ESTUDO DIRIGIDO

Prévia do material em texto

ESTUDO DIRIGIDO – HIPOLIPÊMICOS
Em relação aos fármacos hipolipêmicos, responda as questões abaixo:
1.Classifique os fármacos hipolipêmicos, identifique o mecanismo de ação correspondente a cada classe e apresente uma estrutura química de pelo menos um representante da classe.
1º) Inibidores da HmG-Coa redutase: estatinas (ex: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina). Mecanismo: As estatinas atuam inibindo a enzima HMG-Coa redutase. As estatinas conseguem inibir essa enzima porque possuem semelhança com o ácido mevalônico, e ao inibir, as estatinas impedem que o substrato da reação (HmG-Coa redutase) seja transformado em mevalonato. A HMG CoA redutase catalisa uma reação irreversível, por isso ela é considerada a enzima chave para a produção do colesterol. Isso porque, se houver inibição dessa enzima, não haverá formação do mevalonato, o qual daria origem ao LDL. Logo, a inibição da HMG CoA redutase contribui para redução da formação de LDL. 
2º)Derivados do Ácido nicotínico/Niacina: “Acipimox”.
Mecanismo: a niacina inibe fortemente a lipólise do tecido adiposo, logo após o fígado utiliza os ácidos graxos livres como principais precursores da síntese do triacilglicerol. A niacina causa uma diminuição na síntese hepática de triacilglicerol, necessário para a produção de VLDL.
 Conclui-se que o fármaco inibe a síntese de triglicerídeos tanto no tecido adiposo quanto no fígado.
3º)Derivados do ácido Fíbrico (Fibratos): Genfibrozila, Fenofibrato
Mecanismo: O fármaco irá interagir com o receptor ativado pelo proliferador peroxissômico (PPAR). Este é um receptor tipo 4, que existe na forma de três isótopos: α, β e γ. No caso dos fibratos, o fármaco atuará no isótopo α (PPARα).
O PPARα se localiza principalmente no fígado e tecido adiposo marrom. Também está presente em menor quantidade nos rins, coração e músculo esquelético.
Uma vez ativado, o PPARα estimula a oxidação de ácidos graxos para serem utilizados como fonte de energia. Além disso, a ativação desse receptor também estimula a síntese da enzima lipase de lipoproteína (LPL). Esta enzima é responsável pela hidrólise de triglicerídeos do quilomícron e da VLDL. A partir dessa hidrólise de triglicerídeos libera-se ácido graxo, que será oxidado e utilizado como fonte de energia devido a estimulação da enzima.
Juntamente com o aumento da síntese de LPL, há diminuição da expressão da apoC-III. Esta diminuição da expressão da apoC-III sinaliza que existe maior depuração hepática de VLDL, o que diminui os níveis de VLDL e, consequentemente, LDL.
Além disso, pela estimulação do PPARα também ocorre aumento dos níveis de HDL devido aumento da expressão de apoA-I e apoA-II, que são as apoproteínas que formam o HDL. Entre os fibratos, o fenofibrato é o que mais aumenta HDL.
genfibrozila <-
4º)Sequestradores de ácido biliares (Resinas): ex: Colestipol, Colestiramina
Mecanismo: Os fármacos sequestradores de ácidos biliares possuem carga positiva, sendo capazes de se ligarem aos ácidos biliares, os quais possuem carga negativa. Uma vez que estes compostos estejam ligados, formam-se complexos grandes, os quais não podem ser absorvidos pelo trato gastrointestinal. Isto faz com que os ácidos biliares sejam excretados nas fezes, o que leva a uma grande queda na quantidade de ácidos biliares. 
Sabe-se que aproximadamente 90% dos ácidos biliares são reabsorvidos pelo trato gastrointestinal. Como a ação do fármaco promove uma maior excreção dos ácidos biliares, depletam-se os reservatórios, fazendo com que o organismo sintetize mais ácidos biliares. O responsável por essa função é o fígado, sendo que os ácidos biliares são sintetizados a partir do colesterol. Assim, a utilização do colesterol pelo fígado para a síntese de ácidos biliares faz com que haja redução dos níveis de colesterol na célula hepática.
Devido essa redução de colesterol na célula hepática, aumenta-se a produção de receptor de LDL para que maior quantidade de LDL da corrente sanguínea seja captada pela célula hepática e transportada para seu interior para que seja usada como fonte de colesterol. Logo, promove-se uma queda dos níveis plasmáticos de LDL.
Devido à queda dos níveis de colesterol da célula hepática, gera-se uma resposta em que se ativa a enzima HMG-CoA redutase para aumentar a síntese hepática de colesterol. Por esta resposta, o efeito das resinas é parcialmente compensado.
<- colestiramina
5º) Inibidores da absorção de colesterol. Ex: Ezetimibe
Mecanismo: inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol da dieta e da bile no intestino delgado, diminuindo a oferta de colesterol intestinal para o fígado. O fármaco é biotransformado principalmente no intestino delgado e no fígado por meio da conjugação de glicuronídeos.
2. Considerando o processo de biossíntese do colesterol, explique como ocorre o mecanismo catalítico da enzima HMG-CoA redutase durante a etapa de conversão de HMG-CoA em mevalonato.
Três moléculas de Acetil CoA reagem em uma série de duas reações sucessivas formando 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA ( HMG-CoA) . A enzima HMG – CoA redutase cataliza a formação do mevalonato , sendo ela a enzima reguladora da biossíntese do colesterol. Essas reações ocorrem no citoplasma das células hepáticas.
OU
3 moléculas de AcetilCoa sofrem condensação formando HmG-CoA, que será reduzido pela HmG-Coa redutase através da catálise do NADPH. Ocorre então protonação, onde sai a ligação de hidrogênio e forma =O e eliminação da SCoA. Forma-se o mevaldeído, que será reduzido (HmG-Coa redutase) pela catálise do NADPH. Há protonação, onde sai =O e forma ligação –OH, gerando mevalonato.
3. Em relação às estatinas, explique a diferença estrutural entre as estatinas de primeira e segunda geração. Apresente uma estrutura de cada.
Estatinas de primeira geração: todos atuam como pró-farmacos, pois devem sofrer hidrólise do anel lactonico. São caracterizados por anéis conjugados com o anel lateral e possui vários centros quirais.
Estatinas de segunda geração: comparado com as de primeira geração, elas mudam na região do anel decalínico, que não é mais aromático; todos apresentam um heteroátomo e todos possuem uma distancia de 2 carbonos da cabeça até o anel central
 sinvas
4. Explique o mecanismo de ação das estatinas, identificando o alvo molecular em que elas atuam, bem como as interações moleculares responsáveis pela ação dos fármacos.
Mecanismo de Ação: Inibem a enzima HMG-Coa Redutase, inibindo, portanto, a síntese de colesterol endógeno. Por diminuírem a concentração de colesterol livre, aumentam a síntese de receptores de LDL no fígado, diminuindo o LDL circulante.
Alvo molecular: enzima HMG-Coa redutase. 
Interações moleculares: a porção hidrofílica tem maior afinidade pela enzima, mas as estatinas possuem a capacidade de alterar a conformação da enzima, ou seja, além das ligações hidrofóbicas dos anéis, dependendo dos grupamentos ligados a estes (principalmente os que fazem ligação de hidrogênio), favorecem a ligação com a enzima promovendo o aumento da afinidade. Exploram a flexibilidade conformacional da HmG-Coa redutase: criam um bolso hidrofóbico.
5. Faça uma discussão dos aspectos de relação estrutura-atividade das estatinas, tendo o substrato HMG-CoA como base de comparação química.
A ação de inibição da HmG-Coa redutase promovida pelas estatinas deve-se a uma similaridade na sua estrutura (grupo lateral) com o substrato HMG-CoA. Assim, as estatinas ligam-se de maneira reversível, competitiva e mais potente do que o substrato natural à enzima HMG-CoA redutase, impedindo a biossíntese de colesterol. O grupo HMG das estatinas, liga-se à mesma região enzimática que o grupo HMG do substrato, bloqueando assim o seu acesso ao sítio catalítico, inibindo a HMG-CoA redutase. 
A lipossolubilidade é uma característica essencial, pois a incorporação hepática das estatinas está dependente dela. As estatinas lipofílicas atravessam a membrana celular por difusão passiva com maiorfacilidade do que as hidrofílicas, que apresentam um sistema ativo de transporte. 
A mevastatina, a lovastatina e a sinvastatina são pró-farmacos de lactona que são alterados enzimaticamente no fígado, originando após metabolização as formas ativas de hidroxiácido. Como são lactonas, são menos solúveis em água, enquanto a pravastatina, que é mais hidrossolúvel, apresenta uma baixa penetração em células não hepáticas, promovendo assim uma maior seletividade para a HMG-CoA hepática e um início de absorção mais rápido, atingindo picos de concentração em apenas 1 hora.
A hidrofilia fundamenta as estatinas ideais porque lhes confere maior seletividade hepática para a inibição da síntese de colesterol, maior comodidade posológica e um menor potencial de interação. Até agora, a Rosuvastatina parece ser a que melhor alia a eficácia a um ótimo perfil farmacocinético.
Os compostos sintéticos (como a fluvastatina, atorvastatina e a rosuvastatina) já apresentam uma estrutura diferente, contendo uma cadeia lateral de ácido heptanóico que forma um análogo estrutural do intermediário da HMG-CoA. A nova geração de estatinas apresenta uma maior afinidade para a enzima HMG-CoA redutase e exerce um efeito inibitório mais potente.
6. Explique a diferença de atividades apresentadas pelas estatinas: sinvastatina, atorvastatina e rosuvastatina.
Sinvastatina: é uma estatina do tipo 1. É um pró-farmaco, deve haver hidrólise do anel para ter ação. Possui alta afinidade devido a suas 2 metilas que favorecem interações de Van der Walls, possui uma força de ligação maior. Menos solúvel em água. 
Atorvastatina e Rosuvastatina são estatinas do tipo 2. Atorvastatina faz interações na cabeça polar: ligações VanderWalls, iônica e dipolo-dipolo (hidrofóbicas). O que faz a Rosuvastatina ter uma maior atividade quando comparada com a Atorvastatina, são as interações extras entre o grupamento sulfona e a Arg568. É uma interação a mais de hidrogênio com Arg568 que aumenta a sua atividade, por isso ela é mais ativa, melhorando também sua biodisponibilidade porque diminui sua hidrofobicidade. 
7. Apresente outras atividades biológicas das estatinas, além da atividade hipolipêmica? Quais são os principais efeitos colaterais?
Outras atividades biológicas das estatinas: 
Aumento da formação de óxido nítrico pelo endotélio no tratamento a longo prazo com estatina, favorecendo vasodilatação;
Efeito anti-inflamatório relacionado a diminuição dos níveis de proteína C reativa;
Inibição da agregação plaquetária, reduzindo a formação de trombo.
Efeitos colaterais:
Hepatotoxicidade, dor de cabeça, constipação, inchaço, anemia, miopatia e etc.
Miopatia pode levar a fraqueza, fadiga, mioglobiúria, insuficiência renal e morte.
8. Qual a classe de fármacos mais usada para tratamento das hipertrigliceridemias? Discuta os aspectos de relação estrutura-atividade desta classe.
A classe de fármacos mais usada é a dos Fibratos pois eles diminuem os triglicerídeos (VLDL) e aumentam parcialmente as concentrações de HDL. Atua aumentando a excreção biliar do colesterol hepático e a redução do fluxo de ácidos graxos para o fígado.
REA: todos tem: (anel aromático)-O-grupo espaçador- (VER FOLHA RESPOSTA)
-Presença de Cloro ou isopropil + Cl, na posição para do anel aromático, promove aumento do tempo de ½ vida e aumenta atividade.
-Grupamento espaçador não pode exceder 3 carbonos, senão diminui atividade.
Bibliografia:
http://www.ebah.com.br/content/ABAAAffoYAF/medicamentos-anti-hiperlipemicos
https://pt.slideshare.net/tmrgarcia/tabela-de-farmacos
http://pt-br.aia1317.wikia.com/wiki/F%C3%A1rmacos_usados_no_tratamento_das_dislipimedias_-_parte_1
http://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/2278/3/TM_15292.pdf