ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 2017

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Introdução a ativação de linfócitos T
A imunidade mediada por células é o braço da resposta imune adaptativa cujo papel é combater as infecções causadas por microorganismos intracelulares. 
Esse tipo de imunidade é mediada por linfócitos T. 
Dois tipos de infecção podem levar os microorganismos a encontrar um refúgio no interior das células, de onde tem de ser eliminado por meio das respostas imunes mediadas por células:
No primeiro tipo: 
Os microorganismos são englobados por fagócitos como parte dos mecanismos de defesas iniciais da imunidade inata, mas alguns desses microorganismos desenvolveram uma resistência às atividades microbicidas dos fagócitos.
 Muitas bactérias e protozoários intracelulares patogênicos são capazes de sobreviver, e até de duplicar-se, no interior das vesículas dos fagócitos. 
Alguns desses parasitas fagocitados podem penetrar no citoplasma das células infectadas e multiplicar-se nesse compartimento, utilizando os nutrientes das células infectadas. 
Os parasitas citoplasmáticos estão protegidos dos mecanismos microbicidas, pois esses mecanismos estão confinados aos compartimentos vesiculares (onde não podem lesar as células do hospedeiro). 
 No segundo tipo: 
 - Os vírus podem se ligar a receptores situados na superfície de uma grande variedade de células e são capazes de infectar o citoplasma dessas células e nele se duplicar. 
 - Essas células com freqüência não possuem mecanismos intrínsecos para destruir vírus. 
 - Alguns vírus causam infecções latentes, nas quais o DNA viral é integrado ao genoma do hospedeiro, e proteínas virais, mas não partículas virais infecciosas, são produzidas no interior das células infectadas. 
 - A eliminação dos microorganismos capazes de viver em vesículas fagocitárias ou no citoplasma das células infectadas é a principal função dos linfócitos T na imunidade adaptativa. 
 - Os linfócitos T auxiliares CD4+ também auxiliam as células B a produzir anticorpos. 
 - Uma característica comum de todas essas reações é que, para realizar as suas funções, os linfócitos T precisam interagir com outras células:
as quais podem ser fagócitos, 
células do hospedeiro infectadas ou 
linfócitos B. 
 - A especificidade das células T em relação aos peptídeos exibidos pelas moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) assegura que as células T sejam capazes apenas de identificar antígenos associados a outras células e de responder a eles.
 - As células T não respondem a antígenos livres.
Etapas das respostas das células T
As respostas dos linfócitos T aos antígenos microbianos associados à célula consistem em uma série de etapas que resultam no aumento do número de células T específicas para antígeno e na conversão de células T virgens em células efetoras. 
Os linfócitos T recirculam constantemente através dos órgãos linfóides periféricos em busca de antígeno protéicos estranhos. 
RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO
Para que células T virgens se tornem ativadas é necessário que elas reconheçam, na superfície de uma célula apresentadora de antígeno profissional (APC), um fragmento peptídico estranho ligado a uma molécula de MHC própria. 
A ativação exige também a emissão simultânea de um sinal co-estimulatório pelas células apresentadoras de antígeno especializadas. 
As móléculas co-estimulatórias,encontradas na superfície das APCs, são as glicoproteínas B7.1 e B7.2, denominadas moléculas B7 . 
O receptor para moléculas B7, denomoinado CD28, é encontrado na superfície de células T. 
ATIVAÇÃO E EXPANSÃO CLONAL
A ligação do complexo peptído: MHC ao receptor de célula T (TCR) e a ligação de B7 a CD28, na célula T, dirigem a ativação e expansão de células T que encontraram o antígeno específico apresentado por uma APC. 
A ativação das células T virgens induz a expressão e secreção de interleucina 2 (IL-2), assim como a expressão de receptores de alta afinidade para IL-2 na supefície das células T antígeno- específicas. 
A união da IL-2 com o receptor de alta afinidade permite a progressão ao longo do ciclo celular. As células T assim ativadas podem se dividir duas a três vezes por dia durante vários dias, o que leva uma célula a originar milhares de células filhas, todas portadoras de um mesmo receptor específico para o antígeno. 
A ativação das células T causa também a expressão, na superfície celular da célula T, de uma molécula chamada CD40 ligante. Esta molécula se liga a CD40 na superfície das células B, ativando-as a expressarem B7.1 e B7.2 na sua superfície, o que conduz mais tarde, à resposta de célula T. 
Resumindo:
As células T virgens expressam receptores para antígenos e outras moléculas que constituem um mecanismo de reconhecimento de antígenos, 
Porém os linfócitos virgens são incapazes de realizar as funções efetoras necessárias para a eliminação dos microorganismos. 
Para realizar essas funções, as células T virgens precisam ser estimuladas a se diferenciar em células efetoras, e esse processo é iniciado pelo reconhecimento de um antígeno. 
Os antígenos protéicos dos microorganismos são transportados pelos APCs para os mesmos órgãos linfóides periféricos onde residem as células T. 
Nesses órgãos, os antígenos são processados e exibidos pelas moléculas do MHC situadas na superfície das células apresentadoras de antígenos (APCs) profissionais. 
Assim, os linfócitos T virgens encontram pela primeira vez os antígenos protéicos nos órgãos linfóides periféricos. 
Ao mesmo tempo em que as células T estão identificando um antígeno, elas recebem sinais adicionais provenientes dos microorganismos ou de reações imunológicas inatas aos microorganismos.
Em resposta a essa combinação de estímulos, as células T específicas para antígenos começam a secretar proteínas denominadas citocinas, que desempenham várias funções na imunidade mediada por células. 
Algumas citocinas, atuando juntamente com o antígeno e os sinais secundários provenientes dos microorganismos, estimulam a proliferação de células T específicas para antígeno. 
O resultado dessa proliferação é um rápido aumento do número de linfócitos específicos para antígeno, um processo denominado de expansão clonal. 
Uma parte desses linfócitos ativados sofre um processo de diferenciação, que resulta na conversão de células T virgens, cuja função é reconhecer os antígenos microbianos em uma população de células T efetoras, cuja função é eliminar os microorganismos. 
Algumas células T efetoras podem permanecer no linfonodo, eliminando as células infectadas presentes no órgão ou fornecendo sinais para as células B que promovem as respostas humorais contra os microorganismos. 
Algumas células T efetoras deixam os órgãos linfóides de onde surgiram por meio da diferenciação de células T virgens, penetram na circulação e migram para qualquer local de infecção, onde são capazes de erradicar a infecção. 
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES EFETORAS
Após a expansão clonal de células T: Parte da progênie diferencia-se em células efetoras e outras em células de memória.
As células T em proliferação se diferenciam em células T efetoras ativadas que atuarão sobre qualquer célula-alvo que exiba antígeno em sua superfície. As células T efetoras podem mediar uma variedade de funções, as mais importantes sendo:
- a lise da célula infectada pelas células T CD8 citotóxicas, 
- a ativação de macrófagos pelas células Th1, 
- caracterizando a imunidade mediada por células e a ativação de células B por células Th2, conduzindo a uma resposta imune humoral. 
As células T auxiliares CD4+ podem se diferenciar em subpopulações de células efetoras que produzem grupos distintos de citocinas, os quais realizam funções diferentes.
O desenvolvimento das células Th1 e Th2 não é um processo aleatório, e sim um processo regulado pelos estímulos que as células TCD4+ virgens recebem quando encontram antígenos microbianos.
Outra progênie das células T que proliferam em resposta ao antígeno se desenvolve em células
T de memória, as quais tem longa vida, são funcionalmente inativas e circulam durante meses ou anos prontas para responder com rapidez a repetidas exposições ao mesmo microorganismo. 
Quando as células T efetoras eliminam o agente infeccioso, os estímulos que desencadearam a expansão e a diferenciação das células T também são eliminados. 
Como conseqüência, o clone grandemente expandido de linfócitos específicos para antígeno morre (apoptose), e, desse modo, o sistema retorna a seu estado basal de repouso. 
Essa seqüência de eventos ocorre com os linfócitos T CD4+ quando com os linfócitos T CD8+. 
A ativação das células TCD8+ é estimulada pelo reconhecimento dos peptídeos associados ao MHC de Classe I e requer co-estimulação e/ou células T auxiliares.
Migração dos linfocitos T efetores para os locais de infecção
As células T efetoras migram para os locais de infecção porque estes linfócitos expressam altos níveis de moléculas de adesão que se ligam aos ligantes, que são expressos no endotélio durante a exposição aos microorganismos e porque citocinas quimioativas são produzidas no local da infecção.
 Migração e retenção das células T efetoras no local da infecção:
As células T efetoras migram para os locais da infecção através dos receptores que se unem aos ligantes que são induzidos no endotélio pelas citocinas produzidas durante a resposta imune inata aos microrganismos.
As células T que reconhecem os antígenos microbianos nos tecidos extravasculares são retidas nestes locais pela adesão mediada pelas integrinas à matriz extracelular.
Estas células T antígeno-específicas realizam as suas funções efetoras erradicando à infecção, enquanto as células T que não reconhecem o antígeno retornam via vasos linfáticos à circulação.
Na imunidade mediada por células, os linfócitos TCD4+ da subpopulação Th1 ativam os macrófagos que tenham fagocitado microorganismos,
Resultando no aumento da atividade microbiocida dos fagócitos e morte dos microorganismos ingeridos.
 Os macrófagos ativados possuem vários papéis, além da destruição de microorganismos:
Os macrófagos ativados estimulam o recrutamento de neutrófilos, monócitos e linfócitos T efetores para o local da infecção através da secreção de citocinas, incluindo TNF, IL-1 e quimiocinas. 
Os macrófagos produzem outras citocinas, como o fator de crescimento derivado de plaquetas, que estimulam o crescimento e a atividade dos fibroblastos e das células endoteliais, auxiliando no reparo tecidual.
No aumento da expressão das moléculas de MHC de classe II e co-estimulatórias nestas células, aumentando assim a sua função apresentadora de antígenos.
Funções efetoras dos linfócitos TCD8+:
As CTLs CD8+ reconhecem os peptídeos associados ao MHC de classe I nas células infectadas e destroem estas células eliminando assim o reservatório da infecção.
A subpopulação Th2 de linfócitos TCD4+ estimula a inflamação rica e em eosinófilos e também funciona limitando a lesão conseqüente da ativação dos macrófagos.