6 Erros inatos do Metabolismo

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Erros Inatos do 
Metabolismo 1 
Introdução 
Erros na embriogênese 
Erros inatos da 
morfogênese 
Erros inatos do 
metabolismo 
Dismorfologia 
Doenças 
metabólicas 
hereditárias 
Introdução 
• Erro inato do metabolismo (EIM) é um termo 
aplicado a um grupo de doenças geneticamente 
determinadas, decorrentes de deficiência em 
alguma via metabólica que está envolvida na síntese 
(anabolismo), transporte ou na degradação 
(catabolismo) de uma substância. 
 
• Existem mais de 500 tipos de EIM 
 
• São doenças raras 
– 1:2.500 nascidos vivos 
Introdução 
 As manifestações clínicas podem ser 
decorrentes: 
• Do acúmulo do substrato de uma reação 
 
 
• Da falta de produto dessa mesma reação 
 
 
• Do acúmulo de uma substância originada de via 
metabólica alternativa 
X 
X 
Introdução 
 Consequências: 
• Acúmulo de substâncias normalmente presentes em 
pequenas quantidades 
 
• Deficiência de produtos intermediários críticos 
 
• Deficiência de produtos finais específicos 
 
• Excesso nocivo de produtos das vias metabólicas 
acessórias 
Classificação 
Grupos Características Doenças 
Grupo 1 
Defeito na 
síntese/catabolismo de 
moléculas complexas 
Sinais e sintomas 
permanentes e 
progressivos 
Doenças lisossomiais e 
peroxissomiais 
Grupo 2 
Defeito no 
metabolismo 
intermediário 
Intoxicação aguda e 
crônica 
Aminoácidos, ácidos 
orgânicos, ciclo da uréia 
e intolerância aos 
açúcares 
Grupo 3 
Defeitos na 
produção/utilização de 
energia 
Metabolismo 
intermediário de fígado, 
músculo ou cérebro 
Doenças de depósito de 
glicogênio, 
hiperlacticemias 
congênitas; doenças 
mitocondriais e defeito 
da -oxidação de ácidos 
graxos 
A maior concentração de doenças que necessitam de 
terapêutica dietética encontra-se no Grupo 2 
Sinais e Sintomas 
• São um alerta para se pensar na etiologia de um EIM 
 
• Quadro de intoxicação aguda 
– Vômitos 
– Desidratação 
– Acidose metabólica 
– Alcalose respiratória 
– Hipoglicemia ou hiperglicemia 
– Hepatomegalia 
– Icterícia 
– Hiperamonemia 
– Letargia 
– Coma 
Mecanismos de herança 
• Herança autossômica recessiva 
– Só ocorre em homozigotos (dois genes mutantes em 
um determinado locus cromossômico) 
• Para herdar a doença o afetado tem de receber um alelo 
mutante tanto do seu pai quanto da sua mãe 
 
• Herança ligada ao X 
 
• Afeta igualmente ambos os sexos 
 
Fenilcetonúria 
 
PKU 
Fenilcetonúria 
Doença metabólica que resulta da deficiência 
da enzima fenilalanina hidroxilase hepática, 
que converte o aminoácido fenilalanina em 
tirosina, a qual é precursora da dopamina e 
da noradrenalina. 
 
Herança autossômica recessiva 
 Incidência 
 1:11.000 nascidos vivos 
 Diagnóstico 
 “Teste do pezinho” 
 
 
Fisiopatologia 
 Hiperfenilalaninemia 
É acompanhada por uma redução dos níveis 
cerebrais de tirosina e outros aminoácidos 
essenciais, causando: 
 
Distúrbio no sistema de síntese protéica 
 
Alterações no processo de mielinização 
Quadro clínico 
 Tanto a deficiência de PAH quanto o 
defeito do seu cofator BH4 promoverão o 
aumento da L-fenilalanina e seus 
metabólitos secundários no sangue e nos 
tecidos, levando aos principais sinais e 
sintomas da doença: 
Quadro clínico 
Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor 
Hiperatividade 
Convulsões 
Odor característico na urina e suor 
Comportamento agressivo ou tipo autista 
Hipotonicidade muscular 
Tremores 
Microcefalia 
Hipoplasia dentária 
Quadro clínico 
Quadro clínico 
Pacientes com 
diagnóstico 
precoce e 
tratados 
adequadamente 
podem 
apresentar 
algum déficit 
como atenção e 
percepção 
Necessidade de 
continuidade da dieta, 
com controle rígido 
por toda a vida 
Classificação 
Atividade 
enzimática 
Fenilalanina 
sanguínea 
Tratamento 
Fenilcetonúria 
clássica 
< 1% > 20 mg/100 ml Sim 
Fenilcetonúria leve 1% a 3% 10 – 20 mg/100 ml Sim 
Hiperfenilalaninemia 
permanente 
> 3% < 10 mg/100 ml Não há 
necessidade 
 Tratamento por toda a vida ! 
 
 Dieta: 
 Oferta de alimentos pobres em fenilalanina, 
porém com níveis suficientes deste aminoácido 
para promover crescimento e desenvolvimento 
adequados. 
Tratamento dietoterápico 
fenilalanina 
Tratamento dietoterápico 
 Retiram-se da dieta: 
 Alimentos ricos em proteína de 
origem animal e vegetal 
 
 Fontes Proteicas contém de 
2,4% a 9% de fenilalanina 
 
Tratamento dietoterápico 
 Suplementação com fórmulas especiais 
 Fórmulas que contém uma mistura de aminoácidos 
e isenta de fenilalanina, para suprir a necessidade 
de proteína 
 
 Suplementação com tirosina 
 
Tratamento dietoterápico 
ATENÇÃO: 
 Se instituída uma dieta isenta de FAL, poderia 
levar à "Síndrome da Deficiência", caracterizada 
por eczema grave, prostração, ganho de peso 
insuficiente levando à desnutrição, além de 
deficiência mental e crises convulsivas. 
Entre 250 e 500mg de FAL/dia 
Tratamento dietoterápico 
O leite materno 
pode ser 
associado a leites 
especiais, desde 
que respeitada a 
quantidade 
recomendada de 
ingestão de 
fenilalanina 
Homocistinúria 
Homocistinúria 
 EIM dos aminoácidos que contém enxofre 
(sulfurados) - homocisteína 
 
 Herança autossômica recessiva 
 Incidência rara 
 1:58.000 a 1:100.000 
Homocistinúria 
 Causa: 
Deficiência da enzima cistationina -sintetase 
(CBS) necessária ao catabolismo do 
aminoácido essencial Metionina. 
 Envolve alterações no metabolismo da 
homocisteína (HCTY) e também por 
deficiências em cofatores vitamínicos. 
Homocistinúria 
Aumento dos níveis séricos 
CBS = Dependente 
de B6 B9 
B12 
Quadro clínico 
Comprometimento: 
 
 Sistema ocular 
 Deslocamento, glaucoma, miopia 
 
 
Quadro clínico 
Comprometimento: 
 
 Sistema esquelético 
 Alterações esqueléticas são frequentes com: 
Osteoporose e outras anormalidades (deformação 
torácica, membros longos, escoliose, tendência a fraturas 
patológicas) 
 
 
Quadro clínico 
Comprometimento: 
Características físicas: 
 Indivíduos altos e magros 
(dificuldade para ganhar peso) 
 
Quadro clínico 
Comprometimento: 
 Sistema vascular 
 - O aumento da Homocisteína leva a lesão endotelial 
(com aumento da proliferação muscular lisa, formação da 
placa de ateroma; além de Aterosclerose prematura, risco 
de alterações na coagulação com TVP (trombose venosa 
profunda), tromboembolismo pulmonar, AVC... 
 
Quadro clínico 
Comprometimento: 
 Sistema Nervoso 
 - Deficiência mental (50% dos pacientes), crises 
epilépticas, distúrbios psiquiátricos 
Diagnóstico 
 Precoce 
 Teste do pezinho 
 
Diagnóstico 
 Bioquímico 
 Elevação dos níveis de Homocisteína sérica / 
Homocistina e Presença de Homocistina e Metionina 
na urina (menos comum pois os rins são capazes de 
reabsorver a metionina) 
 Enzimático 
 Dosagem da atividade da enzima CBS (cistationina -
sintetase)  mostrando atividade nula (homozigotos) 
e < 50% nos heterozigotos) 
Tratamento 
 Pacientes com deficiência da enzima CBS: 
 Cerca de 50% dos pacientes respondem parcialmente a 
altas doses de suplementação com Piridoxina (Vit B6) 
combinada com suplementação de ac fólico (Vit B9) 
 
Tratamento 
 Alguns pacientes (50% ou mais) não são responsivos 
a este tratamento (vitB6 e Vit B9): 
 Necessitam iniciar o mais rápido possível terapia 
nutricional com dieta rigorosa e individualizada com 
restrição do aminoácido L-metionina e aumento da 
oferta de cistina 
Tratamento dietético 
 Suporte Nutricional: 
1) Restringir metionina da dieta na quantidade tolerada 
pelo paciente, mantendo-se os níveis plasmáticos 
conforme recomendação (20 a 40 mmol/l) 
2) Suplementação de cistina, se necessário, para 
manutenção da concentração plasmática (47 a 87 
mmol/l) 
Alimentos ricos em 
metionina são principalmente 
ovo desidratado, castanha-
do-Pará, leite, sardinhas e 
queijo. 
Doenças do ciclo da 
uréia 
 
DCU 
Doenças do ciclo da uréia 
 Ciclo da uréia 
  via final da excreção de compostos nitrogenados 
não utilizados no metabolismo. 
 
 Uréia 
  produzida a partir da amônia no processo 
conhecido como detoxificação hepática 
  Não é excretada pelo rim e o aumento dos seus 
níveis é extremamente danoso e prejudicial ao 
organismo por sua neurotoxicidade 
Doenças do ciclo da uréia 
Doenças do ciclo da uréia 
 O processo que transforma a amônia em uréia 
depende de 6 enzimas 
 Carbamil fosfato sintetase (CPS) 
 Ornitina transcarbamilase (OTC) 
 Argininosuccinato sintetase (AS) 
 Argininosuccinato liase (AC) 
 Arginase (A) 
 N-acetilglutamato (NASG). 
 
 As DCU são causadas pelo déficit de uma 
destas enzimas e caracteriza-se pela tríade: 
 Encefalopatia, Alcalose respiratória e Hiperamoniemia 
 
Doenças do ciclo da uréia 
 Doença autossômica recessiva 
 Exceto o déficit de Ornitina transcarbamilase (OTC) cuja 
transmissão se encontra ligada ao cromossomo X 
(mulheres afetadas pela deficiência de OTC podem 
apresentar um quadro mais brando) 
 
 Incidência - 1:8.000 a 1:30.000 nascidos vivos 
 
Doenças do ciclo da uréia 
 As DCU podem manifestar-se em qualquer idade, 
porém, o período neonatal, a infância e a 
puberdade são os períodos mais comuns, onde o 
stress metabólico e a infecção podem precipitar 
situações de catabolismo proteico 
Manifestações 
 Os primeiros sinais podem aparecer com 
meses ou anos de vida e ocorrem em surtos 
nos quais os sintomas são devidos ao  da 
amônia 
 Perda de apetite 
 Vômitos 
 Letargia 
 Alteração de comportamento 
 Irritabilidade 
 Confusão 
 Cefaléia 
 Ataxia 
 
Em quadros crônicos são 
descritas: 
- Insônia, alucinações e psicoses 
Diagnóstico 
 Exames laboratoriais 
 Dosagem de amônia no plasma 
 
 Gasometria 
 
 Dosagem de aminoácidos no 
sangue 
 
 Glicemia 
 
 Dosagem de ácidos orgânicos na 
urina 
 
Tratamento Dietético 
 Objetivo: 
 Fazer a depuração da amônia 
 
 Estabilizar as alterações metabólicas 
 
 Evitar catabolismo proteico 
 
 Evitar agravos neurológicos 
 
 Aporte nutricional para garantir o crescimento 
e desenvolvimento 
Tratamento 
 Tratamento dietético 
 Restrição de proteínas na dieta 
Obs.: A implementação de uma dieta hipoproteica justifica-
se pelo fato da produção e excreção fisiológicas de ureia 
aumentarem linearmente com a ingestão proteica 
Tratamento 
 Tratamento dietético 
 Prescrição de aminoácidos essenciais 
 
 Suplementação de L-carnitina (50 a 
100mg/kg/dia) – Em virtude da restrição 
proteica e colabora para  amonemia 
 
 Suplementação de arginina ou citrulina 
(exceto na deficiência de arginase) 
 
 Suplementação com fórmulas 
metabólicas especiais 
Fim