Produção e controle de medicamentos P2

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COMPRIMIDOS REV ESTIDOS: revestimento é a aplicação de material na superfície com a intenção de conferir benefícios em relação aos não revestidos. Aplicável a sistemas multiparticulados (liberação modificada) e cápsulas (com invólucro duro ou elástico). 
Objetivos: marcar cor, diferença na aparência das MP, sabor e odor desagradável, facilitar a administração (deslizante, suave), proteção FQ (resistência mecânica, luz e umidade), evita contaminação cruzada ( desprendimento de pó), evita incompatibilidade, irritação da mucosa estomacal e a perda de atividade em contato com o suco gástrico (ph e enzimas). Revestimentos peliculados funcionais têm liberação entérica controlada (+ comum em sistema multiparticulados). 
Tipos: revestimento com açúcar (drageamento), peliculados e revestimento a seco (press coating e sem açúcar) por compressão. 
Drageamento (açúcar): método tradicional, drágea tem o núcleo e revestimento, o peso do comprimido em 30-50%, aplicação sucessiva de camadas de xarope. A forma e o tamanho do núcleo são essenciais, aumenta a resistência mecânica e a quantidade de desagregante. Processado em turbina de drageamento (Accela cota) de controle automático. Defeitos no processo de drageamento: rachadura do revestimento durante armazenagem provocada pela secagem deficiente no momento da aplicação do revestimento. Etapas do drageamento: 
Impermeabilização nuclear (verniz): película de resina ou polímero orgânico (acetoftalato de celulose e de polivinila) protege da umidade, velocidade de desintegração. 
Revestimento primário: fixação de solução adesiva (xarope, gelatina, goma) e um pó (carbonato de cálcio, talco), várias camadas com secagem entre elas. 
Alisamento da superfície rugosa: aplicação sucessivas de xarope diluído com secagem entre cada camada. 
Coloração: pigmentos permitidos pela legislação do país. EX: FeO, homogeneização. 
Polimento: normalmente ceras (abelha ou carnaúba) com solventes orgânicos. Ocorre a melhora da aparência e a velocidade de desintegração. 
Impressão: logotipo ou código do fabricante (gravura off set, jato de tinta). 
Revestimento peliculado: deposição fina película envolta do núcleo do comprimido. Em relação às drágeas, mantém a forma do núcleo e não necessita de arredondamento, material de revestimento é 2-3%, n° de etapas, automatização e possibilidade de modificar perfis de liberação. Os equipamentos utilizados são Accela cota, Manesty machines, Hi coater. É feito por leito fluidizado ou atomizador. Composição: 
Polímero formador de partícula: HPMC solúvel em água, derivados polimetacrilados insolúveis em pH < 4,5, metilcelulose e copolímeros do metacrilato de amônio insolúveis em água e permite a liberação modificada (grânulos). 
Plastificante: a fragilidade do filme, glicerina, propi e polietilenoglicol (PEG 400), óleos e glicerídeos, ésteres orgânicos. 
Corante e opacificante: insolúveis em água, pigmento a base de FeO, TiO2, Al. 
Veículo – solvente: água (meio ambiente, segurança, econômico, resíduo de solvente). 
Características ideais de um polímero para ser utilizado em revestimento peliculado: 
Solubilidade: revestimento convencional (boa solubilidade em fluidos aquosos para dissolver substancias ativas) e liberação modificada (dissolução e ou baixa permeabilidade lenta em meio aquoso). 
Viscosidade: baixa, na concentração utilizada. 
Permeabilidade: o polímero aumenta o prazo de validade em prateleira, pois diminui a permeação ao vapor d’água e gases. 
Propriedades mecânicas: alta resistência ao impacto e abrasão, se não ocorre rachaduras e imperfeições na superfície. 
Drageamento x peliculado: relacionadas aos comprimidos possui melhor aparência e peso, logotipo ou o vinco, relacionadas aos multiparticulados o grânulo peliculado é importante para liberação controlada, e relacionada aos processos (n° de etapas, duração, tipo de revestimento). 
Revestimento seco por compressão: compactação do pó ou granulado ao redor do núcleo do comprimido por máquinas de compressão especiais. O produto é um comprimido dentro do outro, é um processo utilizado para separar componentes incompatíveis. 
Revestimentos funcionais (tanto por drageamento como peliculado): possuem outras funções além das organolépticas. Revestimentos gastroresistente ou entérico, realizado por drageamento ou película. O polímero utilizado é o acetatoftalato de celulose e polivinila, derivados acrílicos apropriados. Tem função de proteção (fármacos instáveis contra enzimas, antibióticos e da mucosa intestinal, contra efeito irritante de certos fármacos: diclofenaco e indometacina), liberação local (intestinal, anti-helmínticos, antissépticos) e facilitar a absorção (fármaco preferencialmente absorvido no intestino). 
Revestimento funcional x revestimento simples: 
Drágeas entéricas: revestimento impermeabilizante (1° camada) deve ter maior quantidade suficiente do polímero entérico para não desintegrar até a chegada no intestino, visto que as outras etapas são iguais das drágeas convencionais. 
Peliculado: maior quantidade suficiente de polímero entérico (para desintegrar apenas no intestino), normalmente de 2-3 vezes aquela do revestimento peliculado simples. 
Ensaio de desagregação: garantir a integridade ao passar pelo estomago (HCl) e desagregar ao chegar no intestino delgado (tampão pH 6,8 ou 7,2). 
Revestimento de liberação controlada: utilizados em sistemas multiparticulares do tipo pallets obtidos por extrusão – esferonização. Os pallets fazem a passagem pelo esfíncter pilórico contraído com distribuição ao longo do TGI, já os comprimidos alojam-se nas depressões do TGI provocando ulceração à medida que o fármaco é cedido. Caso ocorra um defeito no revestimento, o fármaco é liberado de uma só vez no comprimido e pode levar a riscos, o que não ocorre nos pallets. O mecanismo de liberação dos pallets é através de difusão, erosão e osmose. A liberação sustentada é constante por certo tempo, a repetida tem picos iguais de liberação e a retardada demora (fase lag) para ser liberada. 
Comprimidos multicamadas: tem ação prolongada, utilizam de maquinas de compressão especial, camadas paralelas e é utilizada para substâncias incompatíveis como a fenilefrina e ácido ascórbico + paracetamol, coristina D. 
Efervescentes: analgésicos, antiácidos, ácido cítrico – tartarico + carbonato, granulação seca, sensíveis a umidade e desintegração em 5 minutos. 
Mastigáveis: vitaminas, antiácidos, anti-helmínticos, antibióticos, necessita da fragmentação pelos dentes, dificuldade de deglutição, boas características organolépticas, granulação úmida. 
Implantes: pequenos 2-3 mm, hormônios de crescimento, alcoolismo (dissulfiram), ação prolongada pois velocidade de desintegração e dissolução, fabricação e acondicionamento asséptico. 
Comprimidos vaginais: antibacterianos, antissépticos, forma ovóide, exclusivamente adjuvantes solúveis em pH ácido. 
Pastilhas: duras, moles, mastigáveis, analgésico, antitussígeno, corticóides, descongestivos, destinadas a dissolução lenta na cavidade bucal para efeito do fármaco local ou sistêmico. 
Orais: hormônios, antissépticos e antibióticos. São pequenos, planos ou ovais e podem ser bucais ou sublinguais. Apresenta uma dissolução lenta e desagregante, edulcorantes e aromatizantes. 
Esferas (non-pareils): núcleo é utilizado como carreador, pois o percentual do açúcar ou do açúcar com a gelatina, sobre o qual é incorporado o fármaco e adjuvante. Podem ser revestidos após a adição do fármaco. 
CÁPSULAS: são FF sólidas de dosificação unitária em que o fármaco está contido dentro de um invólucro solúvel, mole (ou de uma peça) ou duro (ou de duas peças), esta ultima no formado cilíndrico, fechadas numa extremidade. 
Vantagens: mascaram sabores e odores desagradáveis, facilidade na administração, individualização terapêutica, boa estabilidade desde que mantidas em condições de T° e umidade adequada, facilidade de identificação pelo paciente, exatidão de dose e facilidade de preparação. 
Desvantagens: aderecom facilidade a parede do esôfago, limitações para fármacos eflorescentes, deliqüescentes, higroscópicos e misturas eutéticas, invólucros sensíveis a variações de T° e umidade e maior custo de produção. 
Invólucros (cápsulas vazias): constituem a parte externa das cápsulas e podem ser produzidos a partir de gelatina, amido e derivados de celulose, como o HPMC. 
Classificação: preenchidas com materiais de liberação diferentes entre eles. 
Cápsulas de gelatina dura (CGD)
Cápsulas de gelatina mole (CGM)
Cápsulas de revestimento gastroresistente (CGD ou CGM)
 Cápsulas de liberação prolongada (CGD)
CGM: consistem de unidades com um invólucro de gelatina preenchido por um material líquido. 
Vantagens: uniformidade de dose, proteção contra oxidação e hidrólise e pode se incorporar fármacos voláteis. 
Desvantagens: difícil preparação (somente escala industrial), não podem ser encapsulados: fármacos com alta proporção de água ou solventes da gelatina, substâncias pH < 2,5 (hidrólise da gelatina) e substâncias com pH > 7,5 (afetam a solubilidade). 
Formulações: solução de fármaco em matriz de preenchimento lipofílico, suspensão de fármaco em matriz de enchimento lipofílico, solução de fármaco em enchimento hidrofílico e suspensão de fármaco em enchimento hidrofílico e solução – suspensão de fármaco em matriz de enchimento lipofílico com filme de revestimento entérico ou de liberação prolongada. 
Formas: redondas, ovais, tubo, oblongas e personalizadas, todas sob diversos tamanhos. 
Composição do invólucro: gelatina 40%, plastificante (glicerina, sorbitol, propilenoglicol 20-30%), água e corantes (cor, proteção e identificação). 
Preparação: maquina de encapsulamento rotativa SCHERER, vedação térmica continua entre duas cintas de gelatina, concomitante a dosificação do liquido de enchimento, as duas metades são seladas por calor e pressão e recortadas. A secagem ocorre em túnel de secagem com suprimento de ar e 20% de UR durante 2-3 dias e até semanas. 
CGD: são as mais utilizada, cápsulas vazias (invólucro) e de vários tamanhos com capacidade específica para acondicionar determinado volume do produto (pós, granulados, pallets, pequenos comprimidos, pequenas cápsulas, misturas semi-sólidas e líquidos lipossolúveis). 
Produtos: grânulos, pós, e pallets. Podem ser feitas associações com comprimidos em CGD, minicomprimidos + pallets, minicomprimidos + líquido, minicomprimidos + cápsula menor, 2-3 comprimidos diferentes e minicomprimidos + granulado. 
Matéria prima do invólucro: gelatina (solução concentrada, vácuo para eliminar bolha, ajuste de viscosidade com água quente), corante solúvel (eritrosina, carmim-indigo, amarelo de quinolina), corantes insolúveis – pigmentos (FeO e dióxido de titânio), adjuvantes do processo (LSS: promove a cobertura uniforme dos moldes (pinos)), conservantes (segundo a BNF não há necessidade se umidade do invólucro estiver entre 13-16%: não há crescimento microbiano pois água está fortemente ligada as moléculas de gelatina). 
Processos de produção de invólucros: são máquinas grandes que produzem as 2 partes, ou seja, corpo e a tampa através de moldes (pinos) de aço inox montados em série sobre barras e colocadas em uma câmera de imersão contendo solução de gelatina a 45-55°C, capacidade de até 40 mil moldes por máquina e a impressão off set com tinta. O acondicionamento deve ser a prova de umidade em recepientes herméticos e a temperatura constante.
Propriedades do invólucro: umidade <13% podem tornar-se quebradiças e >16% intumescem ou deformam-se, solubilidade (solúveis em 37°C e insolúveis em 30°C), armazenamento (15-25° C e a UR em 35-65%). 
Formas: licaps (contendo líquido), vegetarianas (material do invólucro é de origem vegetal como HPMP e pullulan), gelatina de peixe, peroladas onde o pigmento refletor de luz composto por mica natural e dióxido de titânio, algumas para utilização em comparação em estudos duplo cegos, pré-clínicos em animais, gastroresistentes (HPMC), DuoCap (gelatina ou HPMC, utilizadas no encapsulamento de cápsulas para produtos de combinação ou liberação dupla), liberação colônica, solid lipid pallet (SPL) que são partículas esfericas com matriz lipídica, solida a T° ambiente e de alto conteudo de API e bom fluxo. 
Condições ideais de enchimento e armazenamento: temperatura e umidade, pois podem se quebrar e podem deformar. 
Formulação: substância ativa e adjuvantes em que a seleção depende das propriedades FQ do fármaco, dose, solubilidade, tamanho e a forma da partícula do fármaco e o tamanho da cápsula escolhido. 
Diluentes: variam em função da dose e solubilidade do fármaco. Confere propriedades necessárias a formação do compacto ou cilindro. Podem ser: dióxido de silício coloidal, celulose micro cristalina, lactose anidra, manitol e amido. 
Lubrificantes – deslizantes: facilitam o escoamento e fluxo dos pós alem de reduzir a adesão entre os pós e as partes metálicas. Podem ser (hidrofóbicos): estearato de Mg, fosfato de Ca e estearato de Ca, ácido esteárico. 
Desintegrantes: produzem a desagregação da massa do pó e auxilia na liberação do fármaco. 
Agentes molhantes: favorecem a penetração de água. 
Estabilizantes: melhoram a estabilidade física do produto. Pode ser: amido, argilas, CMC, alginatos e polímeros. 
Preparação por nivelamento de superfície: 
- Operações preliminares: determinação da densidade dos pós, seleção dos invólucros e a eliminação de invólucros defeituosos. D= m/v (mL). 
- Operações principais: mistura de pós em ordem crescente, encapsulamento (manual, semi-automático, automático). 
- Operação acessória: polimento (pincel, feltro, corrente de ar), acondicionamento (T° 15-25°C e UR 35-65%). 
Propriedades e incompatibilidades: 
Fluxo adequado para possibilitar a distribuição homogênea, reprodutibilidade e a uniformidade na distribuição da massa. 
Incompatibilidade com os invólucros: absorção do fármaco ou adjuvante pela gelatina, migração dos materiais dos invólucros em direção ao conteúdo, difusão de oxigênio e vapor d’água, formação de complexos insolúveis. 
Tipos de materiais para preenchimento: sólidos: pós, granulados, pallets, pequenos comprimidos e pequenas cápsulas. Semi-sólidos, misturas thermosofthinings, misturas tixotrópicas e pastas. Líquidos: que não solubilizem os invólucros. 
Restrição ao uso de adjuvantes: dieta restritiva de Na ou Ca, intolerância a lactose ou sacarose. 
Maquinas de enchimento: 
Escala de bancada: deposição do pó sobre a superfície da placa e a uniformidade do peso depende do fluxo dos pós. 
Escala industrial 5-15 mil unidades: 
- Sistema de dosagem dependente: corpo da cápsula é medida e a uniformidade de peso só é alcançada com o enchimento total da cápsula, utilizam de maquinas modernas que fazem de 15-20 mil cápsulas por hora. 
- Sistema de dosagem independente: dispositivos de medição formam um compacto cilíndrico (plugs) com forças de 10-100N. A uniformidade de peso não depende do enchimento total do corpo das cápsulas. É um ciclo intermitente de 5-60 mil cápsulas por hora. 
Controle de qualidade: controle dos invólucros, matéria prima, produto acabado: aspecto, identidade e uniformidade do conteúdo. 
SUPOSITÓRIOS E ÓVULOS: liberação retal, vaginal e uretral de fármacos. São corpos sólidos de vários pesos e formas diferentes e adaptadas para a introdução no reto, vagina ou no orifício uretral do corpo. Normalmente fundem ou dissolvem-se à temperatura corporal. Podem agir como protetor ou paliativo dos tecidos no local da aplicação ou como transportador de substancias terapêuticos para ação local ou sistêmica. 
Vantagens: administração em pacientes inconscientes, com dificuldade de deglutição, intolerância gástrica, fármacos inativados no pH no estomago ou intestino devido ao ph ácido ou a atividade enzimática; evita o efeito de 1° passagem, fácil administração na pediatria e geriatria, efeito local. 
Desvantagens: aversão a via de administração, absorção lenta ou incompleta do fármaco, variação inter e intra paciente, problemasrelacionados a produção em grande escala e na obtenção de produtos com prazo de validade adequado devido a exigência de terem condições de armazenamento controladas. 
Classificação segundo ação: 
Local: anti-hemorroidais, laxantes, antissépticos, ginecológicos e anticonceptivos. 
Sistêmica: anti-reumáticos, urológicos, espasmolíticos, cardiovasculares, analgésicos, expectorantes, psicotrópicos, laxantes e antieméticos. 
 
Aspectos fisiológicos: o reto tem pH de 7,5, drenagem venosa é pela veia média inferior e superior, a parte mais distal do reto absorve diretamente e evita o metabolismo de 1° passagem. 
Fatores que influenciam na absorção: processo de difusão passiva influenciado por fatores fisiológicos: quantidade de fluido disponível, propriedades do muco retal (pH 7,5, falta de capacidade tamponante do fluido retal), conteúdo do reto, motilidade da parede retal e via circulatória. Já os fatores físico-químicos incluem a natureza e a solubilidade da base, tamanho e forma da partícula do fármaco em suspensão, solubilidade e a quantidade do fármaco. 
Fármacos na porção mais inferior do reto são mais biodisponíveis.
Supositórios podem fundir ou dissolver-se no fluido retal. 
Efeito osmótico da base dissolvida favorece a captura da água ocasionando a sensação de dor e assim a evacuação. 
Liberação: 
Fármaco dissolvido na base: necessita difundir para fora do supositório, alcançando a membrana retal (independente do tipo de base: hidro ou lipossolúvel). 
Fármaco em suspensão na base: deve ser cedido pela base (gravidade ou motilidade local), o fármaco dissolve no fluido retal e através de difusão da camada de muco chega a parede retal que se difunde pela parede retal até alcançar a circulação. 
Formulação: o peso deve ser entre 1-4g e de 0,1 a 40% de fármaco. O fármaco é incorporado em uma base com coadjuvantes, sendo o veículo – excipiente podendo agir como base de supositório. A viscosidade determina transporte e liberação do fármaco através da base. As bases podem ser oleosas (triglicerídeos) ou hidrossolúveis (glicerina, PEGs). 
Requisitos dos excipientes: não ter ação terapêutica e dissolver rapidamente (B. hidrossolúveis), fundir rapidamente (B. lipossolúveis) não excedendo 37°C, boa conservação e aspecto, não serem irritantes e compatíveis com o fármaco. 
Classificação das bases: 
Lipofílicas ou oleaginosas (graxas): 
-Manteiga de cacau (NF): obtida somente torrada do Theobroma cacao que é triglicerídeo combinado com um ou diferentes ácidos graxos (oleopalmitoestearina e oleodiestearina). 
-Ácidos graxos hidrogenados dos óleos vegetais: óleo de palmiste, óleo de semente de algodão. 
-Compostos lipofílicos com grupos gliceril ligados a ácidos graxos de alto PM (como o ácido palmítico e esteárico): ex. o monoestearato de glicerina e monopalmitato de glicerina. 
Hidrossolúveis ou hidromiscíveis
-Glicerina, polietilenoglicóis (PEGs)
Diversas: combinações de substancias lipofílicas e hidrofílicos e compostos emulsionados. 
Bases oleosas: podem ser sintéticas ou semi-sintéticas e o mecanismo de ação é por fusão da base. 
- Manteiga de cacau: protetor paliativo dos tecidos no local da aplicação. Possui polimorfismo ( mais estável e PF alto / menos estável e PF baixo), menor capacidade de contração durante resfriamento e ponto de fusão, e tem instabilidade química, ou seja, oxidação devido a alta porcentagem de ácido oléico insaturado. Tem menor poder de absorção de água e de hidrólise do fármaco. 
Semi - sintéticas: 
a) Fattibase: triglicerídeo do óleo de palmiste e de coco com monoestearato de glicerila e estearato de polioxil. 
b) Wecobee: triglicerídeos de óleo de coco. 
c) Witepsol: triglicerídeos de ácidos graxos saturados C12-C18 com variadas porções de glicerídeos parciais correspondentes. 
- Possuem cadeia carbonada saturada (C12 a C18) evitando a oxidação de fármacos redutores. Menor índice de acidez que a manteiga de cacau (ex: aminofilina, maior prazo de validade), maior índice de OH e assim maior capacidade de absorver água (hidrólise de fármacos, ex: AAS) devido a formação de emulsão água e óleo e assim diminuindo a velocidade de liberação do fármaco. Tem maior ponto de fusão e solidificação, facilitando a preparação. 
Bases hidrossolúveis: mecanismo de liberação do fármaco por dissolução da base. 
- Gelatina glicerinada: 70% glicerina e 14-20% gelatina com 10% de água ou solução – suspensão do fármaco. Tem tendência em absorver água devido a glicerina, uma liberação mais lenta que a manteiga de cacau, é desidratante se fazendo necessário molhar antes do local de inserção e pode irritar a mucosa ocasionando uma ação laxativa. Uretrais: gelatina 60%, glicerina 20% e 20% água. Apresenta incompatibilidades com: taninos, ác. Salicílico, sais solúveis de Al, Ca, amônia e metais pesados, ácidos e bases fortes. 
- Macrogóis: polietilenoglicóis (polímeros de óxido de etileno) disponíveis em PM de 300 a 8000. Possuem PF bem acima da T° corporal então dissolvem mais lentamente e assim uma liberação mais lenta do fármaco. Tem efeito higroscópico, irritam a mucosa se fazendo necessário molhar antes da inserção. A adição de 20% água na formulação diminui a irritação, mas tornam-se mais frágeis e então se adiciona tensoativos ou plastificantes, não se faz necessário o armazenamento com refrigeração. 
Bases diversas: misturas físicas ou químicas de materiais oleaginosos e solúveis ou miscíveis na água. São emulsões pré-formadas ou capazes de se dispersar nos fluidos aquosos. Exemplos: 
- Estearato de polioxil 40: cera branca a castanho amarelada solúvel em água (PF 39-45°C)
- Misturas de bases lipofílicas (incluindo a manteiga de cacau) com agentes emulsificantes, formando emulsões. 
Adjuvantes: considerar possível influencia das alterações da formação sobre as características de liberação do fármaco. Para diminuir PF do supositório deve se adicionar um composto líquido solúvel e para aumentar PF do supositório se adiciona uma grande quantidade de um composto solúvel de maior PF. 
Escolha da base: observar composição, comportamento (fusão ou dissolução), viscosidade, volume do supositório (adulto é 2mL e crianças 1mL). Sobre o fármaco: atentar-se a solubilidade na base (quando for solúvel), propriedades de superfície da partícula (quando insolúvel na base forma suspensão), tamanho da partícula, quantidade e o pKa, ou seja, tendência a ionizar. 
Solubilidade do fármaco na base: vai determinar a obtenção de suspensão ou solução, a concentração máxima no fluido retal, alto coeficiente de partição em água de um fármaco: fármaco tende a permanecer na base lipofílica ocasionando liberação e assim menor absorção. Primeira escolha: fármaco hidrossolúvel dissolvido em uma base oleosa. Solubilidade do fármaco em: 
- baixo Óleo e alta água: base oleosa. 
- alto Óleo e baixa água: base hidrossolúvel. 
- baixo Óleo e baixa água: indeterminada ou hidrossolúvel. 
Propriedade de superfície do fármaco: 
a) Preparação: ocorre deslocamento de ar presente na superfície do fármaco quando entra em contato com a base, se não ocorrer esse processo há a formação de aglomerados. 
b) Biodisponibilidade: é importante, pois se em suspensão na base, as partículas serão transferidas de uma fase para outra, ou seja, da base para o muco. 
Tamanho da partícula do fármaco: evitar a formação de aglomerados depende do tamanho da partícula e a quantidade de fármaco. 
- < 150 um: evita sedimentação e menor irritação (<50 um) e maior velocidade de dissolução do fármaco. Os fármacos com baixa solubilidade em água devem ser micronizados. Fármacos hidrossolúveis: entre 50-100 um. 
Quantidade do fármaco: quanto maior a quantidade do fármaco maior é a formação de aglomerados e maior viscosidade da base fundida. 
Métodos para preparação de supositórios: 
a) Moldagem a mão: apenas manteiga de cacau – única base que pode ser moldado sem aquecimento
b) Por fusão: tratamento do excipiente (base), incorporação do fármaco, homogeneização da massa, moldageme esfriamento da massa. 
c) Compressão: método a frio e industrial. 
Preparação de supositórios: primeiro há a calibração do molde com a base selecionada, se determina o fator de deslocamento do fármaco na base e após se faz a preparação dos supositórios desejados. 
Acondicionamento: em lugar fresco abaixo de 30°C, se tiver umidade elevada ocorre absorção de água e se a umidade estiver baixa tornan-se quebradiços. Supositórios de glicerina (20-25°C) devem ser armazenados em recipientes de vidro bem fechados. Já supositórios de manteiga de cacau (2-8°C) devem ser individualizados para evitar adesão. Supositórios contendo fármacos sensíveis a luz devem ser armazenados em material opaco como papel alumínio. Outros: blisters contínuos e caixas de plásticos. 
Outras FF de administração retal: 
- ADM sistêmica: comprimidos, cápsulas moles em suspensão ou solução, micro-enemas: solução ou suspensão. A vantagem é que não requer fusão ou dissolução prévia, e uma das desvantagens é maior custo, dificuldade de administração e remoção total do conteúdo da aplicação. 
- Tratamento local: pomadas (hemorróidas), enemas, micro-enemas, retos-tampões, cápsulas de gelatina mole. 
Supositórios uretrais: mais finos e afunilados que os retais (3-5 mm de diâmetro) podem conter substancias antibacterianas ou anestésicas locais para realização de exames. Os masculinos variam de 140 mm de comprimento e com manteiga de cacau 4g, já os femininos variam de 70 mm de comprimento e peso de 2g. 
Liberação de fármacos pela via vaginal – óvulos: a obtenção é igual aos supositórios, utilizados para fins tópicos e os excipientes utilizados são hidrossolúveis como a gelatina e glicerina. As bases glicerogelatina são bem toleradas. A lactose é substrato natural para a microflora vaginal e a conversão em ácido lático (pH 4-4,5). Não se utiliza PEGs e adjuvantes oleosos, pois causam irritação. 
- Efeito local: infecções por Trichomonas vaginallis e Candida albicans. 
- Efeito sistêmico: ainda são poucos os fármacos (ex: progesterona). Tem maior biodisponibilidade, evita 1° passagem hepática, aumenta e tem maior rede de vasos sanguíneos. 
Outras FF de adm. Vaginal: comprimidos, pomadas, CGM e aerossóis. 
Controle de qualidade BASES: 
1. Físicos: zona de fusão, solidificação e densidade. 
2. Químicos: óleos hidrogenados: índice de acidez, índice de iodo, índice de OH, índice de água. E os PEGs: ausência de etilenoglicol e dietilenoglicol (metabólito diferente do ácido oxálico). 
3. Tolerância
Controle de qualidade dos SUPOSITÓRIOS: 
1. Organolépticos: aspecto homogêneo, superfície lisa, sem cristalização do fármaco na superfície 
2. Físicos: uniformidade de massa: é o mesmo das FF sólidas. Dureza: pressão de ruptura a 37°C, tempo de desintegração completo a 36 – 37°. A fusão deve ser de no máximo 30 min e a dispersão/dissolução no máximo 60 min. 
3. Químicos: identificação e quantidade dos fármacos e dos adjuvantes 
4. Fisiológicos: tolerância, biodisponibilidade (conc. no sangue e urina)
Controle de qualidade: aparência, peso, tempo de desintegração e comportamento de fusão e dissolução, resistência mecânica (dureza), conteúdo do fármaco, ensaios de liberação: dificuldade de estabelecer um método in vitro com elevado poder preditivo para o comportamento in vivo, devido a parâmetros como T°C, área de contato, meio de dissolução, movimento peristáltico e membranas. 
VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS: os analitos são os componentes de uma amostra que precisam ser determinados. Podem ter respostas: qualitativa, semi-quantitativa e quantitativa. A análise qualitativa revela a identidade dos elementos e compostos na amostra, já a analise quantitativa indica a quantidade de cada substância em uma amostra. 
Fatores que afetam a escolha dos métodos analíticos: natureza da amostra e interferências, domínio da concentração a ser investigada, existência de métodos farmacopeicos, numero de analises do mesmo tipo que devem ser efetuadas, facilidade disponíveis (equipamentos, reagentes), tempo necessário para completar a analise (importante quando se quer verificar um controle em processo), precisão e exatidão, tempo de análise pretendido. 
USP - VALIDATION OF COMPENDIAL METHODS 
 ICH - Q2(R1): VALIDATION OF ANALYTICALPROCEDURES: TEXT AND METHODOLOGY 
LEGISLAÇÃO – RESOLUÇÃO RE nº 899, DE 29 DE MAIO DE 2003 GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS
Objetivo: demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação qualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos farmacêuticos. A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. 
Considerações gerais (aplicações): técnicas analíticas que façam uso de métodos de cromatografia gasosa (CG) ou cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), métodos não cromatográficos, desde que estes ofereçam uma seletividade aceitável (por ex: titulometria, espectrofotometria UV-VIS), testes imunológicos ou microbiológicos, desde que observado o grau de variabilidade usualmente associado a estas técnicas. 
- Utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente.
- No caso de metodologia analítica descrita em Farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada VALIDADA. 
- Para a garantia da qualidade analítica dos resultados, todos os equipamentos utilizados na validação devem estar devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e adequadamente treinados
Revalidação: o método analítico devera ser revalidado nas circunstâncias em que envolver a mudança na síntese da substância ativa; na composição do produto acabado ou no procedimento analítico. 
Parâmetros de validação: especificidade e seletividade, linearidade, intervalo, precisão, limite de detecção (sensibilidade), limite de quantificação, exatidão e robustez. 
Categorias de testes e métodos: são classificados em 4 categorias com determinada finalidade: 
I: testes quantitativos para determinação do principio ativo em produtos farmacêuticos ou matérias primas. 
II: testes quantitativos ou ensaio limite para determinação de impurezas e produtos de degradação em produtos farmacêuticos ou matérias primas. 
III: testes de performance (por exemplo, dissolução, liberação do ativo). 
IV: testes de identificação. 
Parâmetros a avaliar: ensaios necessários para validação do método analítico segundo a finalidade: 
Especificidade e seletividade: capacidade que o método possui de medir exatamente um composto na presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz. Devem-se adicionar impurezas à amostra a ser analisada e realizar testes de degradação estresse. 
Linearidade: capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar que os resultados obtidos são diretamente proporcionais a concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo especificado. Recomenda-se que a linearidade seja determinada pela análise de, no mínimo, 5 concentrações diferentes. Estas concentrações devem seguir os intervalos (Quadro). O critério mínimo aceitável do coeficiente de correlação (r) deve ser = 0,99.
Intervalo: faixa entre os limites de quantificação superior e inferior de um método analítico. Normalmente é derivado do estudo de linearidade e depende da aplicação pretendida do método.
Precisão: avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma serie de medidas de uma amostragem múltipla de uma mesma amostra. É considerada em três níveis: repetibilidade (precisão intra-dia), precisão intermediária (precisão inter-dias), reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial). CV% máximo aceitável é de 5%. 
Repetibilidade (precisão intra-dia): concordância entre os resultadosdentro de um curto período de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentação. A repetibilidade do método é verificada por, no mínimo: 9 (nove) determinações, contemplando o intervalo linear do método, ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada OU mínimo de 6 determinações a 100% da concentração do teste.
Precisão intermediária (precisão inter-dias): concordância entre os resultados do mesmo laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes.
Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os resultados obtidos em laboratórios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente aplicados à padronização de metodologia analítica, por exemplo, para inclusão de metodologia em Farmacopéias. Estes dados não precisam ser apresentados para a concessão de registro.
Limite de detecção: menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser detectado, porém não necessariamente quantificado, sob as condições experimentais estabelecidas.
Limite de quantificação: menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser determinada com precisão e exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas.
LQ = 10 / S 
LD: 3.3 / S
Exatidão: proximidade dos resultados obtidos pelo método em estudo em relação ao valor verdadeiro. Pode ser aplicada para análise da matéria-prima (fármaco), para formas farmacêuticas ou impurezas.
Fármaco: aplicando-se a metodologia analítica proposta na análise de uma substância de pureza conhecida (padrão de referência) Comparação dos resultados obtidos com aqueles resultantes de uma segunda metodologia bem caracterizada, cuja exatidão tenha sido estabelecida. 
FF: Na análise de uma amostra, na qual quantidade conhecida de fármaco foi adicionada a uma mistura dos componentes do medicamento (placebo contaminado); Nos casos em que amostras de todos os componentes do medicamento estão indisponíveis, se aceita a análise pelo método de adição de padrão, no qual se adiciona quantidades conhecidas do analito (padrão de referência) ao medicamento.
Impurezas: Análise pelo método de adição de padrão, no qual se adiciona quantidades conhecidas de impurezas e/ou produtos de degradação ao medicamento ou ao fármaco. No caso da indisponibilidade de amostras de certas impurezas e/ou produtos de degradação, se aceita a comparação dos resultados obtidos com um segundo método bem caracterizado (metodologia farmacopéica ou outro procedimento analítico validado). 
A exatidão do método deve ser determinada após o estabelecimento da linearidade, do intervalo linear e da especificidade do mesmo, sendo verificada a partir de no mínimo 9 determinações contemplando o intervalo linear do procedimento, ou seja, 3 concentrações, baixa, média e alta, e com 3 replicas cada. A exatidão é expressada pela relação entre a concentração média determinada experimentalmente / pela concentração teórica correspondente x 100
Robustez: robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir a pequenas e deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Indica sua confiança durante o uso normal. Fatores que devem ser considerados na determinação da robustez do método analítico: 
SISTEMA DE QUALIDADE: PROVA ler a ISO 17025, apresentação do problema e o que faríamos se fossemos os responsáveis. 
Qualidade: conformidade, concordância, ato ou processo de estar de acordo com um requisito (exigência). A exigência é intrínseca (erros controlados) e intrínseca (expectativa do usuário). A evolução envolve o produto – processo – sistema – humanista – sociedade – cliente – estratégico – legal e produto. Antigamente o foco era o sistema, produto e processo. Autocontrole – inspeção, controle estatístico final – controle estatístico do processo – garantia de qualidade e gestão de qualidade. 
Dimensões e categorias: desempenho, características, confiabilidade, durabilidade, atendimento, estética, qualidade percebida e conformidade. 
Controle de qualidade: técnicas e metodologias para cumprir os requisitos técnicos do produto ou serviço. 
Garantia de qualidade: planejamento e execução para garantir a confiabilidade do produto ou serviço.
Gestão de qualidade: planejamento e implantação integrada do sistema de gestão (qualidade administrativa e técnica). 
Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins diagnósticos. 
Estratégias de aplicação de CQ: Shewhart (PDCA-PDSA) na qual planeja, executa, verifica os resultados e estuda – agrega conhecimento e verifica os resultados. 
Causa e efeito: não teve controle de algumas variáveis levando ao efeito, podendo ser minimizados com a calibração e manutenção preventiva do aparelho. A ANVISA exige papéis que comprovem a calibração. 
Sistema de garantia de qualidade: é um conjunto de requisitos que envolvem instalações, controle de projeto, aquisições, manufatura, embalagem, etiquetagem, armazenamento, instalação e assistência técnica, de modo a assegurar a eficácia e assim atender as necessidades de uso e a segurança não causando dano a saúde. É importante, pois é a ferramenta de medição da eficiência dos processos, garantia da eficácia e segurança dos medicamentos e a realização profissional. A ISO 17025 traz informações mais detalhadas. Um bom sistema deve assegurar que: 
a) As operações de manipulação sejam claramente especificadas por escrito e que as exigências BPF sema cumpridas. 
b) Os controles necessários para avaliar as matérias primas sejam realizados de acordo com os procedimentos escritos e devidamente registrados. 
c) Os equipamentos sejam calibrados, com documentação comprobatória. 
d) A formulação seja corretamente preparada, segundo os procedimentos apropriados. 
e) Sejam realizadas auditorias internas de modo a assegurar melhoria continua do processo. 
f) A formulação seja manipulada e conservada de forma que a qualidade da mesma seja mantida até seu uso. 
g) Sejam elaborados procedimentos escritos para limpeza da área de manipulação, materiais e equipamentos. 
h) Exista um programa de treinamento inicial e continuo adaptado de acordo com as necessidades. 
i) Exista um sistema controlado podendo ser informatizado, para arquivamento e por período estabelecido dos documentos exigidos. 
j) Sejam estabelecidos prazos de validade e assim como as instruções de armazenamento. 
Implantação de SGQ: requer uma área voltada a estas atribuições: a área de garantia de qualidade para 1)supervisionar a estocagem de matérias primas, produtos de embalagem, produtos intermediários (semi-acabados) e produtos acabados. 
2) Estabelecer instruções escritas e padronizadas: manuais. Métodos e sistemas de identificações, POPs. 
3) Estudos de estabilidade
4) Estudos de validação
5) Desenvolver, implantar e monitorar os laboratórios de CQ. 
6) Elaborar documentação: análises (ensaios), inspeções, auditorias, controles em processo, manipulação, métodos de limpeza e fluxogramas. 
7) Elaborar, executar e monitorar auditorias internas.
8) Auditorar e qualificar fornecedores para o estabelecimento de parcerias.
9) Elaborar e executar programas de treinamentos de qualificação técnica. 
10) Responder pelo atendimento e orientação. 
11) Analisar e arquivar corretamente toda documentação técnica do estabelecimento. 
12) Implantar e monitorar os programas em Boas Práticas de Fabricação. 
13) Elaborar formulações para novos produtos. 
14) Contratar órgãos oficiais creditados e garantir programa de calibrações. 
15) Assumir a responsabilidade pelos produtos e pelo estabelecimento perante órgãos competentes e comunidade.
Gestão de qualidade - que norma seguir? Os aspectos da ISO 9001 estão embutidos na ISO 17025. A ISO 17025 atende a 9001, pois envolve gestão. Há requisitos técnicos (ensaio e calibração) das 17025 que são alheios a 9001. NBR ISO 9001 não é exclusiva para laboratórios e não atende necessidadesreais, estabelecem requisitos para o sistema de gestão da qualidade de uma organização, não significando, necessariamente, conformidade de produto as suas respectivas especificações. O objetivo é prover confiança de que seu fornecedor poderá fornecer, de forma consistente e repetitiva, bens e serviços de acordo com a especificação. Não demonstra a competência do laboratório para produzir dados e resultados tecnicamente válidos. 
NBR ISO-IEC 17025: é uma norma paga a qual a ANVISA exige para os laboratórios que fazem ensaios de calibração. Usada por quem pretende demonstrar que tem implementado um sistema de gestão, competência técnica, resultados tecnicamente validos, que buscam “acreditação por organismos de acreditação” e que pretendem ampliar a área de atuação do laboratório. É dividida em requisitos de gestão e requisitos técnicos. 
Requisitos gerais para a competência de laboratórios de ensaio e calibração: a ABNT NBR ISO 17025 de 2005 apresenta os requisitos mínimos que os laboratórios devem atender caso queiram mostrar a implementação de um sistema de gestão, que são tecnicamente competentes e capazes de produzir resultados válidos. Em alguns casos é exigência por parte de autoridades regulamentadoras. 
ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS: Capacidade de uma formulação particular, em um recipiente específico, de manter, dentro de limites pré-especificados e durante seu período de estoque e uso, as mesmas propriedades físicas, químicas, microbiológicas, terapêuticas e toxicológicas que possuía na sua fabricação. No Brasil está em vigor a resolução RE n°1. 
ICH: guia que representa diversos países e que harmoniza os procedimentos entre eles. 
RE n°1: legislação em vigor no Brasil que revigora a RE n° 398. É um guia para realização de estudos de estabilidade. 
RDC 45: dispõe sobre a realização de estudos de estabilidade e de insumos farmacêuticos ativos. 
RDC 58: estabelece parâmetros para notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substancias ativas, classificadas como novos, genéricos e similares. 
RDC 67: dispõe sobre as boas praticas de manipulação de preparações magistrais. O medicamento manipulado é produzido de forma personalizada (necessidade particular de um paciente), por isso não é correto falar em prazo de validade e sim uma data/prazo para uso. 
Objetivos do estudo de estabilidade – ICH: fornecer evidencias de como a estabilidade de um fármaco ou produto acabado varia com o tempo sob influencia de uma variedade de fatores ambientais (T°C, luz, umidade); estabelecer prazo de validade; recomendar as condições de estoque, orienta o desenvolvimento da formação e escolha do material adequado de acondicionamento, monitora estabilidade organoléptica, FQ e microbiológica produzindo informações sobre a confiabilidade e segurança dos produtos e subsidiar o registro dos produtos. 
Efeitos da instabilidade: perda da substancia ativa, aumento da concentração do fármaco, alteração da atividade biológica, perda da uniformidade de conteúdo e problemas de apresentação como a produção de substâncias tóxicas. 
Fatores que afetam a estabilidade – Extrínsecos: tempo, temperatura, umidade, luz e oxigênio, contaminação microbiológica. 
- Intrínsecos: incompatibilidade física (precipitação, separação de fases e cristalização) e química (pH podendo levar a catálise ácida, básica), reações químicas e interações entre fármaco e excipiente, fármaco e embalagem. 
Tipos de estabilidade: estabilidade química, física, microbiológica, terapêutica e toxicológica. 
Avaliação da estabilidade envolve: testes na substancia ativa (fármaco) que avalia pureza e a reatividade, e testes no produto acabado. 
Alterações químicas (hidrólise): estão relacionados com a umidade. Ésteres (atropina, AAS), amidas (cloranenicol), iminas, halogenatos de arila e alquila, compostos de amônio quaternário, sulfamidas, sulfonilureias, compostos heretociclicos e lactamas (penicilinas, cefalosporinas e benzodiazepinas). 
Oxidação: alcoóis, fenóis, ligações duplas e triplas e aldeídos. Ex: captopril (tióis), ranitidina (tioésteres). 
Fotólise: Grupos cromóforos (nitro, nitroso, cetonas, sulfonas, ligações duplas e triplas conjugadas). Máximo de absorção na zona de comprimento de onda da fonte de radiação. Podem sofrer alterações físicas ou químicas. Efeitos: isomerizações (piroxicam, ácido cinâmico), redução (vitamina K), oxidação (vitamina E), dimerização (ampicilina), rearranjo, racemização, polimerização
Interação e incompatibilidade do fármaco ativo com seus excipientes: amina 1° é incompatível com mono e dissacarídeo (reação de Maillard). É necessário conhecer a reatividade da molécula para saber qual excipiente utilizar. 
Alterações físicas: transformações polimórficas em matérias primas, separação de fases (emulsão), floculação (emulsão), alteração de cor (solução), precipitação (sol), desintegração (comprimido) e sedimentação (suspensão). 
 
Tipos de estudo de estabilidade: estresse, acelerado e longa duração (todos preconizados pelo ICH). 
- Estresse: põe o produto em condições extremas que ele provavelmente não será exposto em uso, estabelece a estabilidade intrínseca da molécula, identifica produtos de degradação e estabelece rota de degradação, valida o método indicativo de estabilidade e são condições utilizadas: hidrólise, luz, temperatura. É utilizado, H2O2, NaOH para hidrolise básica e pra fotolise usa-se lâmpadas fluorescentes combinando UV-visivel e lâmpadas de xenônio ou haletos metálicos lâmpadas fluorescentes (1,2 x 106 lux h), se ocorreu degradação diminui a exposição e se não ocorreu deve aumentar a exposição até que ocorra degradação aceitável ou lâmpadas UV fluorescentes brancas. O estresse é classificado em:
I: extremamente lábil, II: muito, III: lábil, IV: estável e V: muito estável e VI: praticamente estável. 
Fontes de LUZ (ICH): 
Opção 1: qualquer fonte de luz projetada para produzir saídas similares aos padrões de emissão D65 / ID65 (ISO 10977 1993) Ex.: Lâmpadas fluorescentes combinando UV-visível e lâmpadas de Xenônio ou haletos metálicos 
Opção 2: exposição da amostra às lâmpadas de UV próximo e fluorescente branca
- Actinômetro químico de quinina: Este sistema descreve um procedimento para monitorar a exposição de uma amostra a uma lâmpada de UV-próximo.
Zonas climáticas: T° e UR afetam a estabilidade. Para fixar a data de validade, dividiu-se o mundo em 4 zonas climáticas, baseadas na temperatura cinética média (TCM) e a US. Representam a media de estudos de 20 anos e foram feitas em medidas de ambientes abertos. O estudo de longa duração usa condições das zonas climáticas e o acelerado varia a T°C. Cada FF tem certa condição de armazenamento (T°C + UR), embalagem, condições de umidade relativa e pro estudo acelerado ou longa duração. O acelerado ocorre em 6 meses e o de longa duração 12 meses. A mesma FF é submetida a diferentes condições de T e UR nos diferentes estudos. 
Seleção dos lotes: para fins de registro e alterações de pós registros, nos estudos de estabilidade acelerado e longa duração são usados 1 ou 3 lotes. Os lotes devem ser representativos do processo de fabricação. Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas condições climáticas preconizadas, 1 lote anual para produção acima de 15 lotes – ano e 1 lote a cada 2 anos para produção abaixo de 15 lotes por ano. Só pode fazer estudo de acompanhamento se o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração, se ocorrer, realiza novo estudo de estabilidade de longa duração. 
Freqüência dos testes: estudo acelerado (0,3,6 meses) para doseamento, quantificação do produto de degradação, dissolução e pH (3 análises cada). Para outras provas apresentar estudos de 6 meses comparativos no momento zero. Já no estudo de longa duração (0,3,6,9,12,18,24 meses) para doseamento, quantificação do produto de degradação, dissolução e pH quando for aplicável. Para as demais provas, apresentar estudo noprazo de validade requerido comparativo ao momento zero (realizar 7 análises).
Métodos de quantificação: deve ser sensível para detectar pequenas alterações na concentração do fármaco e especifico para distinguir o produto inalterado do produto de degradação. Podem ser: volumétrico (meio aquoso e não aquoso), espectrofotométrico (ultravioleta, visível, derivada, infravermelho, RMN e de massas), cromatográfico (CCD, CG, CLAE). 
Brasil: para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses.
- O doseamento no momento zero não pode ultrapassar as especificações do produto de acordo com farmacopéias reconhecidas pela ANVISA ou, na ausência de informação farmacopéica, com método validado de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos.
Caso a especificação farmacopéica e/ou proveniente de método validado permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variação da queda será analisada caso a caso. Para fins de prazo de validade definitivo, somente será aprovado o relatório de estabilidade que apresentar a variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações farmacopeicos e/ou proveniente de método validado do produto de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos, e mantidas as demais características do produto.
PIROXICAM -> ISOMERIZAÇÃO CÉTO-ENÓLICA. AMPICILINA ->DIMERIZAÇÃO
ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS: os estudos de estabilidade são feitos durante o desenvolvimento ou para fim de registro. A RE n°1 é a resolução que as empresas usam para regulamentação dos processos. No total são 12 meses de estudo de longa duração e 6 meses de estudo acelerado totalizando 24 meses. A estabilidade esta relacionada com as alterações que ocorrem no produto. 
Estudos cinéticos: velocidade de reação (K) é a velocidade com que há troca de concentração de uma substancia que intervém na reação. Na reação A+B = C a velocidade de reação pode ser definida por: 
 As reações podem ser de ordem zero, primeira ou segunda ordem. 
Ordem zero: a velocidade da reação (K) não depende da concentração de reagentes. O gráfico é uma reta decrescente em que a velocidade da reação (K) corresponde à inclinação da reta (-K). A inclinação corresponde a –K e intercepto (onde toca) eixo y é o Co ([] inicial dos reagentes). R2 = 0,9925 e R = 0,9962. 
 
Primeira ordem: velocidade da reação depende da concentração de um dos reagentes. O K encontrado é negativo (-K) e deve ser dividido por 2,030. A inclinação corresponde a –k/2, 030 e o intercepto no eixo y é o log Co (log da concentração inicial dos reagentes). R2 = 0,995 e R=0,9974. 
 
Segunda ordem: velocidade de reação depende da concentração dos dois reagentes. A inclinação corresponde ao K (+) e o intercepto no eixo y é 1/Co. o gráfico é crescente. R2=0, 9949 e R=0, 997446.
Tempo de vida médio (t50%): tempo em que a concentração do fármaco reduz a metade. 
Prazo de validade (t90%): tempo em que a concentração do fármaco reduz no máximo em 10%. 
Ordem zero: 
 
Primeira ordem: 
 
Segunda ordem: 
 
Como calcular a ordem da reação: fazer 3 gráficos, concentração x o tempo (ordem zero), logC x tempo (primeira ordem) e 1/C x tempo (segunda ordem) para achar o coeficiente de correlação R mais próximo de 1 e quanto mais próximo de 1 for o R, maior é a correlação. Dentre os 3 gráficos, aquele que tiver o R mais perto de 1 é que vai indicar a ordem da reação. 
Como calcular a velocidade da reação: a partir da inclinação das curvas. 
Arrhenius: relação entre a velocidade de reação e temperatura. Na qual: Ea energia de ativação, A é o fator de freqüência, R é a constante dos gases perfeitos (1,987 cal-1 mol-1) e T a temperatura absoluta (273K + T°C). 
É possível determinar a velocidade de decomposição em outras temperaturas pelo método algébrico (cálculo) ou gráfico, com a plotação do gráfico LogK x 1/T e a inclinação do gráfico corresponde à –Ea/2,303R. Conforme energia de ativação (Ea) a velocidade de degradação, pois a reação vai demorar mais para iniciar. É possível aumentar a T°C (diferentes) para aumentar a decomposição. 
Etapas de Arrhenius: submeter o produto a diferentes temperaturas (40° ou maiores) e analisar as amostras periodicamente (horas, dias e meses) sendo o método adequado e portando determinar a ordem de reação e o K. 
- C x tempo: ordem zero k0 = (Co – C)/t 
- log C x tempo: primeira ordem K1 = (log C0/C) (2,303 x t) 
- 1/C x tempo: segunda ordem k2 = 1/t(1/C – 1/C0)
Após, plotar o gráfico de Arrhenius (Log K x 1/T) e a partir da equação da reta do gráfico, calcular o K a 25°C. Aplicar as equações para calcular T50% e T90%. 
Método específico/seletivo: método indicativo da estabilidade específico “método capaz de medir o fármaco na presença de produtos de degradação, excipientes e aditivos presentes na formulação”.
Métodos titrimétricos e espectrofotométricos são específicos. 
Método indicativo da estabilidade seletivo: método capaz de medir o fármaco e todos os produtos degradação na presença de excipientes e aditivos presentes na formulação.
Métodos cromatográficos: específicos e seletivos. 
RESUMO: para descobrir a ordem de reação e o K (velocidade de reação) devemos fazer os 3 graficos e a partir do valor de R (o mais proximo de 1 é que determina a ordem de reação) podemos determinar a ordem de reação. Para descobrirmos a velocidade da reação (K) em diferentes temperaturas, devemos fazer o gráfico de Arrhenius, pois permite relacionar a energia de ativação e diferentes temperaturas para uma determinada reação. 
Exercício: