o estudante que procure informações não acabe desapontado. Há, também, boas revisões sobre o assunto, vários domínios onde encontram-se informações sobre a visão geral, apresentação, diagnóstico e tratamento da doença.
Enfim, pode se dizer que o aprendizado foi extremamente satisfatório, apesar de ainda haver muito chão para se percorrer, não só para com a SED, mas para com grande parte das doenças genéticas. Que, pela sua baixa frequência, despertam pouco interesse financeiro de estudo, enquanto os pacientes sofrem com problemas para os quais já poderia haver tecnologia disponível para solucionar.
REFERÊNCIAS
NELSON, D.L.; COX, M.M. Lehninger: Princípios de Bioquímica, 4a. Edição, Editora Sarvier, São Paulo – SP, p. 1074-1099, 2007.
DEFENDI, G. L. Genetics of Ehlers-Danlos Syndrome. New York, 2013. Disponível em <http://emedicine.medscape.com/article/943567>. Acesso em: 12/04/2014.
DIEGELMANN, R. F. Collagen Metabolism. Richmond, 2001. Disponível em <http://www.medscape.com/viewarticle/423231_2>. Acesso em 12/04/2014.
GABARDA, R. F. et al. Aspectos clínicos del síndrome de Ehlers-Danlos. Valencia, 1997. Disponível em <http://www.cirugia-osteoarticular.org/adaptingsystem/intercambio/revistas/articulos/509_Art.7.pdf>. Acesso em: 12/04/2014.
SCHWARTZ, R. A. Ehlers-Danlos Syndrome. New York, 2014 Disponível em <http://emedicine.medscape.com/article/1114004>. Acesso em: 12/04/2014.
VARGAS, D. M.; AUDÍ, L. Peptídeos derivados do colágeno: novos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo. São Paulo, 1997. Disponível em <http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0104-42301997000400016&script=sci_arttext>. Acesso em: 12/04/2014.

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