Imunogenética

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GENÉTICA – IMUNOGENÉTICA
A imunogenética trata dos aspectos genéticos dos antígenos, dos anticorpos e suas interações; estuda a genética do sistema imune. É importante para o estudo dos tipos celulares de defesa e observar a capacidade celular de identificar o próprio e o não próprio. O sistema imune é dividido em:
SISTEMA INATO – os mecanismos imunológicos são inespecíficos, capazes de reconhecer produtos produzidos pelos patógenos; constituídos principalmente por fagócitos, sistema complemento e células NK (natural killer). Atua na resposta imune inicial e é encontrado em organismos multicelulares.
SISTEMA ADQUIRIDO – a reação é específica, flexível e mais eficaz, envolvendo linfócitos T e B. É encontrado em vertebrados. Este sistema se subdivide em:
RESPOSTA IMUNE CELULAR – formada pelas moléculas MHC de classe I e pelos linfócitos T, originados do timo, que atuam diretamente no microrganismo ou pela secreção de citocinas.
RESPOSTA IMUNE HUMORAL – formada por: linfócitos B, linfócitos T citotóxicos, molécula MHC de classe II, macrófagos e células dendríticas; originados da medula óssea, que atuam através da síntese e secreção de anticorpos. Este sistema produz anticorpos lentamente (5-7 dias), e cria as células de memória, que possuem a capacidade de lembrar-se do patógeno quando ele atacar o organismo pela segunda vez.
IMUNOGLOBULINAS são as proteínas da resposta imune, ou anticorpos: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. São formadas por 4 cadeias polipeptídicas sendo um par de cadeias pesadas (H) e um par de cadeias leves (L), ligadas por pontes dissulfeto. Diferem na composição dos aminoácidos, carga, tamanho e conteúdo de carboidratos.
As cadeias H e L possuem um segmento constante C-terminal (C) e um variável N-terminal (V), que reconhece o antígeno e se liga a ele. A região C das cadeias H determina sua Ig. O local de ligação possui regiões hipervariáveis. 
Três segmentos gênicos diferentes codificam a cadeia L: C, V e J para Junção. Os genes do tipo kappa (κ) estão no cromossomo 2, e os do tipo lambda (λ) estão no cromossomo 22. Para a cadeia H, são 4 segmentos gênicos codificadores: C, V, J e D (Diversidade; entre a junção e a região variável). Todos são localizados no cromossomo 14.
HIPÓTESE “UM GENE-UM ANTICORPO”
Cada anticorpo tem uma sequencia única e aminoácido, cada um deve ser codificado por um gene diferente. Essa hipótese se mostrou errônea devido o fato do ser humano ter 50.000 a 100.000 genes diferentes, gerando assim diversidade. Vários mecanismos são responsáveis por gerar a diversidade de anticorpos. 
Múltiplos genes de imunoglobulina na linhagem germinativa – para cada cadeia pesada e leve, uma pessoa tem mais de 80 segmentos V e 6 J diferentes, mais 30 segmentos D para a cadeia H; 
Recombinação somática (VDJ) – processo de corte e reunião ou recombinação: conforme as imunoglobulinas são formadas, é selecionada uma combinação especifica de segmentos unitários para cadeia leve e pesada. Processo de deleção é feito por enzimas recombinases que iniciam a quebra de DNA. Linfócitos B maduros variam em termos de rearranjo de sequencia de DNA de imunoglobulina, o que varia mais na sequencia de aminoácido do anticorpo;
Diversidade juncional – após a montagem das novas regiões V, D e J ocorrem novas deleções ou inserções de nucleotídeos na região J; 
Hipermutação somática – a estimulação por um antígeno exógeno faz com que os linfócitos B sofram uma diferenciação secundária e a taxa de mutação dos genes V, D, E e J aumenta;
Múltiplas combinações de cadeias pesadas e leves – combinação aleatória de diferentes cadeias pesadas e leves na montagem da molécula de imunoglobulina.
Receptores de células T tem capacidade de se ligar a uma grande variedade de peptídeos de organismos invasores. Esses receptores nunca são secretados pela célula e a sua ativação requer a apresentação do peptídeo exógeno juntamente com uma molécula de MHC. Sendo que, 90% desses receptores são heterodímeros compostos de uma cadeia alfa e outra beta. O mecanismo de geração de diversidade de imunoglobulina também é importante para gerar a diversidade de receptores da célula T. Receptores da célula T são capazes de tolerar peptídeos próprios e também reconhecem moléculas de MHC.
O COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
O Complexo Principal de Histocompatibilidade (ou MHC) inclui uma série de pelo menos 80 genes que ficam no braço curto do cromossomo 6 (apenas seu braço curto possui mais de 200 genes). O MHC é comumente classificado em 3 grupos: classe I, classe II e classe III. 
CLASSE I – é encontrada nas superfícies de qualquer tipo celular e podem se ligar aos receptores de células T citotóxicas. É formada por uma cadeia única de glicoproteínas e cadeia leve de β2-microglobulina e corresponde aos loci HLA A, B e C (antígenos leucocitários humanos). Cada um tem dúzias de alelos, resultando em um alto grau de variabilidade da classe I de MHC entre as pessoas. Pode indicar rejeição ou não a um transplante.
CLASSE II – encontradas apenas nas superfícies de células apresentadoras de antígeno (APCs). São heterodímeros que consistem em uma cadeia α e uma β. Quanto aos seus loci, os principais são altamente polimórficos, expressando centenas de alelos diferentes: HLA DP, DQ e DR. Quanto maior a variedade dessa classe, menor a chance de que um patógeno infeccioso se espalhe facilmente por essa população.
CLASSE III – contém pelo menos 36 genes, estando apenas alguns destes genes envolvidos na resposta imune, fazendo principalmente a codificação das proteínas de complemento.
SISTEMA ABO
Os grupos sanguíneos são sistemas de antígenos de superfície das hemácias importantes na transfusão de sangue. É composto por 2 antígenos (A e B) e 2 anticorpos (anti-A e anti-B), que determinam 4 tipos sanguíneos entre a população mundial: A, B, AB e O. Os genes que codificam esse sistema se localizam no cromossomo 9.
	FENÓTIPO
	GENÓTIPO
	ABLUTINÓGENO (ANTÍGENO)
	AGLUTININA (ANTICORPO)
	A
	IAIA, IAi
	A
	Anti-B
	B
	IBIB, IBi
	B
	Anti-A
	AB
	IAIB
	A e B
	-
	O
	ii
	-
	Anti-A e antiB
FATOR RH
Descoberto primeiramente no macaco Rhesus (por isso, Rh). Este grupo é codificado com 2 alelos de relação dominante-recessivo: D e d.
	GENÓTIPO
	FENÓTIPO
	ANTÍGENO
	DD; Dd
	Rh +
	Rh
	Dd
	Rh -
	-
Nas transfusões sanguíneas, o portador O- é doador universal e o portador AB+ é receptor universal.
Eritroblastose Fetal
Ou Doença Hemolítica do Recém-Nascido, é quando o sangue de um feto é aglutinado pelos anticorpos do sangue da mãe. Acontece quando uma mulher Rh-, sensibilizada imunologicamente por já ter gerado um filho Rh+ ou por transfusão indevida, gera um feto Rh+. Essa sensibilização é a presença de anticorpos irregulares no sangue, de maneira natural, mas patológica. Durante a o período gestacional, a mãe e o feto estão ligados entre si através da placenta, ocorrendo a passagem de sangue fetal para a circulação da mãe, que já sensibilizada produzirá anticorpos que agirão na circulação do feto, destruindo suas hemácias. O feto passa a produzir maior número de eritroblastos, hemácias nucleadas e imaturas, lançados à corrente sanguínea para suprir aquelas hemolisadas. Poderão ocorrer lesões no sistema nervoso, acarretando numa paralisia, deficiência mental, surdez. Em casos mais extremos, leva a óbito do feto.
DOENÇAS AUTOIMUNES
O sistema imune ataca células do próprio organismo.
DIABETES MELLITUS TIPO 1 – é mais rara, ocorre na infância ou início da vida adulta. Resulta em destruição das células beta do pâncreas. Os genes envolvidos são o da insulina e o IDDM - gene MHC de classe II.
ARTRITE REUMATOIDE – inflamação das articulações que acomete mais mulheres, idade 40-70 anos.
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO – doença autoimune do tecido conjuntivo, Comum em mulheres de 20-40 anos. É causada pelos genes do MHC classe II (DR). Alguns sintomas são febre, mal estar, inflamação nas articulações, pulmão e gânglios linfáticos; dores pelo corpo, manchas avermelhadas e aftas.