Farmacologia da dor

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Farmacologia
Fármacos para o controle da Dor
Prof. Leonel da Costa Carvalho
Introdução
• “Dor é a miséria perfeita, o pior dos males, e, excessiva, 
destrói toda a paciência” (Jonh Milton em “Paraíso Perdido”).
Figura 1. Exemplos de regiões de dores musculares
Analgesia e Analgésicos
• Analgesia: estado no qual a dor não é sentida, embora haja a
presença de estímulo doloroso normal.
• Analgésicos: fármacos que aliviam a dor, sem prejuízo maior
das modalidades sensórias.
• Três categorias de analgésicos:
• Analgésicos opióides
• Não opióides
• Analgésicos usados para tratar síndromes de dores
específicas
Analgésicos opióides
• Incluem componentes que aliviam dores moderadas e
severas, por ações mediadas por uma família específica de
receptores de superfície celular.
• Morfina : opióide protótipo, sendo um dos dois analgésicos
encontrados no ópio (codeína é o outro)
• Fonte de obtenção: exudato leitoso da papoula (Papaver
somniferum)
Papoula e obtenção da morfina
Figura 2. Papaver somniferum e exudato leitoso
• Embora não sejam peptídios, os alcalóides opióides (p. ex., 
morfina) produzem analgesia através de ações em regiões do 
cérebro que contêm peptídios endógenos com propriedades 
farmacológicas semelhantes às destes fármacos.
• O termo atualmente usado para tais substâncias é peptídios 
opioides endógenos, que substitui o antigo nome, endorfinas. 
Foram descritas três famílias de peptídios opioides 
endógenos: encefalinas, dinorfanos e endorfinas.
Figura 3. Principais subclasses de agonistas e antagonistas opioides.
Opióides: classificação
• Naturais: derivados do ópio que não sofreram nenhuma 
modificação (ex:Ópio, Pó de Ópio, Morfina, Codeína).
• Semi-Sintéticos:
resultantes de modificações parciais das substâncias naturais 
(ex:Heroína).
• Sintéticos :
são fabricados em laboratório (ex:Zipeprol, Metadona).
Figura 4. Resumo das classes químicas dos agonistas opióides
Receptores opióides
• Os efeitos mais importantes dos opióides são mediados por 
três famílias de receptores, designadas comumente μ (mi), κ
(capa) e δ (delta). Cada família de receptores apresenta uma 
especificidade diferente para os fármacos com os quais ela se
liga.
• A propriedade analgésica dos opioides é mediada 
primariamente pelos receptores μ, que modulam respostas 
nociceptivas térmicas, mecânicas e químicas.
• Os receptores κ no corno dorsal também contribuem para a 
analgesia modulando a resposta à nocicepção química e 
térmica. As encefalinas interagem mais seletivamente com os
receptores δ na periferia.
• Os três receptores opioides são membros da família de 
receptores acoplados à proteína G e inibem a adenililciclase.
• Eles também estão associados a canais iônicos, aumentando o
efluxo pós-sináptico de K+ (hiperpolarização) ou reduzindo o 
influxo pré-sináptico de Ca2+, impedindo, assim, o disparo 
neuronal e a liberação do transmissor.
Figura 4. Mecanismo de ação
do agonista do receptor μ
de opióide na medula espinal.
Eficácia agonista dos opióides
Figura 5. Comparação da eficácia agonista dos opióides
Ações dos opióides
• Analgesia: A morfina e outros opióides causam analgesia 
(alívio da dor sem perda de consciência) e aliviam a dor, 
aumentando o seu limiar no nível da medula espinal e, de 
forma mais importante, alterando a percepção da dor no 
cérebro.
• Euforia: A morfina produz uma forte sensação de 
contentamento e bem-estar. A euforia pode ser causada pela 
desinibição dos neurônios que contêm dopamina da área
tegmento ventral.
• Respiração: A morfina causa depressão respiratória pela 
dessensibilização ao dióxido de carbono dos neurônios do 
centro respiratório. Esse efeito pode ocorrer com doses 
normais de morfina em pacientes virgens para esse fármaco e 
acentuar-se à medida que a dose aumenta até que, por fim, a 
respiração cessa. A depressão respiratória é a causa mais
comum de morte nos casos de superdose aguda de opióides.
• Depressão do reflexo da tosse: Morfina e codeína possuem 
propriedades antitussígenas. Em geral, a supressão da tosse 
não se correlaciona bem com as propriedades analgésicas e 
de depressão respiratória dos opióides. Os receptores envolvi- 
dos na ação antitussígena parecem ser diferentes daqueles
envolvidos na analgesia.
• Miose: A pupila puntiforme característica do uso da morfina, 
resulta do estímulo dos receptores μ e κ. Há pouca tolerância
ao efeito, e todos os viciados em morfina apresentam pupilas
puntiformes.
• Êmese: A morfina estimula diretamente a zona quimiorreceptora 
disparadora na área postrema que causa êmese.
• TGI: A morfina alivia a diarréia ao diminuir a motilidade e aumentar 
o tônus do músculo liso circular intestinal. Ela também aumenta o
tônus do esfincter anal. No geral, a morfina e outros opióides 
provocam constipação, com pouco desenvolvimento de tolerância.
• Sistema cardiovascular: A morfina em dosagens baixas não tem 
efeito significativo na pressão arterial ou na freqüência cardíaca. 
Com doses altas pode ocorrer hipotensão e bradicardia.
• Liberação de histamina: A morfina libera histamina dos mas- 
tócitos, causando urticária, sudoração e vasodilatação. Como 
pode causar broncodilatação, a morfina deve ser usada com
cautela em pacientes com asma.
• Ações hormonais: A morfina aumenta a liberação de 
hormônio do crescimento e aumenta a secreção de 
prolactina. Ela aumenta o hormônio antidiurético, causando 
retenção urinária.
• Parto: A morfina pode prolongar o segundo estágio do 
trabalho de parto, diminuindo temporariamente a força, a 
duração e a freqüência das contrações uterinas.
• Tolerância e dependência física: O uso repetido da morfina 
causa tolerância aos seus efeitos depressor respiratório, 
analgésico, eufórico e sedativo. No entanto, normalmente não 
se desenvolve tolerância aos efeitos de constrição pupilar e de 
constipação.
• Pode ocorrer dependência física e psicológica com a morfina e
alguns dos outros agonistas.
• A retirada produz uma série de respostas autônomas, motoras 
e psicológicas que incapacitam o indivíduo e causam sintomas
graves, mas raramente causam morte.
• Interações farmacológicas: As interações de fármacos com 
morfina são raras; contudo, as suas ações depressivas são 
potenciadas pelos fenotiazínicos, pelos inibidores da 
monoaminoxidase (IMAOs) e pelos antidepressivos tricíclicos.
Figura 6. Efeitos adversos mais comuns observados em indivíduos
tratados com opióides.
Antagonistas opióides
• Os antagonistas opióides se ligam com alta afinidade aos 
receptores opióides, mas não ativam a resposta mediada pelo
receptor.
• A administração de antagonistas opióides não produz efeitos 
significativos em indivíduos normais.
• No entanto, em pacientes dependentes de opióides, os
antagonistas revertem rapidamente o efeito dos agonistas,
como a morfina e outros agonistas μ totais, e precipitam os
sintomas de abstinência de opióides.
Síndrome da abstinência de opióides
Figura 7. Três estágios da síndrome de abstinência de opióides.
Naloxona 
• A naloxona é utilizada para reverter o coma e a depressão 
respiratória causados pela dose excessiva de opióides.
• Ela rapidamente desloca todas as moléculas opióides ligadas 
ao receptor e, assim, é capaz de reverter o efeito da dose
excessiva de morfina.
• Dentro de 30 segundos após a injeção IV de naloxona, a 
depressão respiratória e o coma característicos da superdose 
de morfina são revertidos, reanimando o paciente e
tornando-o alerta.
Figura 8. Cloridrato de naloxona .
Analgésicos não opióides
Inflamação• A inflamação é uma resposta normal de proteção às lesões 
teciduais causadas por trauma físico, agentes químicos ou 
microbiológicos nocivos.
• É a tentativa do organismo de inativar ou destruir os 
organismos invasores, remover os irritantes e preparar o 
cenário para o reparo tecidual.
• Quando a recuperação está completa, normalmente o 
processo inflamatório cessa.
• Entretanto, a inflamação também pode advir da ativação 
imprópria do sistema imune, resultando em doenças
imunomediadas, como a artrite reumatóide (AR).
• Normalmente, o sistema imune distingue o que é próprio do 
que é estranho. Na AR, os leucócitos vêem a sinóvia (tecido 
que nutre cartilagem e ossos) como estranha e iniciam o 
ataque inflamatório. A ativação dos leucócitos leva à 
estimulação dos linfócitos T (a parcela do sistema imune 
mediada por células), que recrutam e ativam monócitos e 
macrófagos. Estes secretam citocinas pró­inflamatórias,
incluindo o fator de necrose tumoral α (FNT­α) e
interleucina-1 (IL-1) para a cavidade sinovial.
• A liberação das citocinas causa:
1) aumento da infiltração celular para o endotélio, devido à liberação de
histaminas, cininas e prostaglandinas (PGs) vasodilatadoras;
2) aumento da produção de proteína C reativa pelos hepatócitos (um marcador de 
inflamação);
3) aumento da produção e da liberação de enzimas proteolíticas pelos condrócitos 
(células que mantêm as cartilagens), levando à degradação da cartilagem e ao
estreitamento do espaço articular;
4) aumento da atividade osteoclástica (os osteoclastos regulam a lise óssea), 
resultando em erosão óssea focal e desmineralização ao redor das articulações;
5) manifestações sistêmicas em certos órgãos, como o coração.
Obs: Além da ativação dos linfócitos T, os linfócitos B também estão envolvidos e
produzem o fator reumatóide (marcador inflamatório) e outros autoanticorpos
com o propósito de manter a inflamação. Essa reação defensiva causa lesão 
tecidual progressiva, resultando em lesão e erosão articular, comprometimento 
funcional, dor significativa e redução da qualidade de vida.
Figura 1. Artrite reumatóide.
Figura 2. Descrição do processo inflamatorio na AR e o mecanismo de ação e efeitos adversos
do fármaco Tofacitinib.
Figura 3. Osteoartrite e Artrite reumatóide. 
Farmacoterapia na AR
• A farmacoterapia no manejo da AR inclui anti­inflamatórios
e/ou imunossupressores que modulam ou reduzem o 
processo inflamatório com o objetivo de diminuir a 
inflamação e a dor, e interromper ou retardar a progressão da
doença.
• Exemplo de droga imunossupressora: Azatioprina
• É uma droga imunossupressora aprovada para o tratamento
da AR. É tomada como um comprimido, e exige exames de
sangue regularmente para monitorar os efeitos da droga na
medula óssea e no fígado. Possivelmente efeitos colaterais
adicionais incluem o risco aumentado para infecções e
erupções cutâneas.
Principais antiinflamatórios
Figura 4. Classes de antiinflamatórios.
 Observação: os fármacos considerados incluem:
• os anti­inflamatórios não esteróides (AINEs),
• o celecoxibe (inibidor da cicloxigenase-2 [COX-2]),
• o paracetamol e,
• os antirreumáticos modificadores da doença (FARMDs).
• Além desses, existem os fármacos usados no tratamento da
gota e da enxaqueca.
AINEs e inibição das Prostaglandinas (PGs)
• Todos os AINEs atuam inibindo a síntese das PGs.
• Em geral, elas atuam localmente nos tecidos, onde são 
sintetizadas, sendo rapidamente metabolizadas em produtos 
inativos em seus locais de ação.
• Portanto, as PGs não circulam em quantidades significativas 
no sangue. Tromboxanos e leucotrienos são lipídeos
relacionados sintetizados a partir dos mesmos precursores
que as PGs.
Síntese de Prostaglandinas
• O ácido araquidônico é o principal precursor das PGs e dos
compostos relacionados.
• Ele é componente dos fosfolipídeos das membranas celulares. 
O ácido araquidônico livre é liberado dos fosfolipídeos 
teciduais pela ação da fosfolipase A2 por um processo 
controlado por hormônios e outros estímulos.
• Existem duas vias principais para a síntese de eicosanóides a 
partir do ácido araquidônico: a via da cicloxigenase e a da
lipoxigenase (figuras 5,6 e 7).
Figura 5. Metabolismo do ácido araquidônico.
Via da cicloxigenase
Figura 6. Via da 
Cicloxigenase.
Via da lipoxigenase
Figura 7. Via da lipoxigenase.
Figura 8. Efeitos homeostáticos da COX-1 e inflamatórios e COX-2
Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)
• AINEs são um grupo de fármacos quimicamente 
heterogêneos que se diferenciam na sua atividade 
antipirética, analgésica e anti­inflamatória.
• A classe inclui derivados do ácido salicílico (ácido 
acetilsalicílico [AAS], diflunisal e salsalato), do ácido 
propiônico (ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, 
cetoprofeno, naproxeno e oxaprozina), do ácido acético 
(diclofenaco, etodo- laco, indometacina, cetorolaco, 
nabumetona, sulindaco e tolmetina), do ácido enólico 
(meloxicam e piroxicam), de fenamatos (ácido
mefenâmico e meclofenamato) e do inibidor COX-2
seletivo (celecoxibe).
• Eles atuam, principalmente, inibindo as enzimas cicloxigenase 
que catalisam o primeiro estágio da biossíntese de
prostanóides.
• Isso leva à redução da síntese de PGs, com efeitos desejados e
indesejados.
Ácido Acetilsalicílico (AAS)
• O AAS pode ser considerado um AINE tradicional, mas ele 
apresenta efeito anti­inflamatório apenas em dosagens 
relativamente altas, rara­ mente usadas. Ele é mais usado em 
dosagens baixas para a prevenção de eventos 
cardiovasculares, como o acidente vascular encefálico (AVE) e 
o infarto do miocárdio (IM). O AAS é diferenciado dos outros 
AINEs, frequentemente, por ser um inibidor irreversível da
atividade da cicloxigenase.
Figura 9. Aspirina comprimidos 500 mg 
Mecanismo de ação
• O AAS é um ácido orgânico fraco que acetila irreversivelmente
e, assim, inativa a cicloxigenase.
• Todos os outros AINEs são inibidores reversíveis da
cicloxigenase.
• Os AINEs, inclusive o AAS, realizam três ações terapêuticas
principais: reduzem a inflamação (afeito anti­inflamatório), a 
dor (efeito analgésico) e a febre (efeito antipirético).
Eventos adversos
• Devido aos eventos adversos associados enumerados a seguir, 
é preferível usar os AINEs na menor dosagem eficaz e pelo 
menor tempo possível.
• Efeitos GI: . Fármacos que inibem a COX­1 diminuem os níveis 
benéficos dessas PGs, resultando em aumento da secreção de 
ácido gástrico, diminuição da proteção da mucosa e aumento 
do risco de sangramento GI e ulcerações.
• Aumento do risco de sangramentos (efeito antiplaquetário):
• O TXA2 aumenta a aglutinação das plaquetas, ao passo que a 
PGI2 a reduz. O AAS inibe irreversivelmente a formação de
TXA2 mediada por COX-1,e outros AINEs a inibem 
reversivelmente. Como as plaquetas não possuem núcleo, 
elas não podem sintetizar novas enzimas quando inibidas pelo
AAS, e a falta de tromboxano persiste durante toda a vida da
plaqueta (3-7 dias).
• Como resultado da diminuição de TXA2, a aglutinação
plaquetária (o primeiro estágio da formação do trombo) é 
reduzida, produzindo efeito antiplaquetário com aumento do
tempo de sangramento.
Figura 10. Ácido acetilsalicílico inibe a COX-1 das plaquetas.
• Ação sobre os rins: Os AINEs previnem a síntese de PGE2 e 
PGI2, PGs responsáveis pela manutenção do fluxo sanguíneo
renal.
• A diminuição da síntese de PGs pode resultar na retenção de 
sódio e água e, conseqüentemente, causar edema em alguns
pacientes.
• Efeitos cardíacos: Fármacoscomo o AAS, com alto grau de
seletividade pela COX-1, mostraram efeito protetor cardiovascular
provavelmente devido à redução na produção de TXA2.
• Fármacos com maior seletividade relativa para a COX­2 são
associados ao aumento do risco de eventos cardiovasculares, 
possivelmente por diminuir a produção de PGI2 mediada pela
COX-2.
• O aumento do risco de eventos cardiovasculares, incluindo IM e 
AVE, é associado a todos os AINEs, com exceção do AAS.
• Para pacientes com doença cardiovascular nos quais o tratamento
com AINEs não pode ser evitado, o naproxeno parece ser o menos
prejudicial.
Toxicidade
• A intoxicação por salicilatos pode ser leve ou grave. A forma 
leve é denominada de salicilismo, sendo caracterizada por 
náuseas, êmese, hiperventilação acentuada, cefaleia, 
confusão mental, tontura e zumbidos (zunidos e ruídos
auriculares).
• Doses elevadas de salicilatos podem causar intoxicação grave.
• Podem ocorrer agitação, delírio, alucinação, convulsão, coma, 
acidose respiratória e metabólica e até morte por insuficiência 
respiratória. As crianças são particularmente suscetíveis à 
intoxicação por salicilatos.
• A ingestão de apenas 10 g de AAS pode levar crianças a óbito.
• Gravidez: O uso do ácido acetilsalicílico é contra-indiciado no
último trimestre de gestação, apresentando categoria de risco
na gravidez D para tal período.
• Durante os dois primeiros trimestres de gestação, o ácido
acetilsalicílico deve ser utilizado com cautela, se realmente
necessário, apresentando categoria de risco na gravidez C
para tal período.
Quadro- resumo dos AINEs
Figura 11.
Bibliografia
• PANUS, P.; KATZUNG, B.; JOBST, E.;TINSLEY, 
S.;MASTERS,S.;TREVOR, A. Farmacologia para fisioterapeutas.
São Paulo: McGraw Hill, 2012.
• WHALEN, K.; FINKELI,R.;PANAVELIL, T. Farmacologia Ilustrada. 
6ª edição. São Paulo: Artmed, 2015.