RESUMO VIROLOGIA

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Aula 1: Bioquímica e Biologia Celular Aplicada à Virologia
Vírus infeccioso: conhecido como virion, ele está apto e totalmente montado para causar uma infecção. Logo, o da vacina atenuada não é mais um vírion. Quando essa partícula infecta uma célula ela modifica a célula de uma forma espetacular. É basicamente uma entidade dicotômica, ela está inerte mas pode estar viva quando interage com célula.
Os vírus quando entram numa célula funcionam subvertendo toda a maquinaria (metabolismo) celular para a produção das partículas virais (ao mesmo tempo que produz componentes para ela mesma). Logo, as partículas virais são feitas das mesmas coisas que as células são feitas (proteína, DNA, RNA).
Muitos vírus têm o capsídeo formado por 180 ou mais cópias da mesma proteína. As proteínas podem formar pequenos arranjos como dímeros, mas também arranjos complexos como helicoidais, anéis ou capsídeos inteiros. Domínio de uma proteína significa uma parte da proteína que tem uma função característica - por exemplo um domínio que se liga a ATP. Ele também pode servir para criar superfície de ligação. Um vírus pode ser todo formado de uma única proteína, mas não sempre. As interfaces de interação são importantes também nesses casos.
A expressão gênica é quando um gene é manifestado por uma vida informação com produção de RNAm, formação de proteínas, etc.
Os vírus se recobrem de carboidratos para mecanismo de escape do sistema imune, com o vírus HIV. O HIV se recobre de proteínas transmembrana roubadas da célula hospedeira, como uma capa que fantasia ele de célula hospedeira com todos aqueles carboidratos característicos na superfície do vírus. Os carboidratos são comuns nos capsídeos virais, nem todos tem glicoproteínas nas partículas virais. Como funções para essas glicoproteínas na partículas virais temos : interação com o sistema imune do hospedeiro, estabilizar a partícula contra agente físicos ou químicos, reconhecimento de célula hospedeira.
Alguns vírus se encapam de membrana plasmática quando eles saem da célula, chamado envelope.
Aula 2: Patogênese Viral
Barreiras que o vírus vai enfrentar para se estabelecer na célula:
Primeiro as barreiras físicas da pessoa. Ele vai encontrar a barreira da resposta imune inata. Alguns vírus conseguem enfrentar essa barreira de contenção de células da imunidade inata. E quando sucedidos eles vão enfrentar o que é uma consequência de uma ativação massiva do sistema imune inato. Aquela mesma célula dendrítica que vai lá e vai fagocitar o vírus, ela começa a se comunicar com outro braço do sistema imune, que é o sistema imune adaptativo. Então ela vai apresentar os antígenos para os linfócitos, e começa a desenvolver essa resposta imune adquirida, uma vez que você já teve um contato esse muro já está de pé com anticorpos muito específicos, esses linfócitos B já vão estar preparados para produzir anticorpo e identificar o vírus que está ali atacando a célula.
Para saber se uma pessoa foi infecção ou você procura uma partícula viral ou você procura anticorpos que aquela pessoa pode ter produzido contra os vírus. Quando tem o contato com vírus pela primeira vez você começa a ter uma produção muito grande de vírus até que seu sistema adaptativo começa a produzir anticorpos. Janela imunológica é esse período que tem replicação viral mas ainda não há presença de anticorpos.
Hospedeiro:
Acessível: Vírus pode entrar em contato com o hospedeiro
Suscetível: Vírus consegue invadir as células – hospedeiro tem receptores
Permissivo: Vírus consegue replicar – hospedeiro tem todos os fatores moleculares que viabilizam a replicação viral.
Fatores que determinam uma infecção eficiente
Células no sítio de infecção devem ser acessíveis, suscetíveis e permissivas.
Partículas virais suficientes para estabelecer infecção (varia para cada tipo de vírus e de acordo com a condição do hospedeiro)
Defesas do organismo devem ser vencidas (intrínsecas e defesas inatas) ou não estarem presentes (defesas adquiridas)
A maioria dos contatos com um vírus patogênicos passam despercebidos, os vírus muitas vezes não conseguem encontrar células efetivas, muito não conseguem nem passar da epiderme, muitas infecção afetam poucos células e são controladas antes de causar sintomas. E a gente pode conviver com uma infecção sem se dar conta, por exemplo a herpes, temos anticorpos e tem uma infecção persistente.
Período de incubação: período do começo da replicação até aparição dos sintomas. Logo, incubação tem relação com sintomas. Então, pode ter um vírus replicando, mas ainda não tem sintomas, porque ainda não atingiu a fase que o sistema imune tá agindo e te fazendo sentir sintomas.
Período prodrômico: período da infecção que apresenta sintomas clínicos gerais e inespecíficos. Dengue, zika, catapora, caxumba… Todos começam com febre, dor de cabeça, cansaço (clássicos da ativação do sistema imune) e depois podem aparecer os sintomas específicos da virose.
Período de infecciosidade: período que tá infectado e passando vírus adiante. Por exemplo: na catapora o período de infecciosidade é quando está já com pústulas e pode infectar outras pessoas.
REPLICAÇÃO VIRAL
Adsorção: os vírus possuem sítios de ligação em sua superfícies que interagem com receptores específicos na célula hospedeira. Após a adsorção os vírus envelopados se fundem à membrana da cel hospedeira e ocorre a entrada do nucleocapsídeo viral no citoplasma da célula hospedeira. Vírus não envelopados e envelopados podem entrar na célula por um processo de endocitose que envolve a envaginação da membrana da célula hospedeira. 
RNA -: ao penetrar na célula é ativado e serve de molde para síntese de rna complementar. Parte das moléculas de RNA formada produz ptns virais. Outra parte síntese de novas cadeias de rna -. 
RNA +: na célula hospedeira o rna + é ativado e serve de molde de rna complementar que irá formar novo RNA +. 
Penetração refere-se à introdução do ácido nucléico viral na célula, internalização do nucleocapsídeo via endocitose mediada por receptor, ou fusão do envelope viral com a membrana plasmática. Como resultado, o genoma viral é liberado e se localiza no citosol ou em vesículas endocíticas. 
Desnudamento do genoma das proteínas componentes do nucleocapsídeo pode necessitar a participação de proteínas celulares ou outros fatores. O desnudamento é um pré-requisito para a expressão do genoma. Após o desnudamento, o genoma prossegue no ciclo replicativo ou uma cópia dele é integrada no cromossoma do hospedeiro e permanece latente até ser ativado (retrovírus).
Síntese protéica (ou expressão gênica) – O RNA mensageiro (RNAm) é produzido e traduzido em proteínas. Independentemente do tipo (DNA ou RNA; cadeia simples ou dupla; segmentado ou não segmentado), o genoma deve ser capaz de originar RNAs mensageiros que sejam reconhecidos e traduzidos pela maquinaria celular de tradução. 
Maturação é a montagem completa das partículas víricas. A montagem dos vírus não-envelopados consiste primariamente da associação do genoma com as proteínas que formam o nucleocapsídeo. Esse processo ocorre espontaneamente através de interações entre proteínas e entre estas e o genoma. Na maturação dos vírus envelopados, o nucleocapsídeo adquire um envoltório externo (envelope) que consiste de membranas celulares (nuclear, Golgi, retículo endoplasmático ou membrana plasmática) contendo uma camada dupla de lipídios derivadas da célula e proteínas virais inseridas. O envelope é adquirido por um processo denominado de "brotamento". 
Liberação dos vírions. Na replicação dos vírus sem envelope, milhares de vírions recém formados são liberados pela morte e lise celular. Nos vírus envelopados, a progênie viral é liberada através de brotamento, sem necessariamente implicar em morte celular. No entanto, muitos vírus envelopados também podem ser liberados pela morte e desintegração da célula. 
Aula 4: Diagnóstico e Vacinas
Diagnóstico
Diagnóstico serve para dar um direcionamento do tratamento clínico, para verificaçãoda imunidade do indivíduo, porque a gente pode fazer o teste também para ver com o que aquele indivíduo já se infectou. Vigilância epidemiológica, porque é importante saber o que está circulando, independente se a gente pode tratar ou não.
Efeito citopático (CPE): Indução de modificações na fisiologia e morfologia das células infectadas durante a replicação e biossíntese viral observáveis ao microscópio óptico. O vírus está crescendo e ao mesmo tempo tem mudanças morfológicas na célula. Mas dá pra saber qual vírus tá ali? Não. Então, nesse teste é mais presença e ausência. Normalmente essa etapa é para confirmar que a infecção é viral e para aumentar a quantidade de vírus porque está induzindo uma propagação viral.
Vantagens. 1) Permite a amplificação de partículas infecciosas que podem ser caracterizadas e estocadas para estudos futuros. 2) Permite o isolamento de vírus previamente desconhecidos.
Desvantagens. 1) Lento (pode levar vários dias). 2) Muito sensível às condições de armazenagem e transporte das amostras. 3) Requer de algumas infra-estruturas e pessoal especializado. 4) Muitos vírus geram CPE similares, enquanto outros produzem pouco ou nenhum CPE.
Detecção direta da partícula viral: As infecções virais podem ser diagnosticadas através de microscopia eletrônica para a visualização direta de partículas virais presentes em amostras clínicas ou culturas de células infectadas. Não dá pra identificar diferentes espécies virais, mas dá para chegar ao nível de família.
As vantagens de microscopia é que é rápido, tem que ser microscopia eletrônica. Tem um vírus da ordem de magavirases podem ser visto por microscopia óptica, porque são do tamanho de uma bactéria. Ele é pouco sensível às condições de armazenagem, porque você tá só tirando uma foto do vírus.. 
O problema é o custo, é difícil manter, tem baixa sensibilidade e baixa especificidade.
Detecção de um componente do vírus: 
Proteína: Alguns vírus tem capacidade de fazer hemaglutinação ou hemadsorção, isso significar que alguns vírus aglutinam hemácia.
A presença de alguns ortomixovirus (influenza) e paramixovírus (parainfluenza, sarampo) pode ser detectada pela expressão de proteínas virais de superfície com capacidade de interação com as moléculas de ácido siálico presentes na superfície das hemácias, resultando no agrupamento visível das hemácias.
Na reação de hemaglutinação a suspensão de partículas virais presentes na amostra clínica ou numa cultura de células infectadas é diretamente incubada com as hemácias. Quando vírus não tem capacidade aglutinante, o vírus vai ficar em suspensão e as hemácias vão pro fundo. Quando você tem hemácia dispersa é reação hemaglutinina positiva.
Na reação de hemadsorção, as hemácias são incubadas com uma cultura de células previamente infectadas com o vírus desconhecido. Na etapa final de replicação a gente tem o
brotamento? Nessa etapa as proteínas são sintetizadas no retículo endoplasmático e algumas delas vão pra membrana. Se as proteínas de membrana são capazes de fazer hemaglutinação. Faz a cultura celular e coloca o vírus que vai fazer seu ciclo replicativo. A última etapa antes do brotamento, começa a acumular proteínas de membrana. Se a proteínas da membrana for capaz de fazer hemaglutinação, o que acontece se eu colocar hemácia nessa cultura? Hemadsorção, que é uma variação da hemaglutinação. Se a célula infectada tiver proteínas que causam hemaglutinação, as hemácia vão ficar grudadinhas. A vantagem é que ele é rápido e econômico e a desvantagem é que tem baixa especificidade e seletividade. A única coisa que sei é que o vírus causa hemaglutinação, mas qual é o vírus eu não sei.
Detecção de proteínas (antígenos) virais: A detecção de antígenos virais diretamente em amostras clínicas ou culturas de células infectadas tornou-se um componente essencial do diagnóstico virológico. Posso tentar detectar os antígenos virais diretamente nas amostras clínicas. Normalmente, a gente tem os testes imunofluorescência direta, imunoperoxidase, ELISA e o teste de aglutinação.
Imunofluorescência e Imunoperoxida: Os testes de imunofluorescência (IF) e imunoperoxidase (IP) são amplamente utilizados para a detecção de antígenos virais associados à células. 
• A técnica de IF utiliza anticorpos marcados com corantes fluorescentes (conjugados) para revelar a formação de um complexo antígeno-anticorpo, que é visualizado ao microscópio de fluorescência. A imunofluorescência pode ser realizada pela técnica direta (IFD) ou indireta (IFI).
• O teste da IP é semelhante à IF, exceto que os anticorpos são conjugados com a enzima peroxidase. Após a incubação com o conjugado, é adicionado um substrato para a peroxidase que muda de cor devido à ação da enzima.
Teste Imunoenzimático (EIA ou ELISA): Formação do imunocomplexo, adição de um segundo anticorpo específico conjugado com uma enzima que normalmente é a peroxidase e a revelação que pe sinal que vai detectar, que seria a mudança de cor de um corante, por exemplo. Esse teste é mais sensível, porque você tá lidando com dois anticorpos, então ele é mais sensível e específico. Por isso, que é considerado padrão ouro. O problema é que tem um custo moderado ou elevado. Mas ele tem uma menor sensibilidade a condições de armazenamento e ele permite a detecção do vírus direto na amostra clínica.
Teste de aglutinação de látex (AL): No ensaio de AL partículas de látex cobertas de AC específicos são misturadas com a amostra. Com agitação manual por apenas alguns minutos, havendo aglutinação, haverá a formação de pontinhos brancos, caracterizando uma reação positiva.
Detecção do ácido nucléico viral: O que temos que buscar são sequências específicas no genoma do vírus, que pode ser RNA ou DNA que caracteriza aquele vírus.
Reação em cadeia da polimerase (PCR): Reação onde tentamos amplificar o material viral. Após a extração do DNA ou RNA viral de células, fluídos ou tecidos do paciente, o ácido nucléico é adicionado a uma mistura contendo uma DNA polimerase termoestável (Taq) responsável pela reação de amplificação do ácido nucléico, desoxinucleotídeos trifosfato (dNTPs), iniciadores (primers), e um tampão. Os iniciadores são oligonucleotídeos com sequências complementares às sequências que flanqueiam a sequência-alvo do DNA que será amplificado e determinam a especificidade e o tamanho do produto amplificado.
Métodos de hibridização: Parece muito o ELISA, mas no ELISA você tem anticorpos imobilizados no fundo e nesse teste você imobiliza a sonda. Só vai se ligar ao posto que tem a sonda a amostra que tem o genoma complementar. É como se misturasse o PCR com o ELISA e ele só vai ter amplificação onde a sonda se ligar ao genoma do vírus. Existem os dois tipos: DNA replicável, no caso do HIV e HCV e o de captura híbrida que é para alguns outros vírus de DNA. Esses testes são mais para carga viral, como por exemplo a pessoa com HIV faz para saber o nível de vírus circulante no sangue.
Resposta do hospedeiro (Anticorpos): A gente tenta identificar IgG e IgM. Se eu identifico IgM, o indivíduo está na fase aguda, pois é o primeiro anticorpo gerado. IgG pode significar um contato prévio com o vírus ou uma infecção recente e temos que fazer a sorologia pareada para saber se a infecção é recente ou não.
Vacinas
Tomamos vacinas para tentarmos prevenir uma doença. A primeira coisa que a gente pensa é mobilizar o sistema imune, tentando criar memória imunológica para quando eu entrar em contato com o vírus, eu não ficar doente. Sempre pensamos no indivíduo, mas também temos que pensar no grupo. Tomamos vacinas para quebrar a cadeia de transmissão.
Como a vacina funciona? Mantendo o nível crítico de imunidade na população. Isso recebe o nome de imunidade de rebanho. Sempre é mais difícil imunizar, a nível populacional, ou seja, atingir a imunidade de rebanho, quanto maior for o coeficiente de transmissão.
Imunização ativa, que eu posso estar com uma forma modificada do vírus, seja atenuado ou morto, ou uma proteína que induza uma resposta imunológicano indivíduo vacinado, que é proteção ao longo prazo, vacina ativa. A ideia da imunização ativa é que o indivíduo vacinado ele esteja imunizado contra a doença causada pela forma virulenta. O que se quer com a vacina é que não apareça a doença.
Imunização passiva, que eu introduzo componente da resposta imune de outro indivíduo, gerado fora, naquele indivíduo, ou seja, anticorpos, células do sistema imune, mas essa proteção dura pouco tempo.
As vacinas inativadas são fáceis de se ter. Você só precisa inativar o vírus, e isso pode ser feito tratando ele com formaldeído, com agentes desnaturantes de proteínas. Então está o capsídeo lá e precisamos quebrar esse capsídeo para o vírus não conseguir ficar ativo. Só que eu quero inativar os vírus sem degradar as proteínas virais, pois se eu degradar muita proteína viral, eu vou gerar anticorpos contra as proteínas degradadas. Você tem um parâmetro do quanto você degrada. Eu preciso eliminar a infectividade e manter a antigenicidade. Alguns exemplos: Polio, gripe, hepatite A, raiva.
A vacina de influenza é diferente. Você cultiva o vírus em ovo. Cada dose é um ovo. Imagina quantos ovos são usados. A ideia da vacina influenza é gerar anticorpos no sangue. O problema da influenza é que temos que tomar vacina todos os anos, normalmente por causa do drift antigênico. Todo ano o vírus muta. As proteínas do capsídeo, hemaglutinina, elas mutam. Todo ano temos que ver quais são os vírus circulantes, para eu saber qual a vacina que eu preciso fazer para poder vacinar as pessoas no ano seguinte.
As vacinas de subunidades ou eu fraciono o vírus e tiro pedaços dele, tendo assim uma vacina mais “purificada”, ou eu faço a clonagem, já misturando com as técnicas de engenharia molecular. Eu separo o gene do vírus que produz o antígeno, clono em um vetor (bactéria ou levedura) e faço esse vetor expressar essa proteína. Ela vai ter só os epítopos imunogênicos. Essa vacina só vai ter as proteínas do vírus e vai dar a imunidade sem causar doença. A ideia é que se escolham antígenos que possam ser reconhecidos pela maior parte da população.
O que é vacina recombinante? Você pega o gene do vírus e transfere para outro vírus que é mais fácil de fazer a vacina ou de cultivar. A ideia é que você tenha uma vacina com gene de virulência mutado ou com gene de virulência deletado. Como exemplo temos a vacina da febre amarela, que existe desde 1930. É uma vacina bem estabelecida e gera imunidade, mas temos um outro vírus da mesma família que causam infecções todo ano, que é o dengue. 
As vacinas atenuadas são diferentes, pois é um vírus que continua tendo capacidade de replicação. A diferença é que ele é menos virulento. A replicação ocorre e estimula o sistema imune. O próprio vírus atenuado gera a inflamação e ele mesmo funciona como atenuador da vacina. Isso pode induzir uma doença branda ou inaparente, sendo a inaparente a mais esperada. Temos a vacina oral da pólio, a tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola) e da herpes zoster como exemplos. 
As vacinas inativadas você normalmente precisa de várias doses para você conseguir amplificar a sua resposta imune. Nesse caso, como você tem o próprio vírus replicando, cada vez que ele replica, ele vai estar infectando mais células que vão estar recrutando mais células do sistema imune, então ele mesmo faz o processo de inflamação.
Por último, as vacinas de DNA. Você pega um plasmídeo, coloca um antígeno que gera a imunização e injeta. A ideia é que esse plasmídeo entre na sua célula e a sua própria célula produz as proteínas dos antígenos e gere a resposta imunológica, mas a eficiência é muito baixa.
Aula 5: Antivirais e mecanismos de resistência às drogas
A função básica de um antiviral é inibir a replicação viral ou seja é parecido com o que a gente tem com a vacina, quando a gente toma a vacina queremos que o sistema imune impeça a replicação viral. No caso daqui queremos agora de uma forma artificial fazer com que essa replicação viral pare.
Terapia antiviral:
Inibidores direcionados para um determinado alvo: inibição da replicação
Vacinas: direcionamento da resposta imune
Imunomoduladores: interferons
Drogas anti-influenza: Atuam em duas etapas do ciclo replicativo. Uma é o desnudamento (fase 2) e a outra etapa é a do brotamento (última etapa). Temos duas classes de drogas que vão estar inibindo essas duas etapas.
A amantadina e a rimantadina se ligam à M2 e bloqueiam a entrada de prótons, o que impede a acidificação do interior do vírion e a dissociação da proteína M1 das ribonucleoproteínas. Essas drogas se ligam ao poro dessa bomba impedindo que ocorra a acidificação da partícula viral no interior do endossomo e então não acontece o desnudamento daquela partícula.
O oseltamivir e o zanamivir (peramivir e laninamivir), por serem análogos de ácido siálico, se ligam à proteína NA e bloqueiam o seu sítio ativo, o que resulta na inibição da liberação dos vírions.
A ribavirina é estruturalmente similar a guanosina e possui um amplo espectro de ação: inibe a síntese de ácidos nucleicos, impede o capeamento do RNAm, diminui a disponibilidade celular de guanina e inibe RNA polimerases.
Drogas anti-herpéticas: Os herpesvírus codificam tanto DNA polimerases como quinases que são suficientemente diferentes de suas equivalentes celulares, o que permite que estas enzimas sejam alvo de drogas antivirais. 
No caso do Aciclovir ele é altamente específico para a quinase do Herpes. Principalmente pra Herpes simples e Varicela hosters. Quando a pessoa administra o Aciclovir ele age de forma sistêmica, mas só quando ele entra na célula infectada que vai ter a quinase viral que será capaz de fosforilar o Aciclovir. E depois dessa primeira fosforilação com a quinase viral todo o resto da cascata é feita com a cinase celular. Então essa droga só vai ter ação na célula infectada pelo Herpes vírus, porque a primeira fosforilação é feita pela quinase viral. Ele vai desestabilizar a ligação do DNA com a fita molde e vai atuar como um terminador de cadeia. Então o Aciclovir acaba com a polimerização do DNA inibindo assim a replicação dos Herpesvírus. E por ser uma droga específica que só é fosforilado pela quinase viral a toxicidade é muito baixa e ele é bem seletivo.
Além desses inibidores nucleosídeos a gente também tem no caso das drogas anti herpéticas inibidores não nucleosídeos como por exemplo o foscarnet. A enzima quebra a ligação dos fosfatos transfere a energia pra fazer outra ligação fosfodiester e libera os dois fosfatos na forma de pirofosfato. A droga pega no sítio da enzima onde o pirofosfato se ligaria e você não vai ter como fazer a ligação do nucleotídeo trifosfatado, assim ela vai inibir de forma não competitiva a ligação de nucleotídeos.
Drogas anti-HBV: Assim como o HIV, o Vírus da Hepatite B (HBV) também utiliza uma enzima TR para replicar seu genoma. Esse DNA vira RNA, por isso ele tem a transcriptase reversa. Então a proteína viral a ser focada será a transcriptase reversa. Então para o HBV as drogas de escolha são inibidores da transcriptase reversa. Como o processo é uma transcrição reversa a gente pode usar a análogos de nucleosídeos e nucleotídeos.
A diferença entre os análogos nucleosídeos e nucleotídeos é que os análogos de nucleotídeos possuem fosfato. Pra gravar fosfato começa com f e o nome dos medicamentos tem f: adeFovir e tenoFovir.
A transcriptase reversa vem e incorporadora essas drogas e inibe a replicação, todos vão atuar como terminadores de cadeia. Sem hidroxila é terminador de cadeia.
Uma forma de tratar hepatite causada por HBV é também com o emprego do interferon. Tem o interferon normal que tem que tomar três vezes e o interferon teg que aumenta a disponibilidade deste medicamento e não tem que tomar tantas doses, fica mais fácil de administrar esse interferon teg.
O tratamento com interferon reforça o estado antiviral para aquela célula. O interferon ativa uma cascata de sinalização intracelular que pode inibir a tradução de RNA mensageiro e degradar RNA ou ativar a síntesede óxido nítrico. Inibindo a tradução de RNA mensageiro está inibindo a transcrição, não só do vírus e sim da célula como um todo. Tratamento com interferon a quantidade de proteínas celulares diminui. Então se o vírus precisar de alguma proteína seja dele ou da célula a quantidade estará diminuída. Isso não é específico.
Outra via que o interferon vai ativar é a degradação de RNA fita dupla, se eles forem maior que 10 nucleotídeos não são das nossas células é o caso do influenza que por ser RNA fita simples negativa vai ter um intermediário fita dupla. Porque a fita negativa serve de molde para fazer a fita positiva. Ou seja irá destruir vírus que tenham intermediários RNA de fita dupla, que praticamente são todos os vírus de RNA. A ideia é o interferon induzir a morte celular, apoptose nas células que interessam, mas isso nem sempre acontece e acaba tendo muitos efeitos colaterais.
Drogas anti-HCV: Inibidores da serino-protease NS3/4A-> peptideomiméticos, ligam-se covalentemente à serina 139 da protease viral.
Inibidores da polimerase viral NS5:
• Sofosbuvir - análogo da uridina monofosfato, substrato defectivo que inibe a RpRd.
• Daclatasvir – age na hiperfosforilação da enzima viral, inibindo a replicação.
Drogas anti-HIV: