Farmacologia - Eicosanoides (Aula)

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MEDIADORES DERIVADOS 
DE LIPÍDEOS 
Luana B. Vitoretti 
Histórico 
• Goldblat e Von Euler – líquido seminal contêm 
substâncias que atuam em vasos e fibras musculares lisa. 
• Von Euler – denominou de prostaglandina por achar que 
era originária da próstata. 
• 1956-1960, Bergström - isolamento de PGE1 e PGF1a. 
Posteriormente, isolaram outros compostos da família. 
• 1964 – Bergström e Van Dorp – PGs são 
biossintetizadas a partir do AA. 
+ FL 
15-LIPOXIGENASE 
 (LOX) 
LIPOXINAS 
5-LIPOXIGENASE 
 (LOX) 
CICLOOXIGENASE 
 (COX) 
LEUCOTRIENOS PROSTANÓIDES 
5-HPETE ENDOPERÓXIDOS 
AA 
15-HPETE 
15-HETE 
Liso-PAF 
PAF 
5-LIPOXIGENASE 
 (LOX) 
• Grego eicosi – vinte. Os ácidos graxos precursores contém 20 
carbonos. 
• Mediadores e moduladores mais importantes da inflamação. 
• Não são armazenados – produzidos a partir de estímulos. 
EICOSANÓIDES 
 Ácido Araquidônico 
Ácido linoléico 
COX LOX 
EPA 
Ácido linonênico 
Leucotrienos 
série 4 
Prostanóides 
série 2 
 
Prostanóides 
série 3 
Leucotrienos 
série 5 
COX LOX 
AA livre 
PGG2/PGH2 
Ciclooxigenase 
TXA2 
PGE2 PGD2 
PGI2 
PGF2a 
Prostaglandina E 
Isomerase 
Prostaciclina 
Sintase 
Tromboxana 
Sintase 
Prostaglandina F 
Sintase 
Prostaglandina D 
Sintase 
PROSTANÓIDES 
• Vasodilatação 
• - Agregação plaquetária 
• Relaxamento do TGI e útero 
• Modifica liberação de 
hormônios hipotalâmicos/ 
hipofisários 
• Broncoconstrição – receptor 
TP 
Prostanóides – receptores acoplados à Proteína G 
• PGD2 
DP PGD2 
• PGF2a 
• Broncoconstrição 
• Contração uterina 
• Contração m. lisa TGI 
• Secreção de muco 
FP PGF2 
Prostanóides – receptores 
• PGE2 
• Contração m. liso 
brônquico e GI 
PGE2 
Prostanóides – receptores 
• PGE2 
• Vasodilatação 
• Broncodilatação 
• Relaxamento m. lisa GI 
• Secreção de fluído 
intestinal 
PGE2 PGE2 
Prostanóides – receptores 
• PGE2 
• Contração m. liso GI 
• secreção gástrica 
• secreção muco 
• Contração do útero gravídico 
• Lipólise 
PGE2 
Prostanóides – receptores 
• TXA2 
• Agregação plaquetária 
• Vasoconstrição 
• Broncoconstrição 
TP TXA2 
Prostanóides – receptores 
• PGI2 
• Vasodilatação 
• - Agregação plaquetária 
• Broncodilatação 
• Liberação de renina e 
natriurese 
• secreção HCL e secreção 
muco 
• pressão arterial 
• Contração do TGI 
• Hiperalgesia 
PGI
2 
IP 
Prostanóides – receptores 
Células 
endoteliais Plaquetas 
AA AA 
PGH
2 
PGH
2 
PGI
2 
TXA2 
 AMPc 
vasodilatação 
 Ca2+ 
agregação 
 Ca2+ 
vasoconstrição 
 AMPc 
 agregação 
Células 
musculares 
lisas 
Prostanóides e inflamação 
• Hiperalgesia - limiar dos nociceptores (PGE2 
e PGI2 ) 
• Febre - medeia a ação de pirógenos (PGE2) 
• Vasodilatação – permeabilidade vascular - 
edema (PGE2 e PGI2) 
x 
x x x 
x 
x 5-LOX 
5-HPETE 
ENDOPERÓXIDOS 
AA 
LEUCOTRIENOS 
FOSFOLIPÍDEOS 
COX 
TXA2 PGI2 PGS 
AAS 
AINEs 
Prostanóides e fármacos antiinflamatórios 
PLA2 Glicocorticóides 
Por que baixas doses de 
aspirina são indicadas para 
prevenção de doenças 
coronarianas? 
x 
Células 
endoteliais 
AA 
PGH
2 
PGI
2 
 AMPc 
vasodilatação 
 Ca2+ 
vasoconstrição 
Plaquetas 
AA 
PGH
2 
TXA2 
 AMPc 
 agregação 
Células 
musculares 
lisas 
 Ca2+ 
agregação 
PGI2 TXA2 
Fisiológico 
Baixa dose 
de AAS 
Por que esquimós têm menos 
doenças coronarianas? 
Consumo de 
w-3 
Consumo de 
w-3 
< agregação 
plaquetária 
EPA 
Ácido linonênico 
Prostanóides 
série 3 
COX 
Efeito 
antiinflamatório 
Catabolismo 
• PGE2 e PGF2a – 95% sofre degradação pulmonar 
• Remoção – ligada a transporte mediado por carregador 
• TXA2 – TXB2 – reação hidrolítica rápida 
• PGI2 – hidrólise para 6-ceto-PGF1a – metabolizada 
enzimaticamente. 
• PGI2 – atividade não é reduzida significativamente nos 
pulmões 
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS 
PROSTAGLANDINAS 
 
• estimulação uterina: aborto e indução do parto 
 
• hipertensão pulmonar: retarda ou evita transplante 
 
• trato gastrintestinal: anti ulceroso 
 
• agregação plaquetária: substituto da heparina 
 
• impotência masculina: corpos cavernosos 
 
+ FL 
Liso-PAF 
PAF 
15-LIPOXIGENASE 
 (LOX) 
LIPOXINAS 
5-LIPOXIGENASE 
 (LOX) 
CICLOOXIGENASE 
 (COX) 
LEUCOTRIENOS PROSTANÓIDES 
5-HPETE ENDOPERÓXIDOS 
AA 
15-HPETE 
15-HETE 
LEUCOTRIENOS 
5-HPETE AA 
FOSFOLIPÍDEOS 
LTA4 LTC4 
LTB4 
LTD4 
LTE4 
LTF4 
PLA2 
Hidrolase 
g-glutamil 
transpeptidase 
Dipeptidase 
g-glutamil 
transpeptidase Cisteinil 
leucotrienos 
 Macrófago 
LTB4 e cys-LTs 
Eosinófilo 
 cys-LTs 
 Mastócito 
cys-LTs > LTB4 
Células que sintetizam LTs 
Neutrófilo 
 LTB4 
Célula dendrítica 
 LTB4 > cys-LTs 
Receptores de LTs – acoplados à 
proteina G 
• LTB4 
BLT2 BLT1 
• Cys -LTs 
Cys-LT1 e Cys-LT2 
 
 Cys-LT1 
LTD4>LTC4>LTE4 
 Cys-LT2 
LTD4=LTC4>LTE4 
Receptores de LTs 
vênulas - aumento da permeabilidade vascular 
LTB4 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
neutrófilos e macrófagos 
 quimiotaxia 
Ações dos LTs 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
neutrófilo 
BLT1 
macrófago 
BLT1 
eosinófilo 
BLT1 
ATIVAÇÃO! 
LTB4 
Ações dos LTs 
músculo liso - contração ou relaxamento 
BLT1 
LTB4 
 expressão de integrinas em neutrófilos 
Ações dos LTs 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
o 
Cys-LT1R 
vênulas - aumento da permeabilidade vascular 
músculo liso – brônquios e vasos - contração 
Cys-LT1R 
Cys-LTs 
Cys-LTs 
Ações dos LTs 
x 
x 
x 
5-HPETE AA 
FOSFOLIPÍDEOS 
LTA4 LTC4 
LTB4 
LTD4 
LTE4 
LTF4 
PLA2 
 Cisteinil 
leucotrienos 
Intervenções farmacológicas nos 
LTs 
Inibidores 
 5-LOX e 
 FLAP 
 Antagonista 
receptor CysLT1 
Glicocorticóides 
 
 Antagonista 
 LTB4 
+ FL 
Liso-PAF 
PAF 
15-LIPOXIGENASE 
 (LOX) 
LIPOXINAS 
5-LIPOXIGENASE 
 (LOX) 
CICLOOXIGENASE 
 (COX) 
LEUCOTRIENOS PROSTANÓIDES 
5-HPETE ENDOPERÓXIDOS 
AA 
15-HPETE 
15-HETE 
 Ácido Araquidônico 
LXA4 LXB4 
15-HPETE 
15-HETE 
15-LOX 
5-LOX 
LIPOXINAS 
+ FL 
Liso-PAF 
PAF 
15-LIPOXIGENASE 
 (LOX) 
LIPOXINAS 
5-LIPOXIGENASE 
 (LOX) 
CICLOOXIGENASE 
 (COX) 
LEUCOTRIENOS PROSTANÓIDES 
5-HPETE ENDOPERÓXIDOS 
AA 
15-HPETE 
15-HETE 
PAF 
Eosinófilo 
 
 Mastócito 
 
Células que sintetizam PAF 
Neutrófilo 
 Plaquetas 
Células endoteliais 
Efeitos fisiopatológicos 
Gastrintestinal Cardiovascular 
Pulmonar Renal Pele 
PAF 
Vasoconstrição 
Necrose 
Ulceração 
Contração m. liso 
Vasodilatação 
Aumento de 
permeabilidade 
Hipotensão 
Depressão 
cardíaca 
Hiperreatividade 
 Edema 
 Congestão 
Broncoconstrição 
Reduz filtração 
glomerular 
Reduz fluxo 
sanguíneo 
Dor 
Edema 
Prurido 
Plaquetas 
AgregaçãoPAF e inflamação 
• Vasodilatação 
• Aumento de permeabilidade vascular 
• Quimiotaxia, ativação e adesão de leucócitos 
• Estimulação de leucotrienos, citocinas e espécies 
reativas de oxigênio 
 
x 
Intervenções farmacológicas no 
PAF 
 Antagonista 
competitivo PAF 
 Inibidores 
específicos da 
Acetiltransferase x x