Antirretrovirais

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Farmacologia Clínica – Antirretrovirais
 Antirretrovirais (ARV): classe de medicamentos usados especificamente para tratar infeções retrovirais, causadas por retrovírus, como por exemplo o HIV.
 Retrovírus:
Processo de replicação por transcrição reversa: possuem a enzima transcriptase reversa, que possui a capacidade de fazer passar o RNA para DNA (voltar para trás).
Preferencialmente interagem com células imunológicas (glóbulos brancos) e células com o receptor CD4 à superfície.
São constituídos por: 
2 fitas de RNA.
Cápside viral.
Enzimas: transcriptase reversa (que possui várias subunidades), integrase, protease.
 Os alvos terapêuticos nos retrovírus existem a nível do ciclo de replicação retroviral: etapas passíveis de serem bloqueadas pelos antirretrovirais.
Ligação dos retrovírus através das suas glicoproteínas ao receptor específico da célula CD4, e a 2 co-receptores, CCRs (1 e 2).
Entrada na célula: fusão vírus-célula (3).
Descapsidação: libertação do material genético no citoplasma (4).
Replicação do material genético: atuação da enzima transcriptase reversa – RNA DNA (5).
Transporte para o núcleo da célula hospedeira e integração do novo material genético no genoma da célula: atuação da enzima integrase (7).
Síntese proteica (8 e 9).
Formação da partícula viral (10).
Atuação da protease: cliva as proteínas precursoras virais, durante a maturação dos viriões (11).
HIV1 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
 Vírus da imunodeficiência humana.
 Terapêutica antirretroviral combinada (ARTc).
Esquemas terapêuticos-padrão: 2 NRTIs + 1NNRTIs/IIs/IPs.
A utilização de fármacos NNRTIs é desatual. Atualmente utilizam-se com (+) frequência IIs.
Antagonistas dos co-receptores CCR: ! Terapêutica de resgate.
Inibidores do co-receptor CCR5: 
Maraviroc.
Inibidores da fusão vírus-célula: ! Terapêutica de resgate em casos ainda (+) graves. Possui muitos efeitos ADV associados. ADM unicamente intravenosa.
Efuvirtide.
Inibidores da transcriptase reversa.
Análogos dos nucleosídicos/nucleotídicos (NRTIs).
Nucleosídicos.
Abacavir: pode provocar uma reação de hipersensibilidade, e por isso antes da ADM de Abacavir é necessário fazer a pesquisa do antigénio HLAB5701. Se o resultado for positivo não se administra.
Didanosina.
Emtricitabina.
Estavudina.
Lamivudina.
Zidovudina.
Nucleotídicos.
Tenofovir: descoberto recentemente. Possui efeitos adversos a nível renal.
TAF: alternativa que possui menos efeitos adversos a nível renal.
Não análogos dos nucleosídicos/nucleotídicos (NNRTIs): ocupam o sítio ativo da enzima.
1º geração: fármacos com a barreira genética (+) baixa, ou seja, basta aparecer uma mutação que se desenvolvem resistências de alto grau/resistência cruzada: a resistência criada a 1 dos fármacos, provoca a resistência a outro.
Nevirapina.
Efavirenz.
2º geração: fármacos ativos quando os outros fármacos têm resistência cruzada.
Ripivirina.
Etravirina.
Inibidores da integrase (IIs): fármacos muito potentes, com poucos efeitos ADV.
Barreira genética baixa.
Raltegravir.
Elvitegravir: necessita da ADM de um potenciador 1º.
Barreira genética alta.
Dolutegravir: possui ainda (-) efeitos ADV que os restantes.
Inibidores da protease (IPs): evitam a clivagem das proteínas precursoras virais. Fármacos com barreira genética alta. Possuem a desvantagem de 1º ser preciso a ADM de potenciadores com ritonavir ou cobicistat. Normalmente não se inicia a terapêutica com a ADM de IPs, só se ADM quando não há adesão à terapêutica inicial pelo paciente (ex.: toxicodependentes) ou quando se desenvolvem resistências a outros fármacos.
Atazanavir.
Darunavir: barreira genética (+) elevada.
Fosamprenavir.
Indinavir.
Nelfinavir.
Lapinavir.
Saquinavir.
Amprenavir.
Tipranavir.
Ritonavir.
HIV2 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
 Vírus (-) patogénico que o HIV1.
 Possui um grande período assintomático.
 O tratamento é mais complexo, uma vez que todos os fármacos são desenvolvidos para tratar o HIV1 (existem – fármacos disponíveis).
Não se pode ADM NRTIs, uma vez que o HIV2 é naturalmente resistente.
! Quando a infeção por HIV1/2 é diagnosticada, o indivíduo é inicialmente classificado como seropositivo. Só mais tarde, na fase final da infeção quando o sistema imunitário está em falência, é que se considera que o indivíduo tem sida.
Hepatite B ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
 Existe vacinação obrigatória.
 O retrovírus possui uma enzima com ação parecida à transcriptase reversa.
 Infeção (+) difícil de tratar/curar.
 Problemas: evoluções para uma forma crónica de doença. Quanto atinge este estado a informação genética dos retrovírus fica alojada nas células hepáticas. O único tratamento existente é recorrer a um implante hepático, no entanto há possibilidade de rejeição.
Evolução para cirrose.
Evolução para carcinoma hepático.
! A probabilidade de desenvolvimento da doença para a forma crónica é tanto maior quanto (+) cedo ocorrer a infeção.
! O contacto adulto com a doença possui altas probabilidades de cura, uma vez que normalmente os doentes não se tornam crónicos.
 Terapêutica:
Antigamente:
Interferão.
Análogos dos nucleosídicos/nucleotídicos (NRTIs).
Nucleosídicos.
Lamivudina: também usado para o HIV.
Entecavir: utilizado em monoinfetados.
Telbivudina.
Nucleotídicos.
Adefovir.
Tenofovir: também usado para o HIV. Utilizado para co-infetados, onde o tratamento é (+) difícil.
Hepatite C ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
 1º retrovírus a ser identificado por métodos de biologia molecular.
 Não cresce em cultura.
 Via de transmissão: principalmente por via parentérica (sangue e derivados), mas também por via sexual (embora pouca).
 90% dos indivíduos tornam-se doentes crónicos (funciona ao contrário da hepatite B).
 Terapêutica: existem múltiplas hipóteses
Antigamente:
Ribavirina: muitos efeitos ADV. Antiviral utilizado no tratamento da RSV – Bronquiolite. É sempre utilizado como complemento*.
Interferão: (+) efeitos ADV ainda, não sendo muito utilizado.
Nova terapêutica dupla, que substituiu a 1º:
Telaprevir/Boceprevir (antirretrovirais inibidores da protease, já não utilizados devido ao elevado custo).
Ribavirina.
Atualmente:
Sofosbuvir + Ledipasvir: novos fármacos com alta barreira genética. Constituem a melhor opção terapêutica pois há 96% de cura. São utilizados atualmente em Portugal na maioria dos casos.
! No caso do tratamento de um doente experimentado (já recorreu a outras terapêuticas que falharam), é obrigatório adicionar sempre Ribavirina*.
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Patrícia Lyra