2.0.Inflamação PATOLOGIA

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Inflamação
UDF
Disciplina: Patologia geral
Prof. Dr. Virgilio Galvão
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Destaques históricos
Aulus Cornelius Celsus (séc. I d.C): quatro sinais cardinais
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Embora as características clínicas da inflamação tenham sido descritas em papiros egípcios datados em torno de 3.000 a.C, Celsus foi o primeiro que listou os quatro sinais cardinais da inflamação:
Calor, rubor, tumor e dor. No entanto, essa caracterização do processo por seus sinais cardinais baseou-se exclusivamente em observações de inflamações agudas em órgãos passíveis de visualização a olho nu (pele, cavidade bucal, garganta.
O calor e o rubor são resultados de aumento da circulação na área afetada. O tumor é consequência do aumento local do líquido intersticial (edema) e que atuam sobre as terminações nervosas. 
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Inflamação
Inflamação (latim, inflamare = atear fogo);
 Resposta protetora cujo objetivo é livrar o organismo da causa inicial da lesão celular e das consequências dessa lesão, caracterizada por uma reação local dos tecidos vascularizados à agressão, mas com potencial efeito nocivo. Kumar et al., 2010
As inflamações são designadas pelo sufixo ite;
Inflamação (latim, inflamare = atear fogo). A inflamação é uma respota protetora caracterizada por uma reação local dos tecidos vascularizados à agressão. Ocorre como uma resposta inespecífica caracterizada por uma série de alterações que tente a limitar os efeitos da agressão. A inflamação caracteriza-se morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício.
A inflamação realiza sua função protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos (micróbios, toxinas)
As inflamações são designadas pelo nome do tecido em que ocorrem seguidas do sufixo ite, exemplos, miocardite, encefalite, amigdalite, faringite, sinusite, pancreatite, artrite....
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Destaques históricos
John Hunter (1793) - definiu inflamação como resposta benéfica;
Julius Cohnheim – descrição microscópica da inflamação;
Elie Metchnikoff (déc. 1880) – processo de fagocitose;
Sir Thomas Lewis – conceituou mediadores químicos (histamina);
Em 1793, o cirurgião escocês John Hunter notou o que é considerado um fato óbvio: que a inflamação não é uma doença, mais uma resposta inespecífica que apresenta um efeito benéfico ao hospedeiro. Ele que descreveu macroscopicamente o processo e sugeriu sua relação com fenômenos circulatórios. 
Julius Cohnheim (1839-1884)- Forneceu uma das primeiras descrições microscópicas da inflamação: observou suas alterações vasculares (vasodilatação, alteração de fluxo, edema e emigração leucocitária) em membranas delgadas e transparentes (mesentério e língua de rã).
 Na década de 1880, o biólogo russo Elie Metchnikoff descobriu o processo de fagocitose observando a ingestão de espinhos de rosas por amebócitos de larvas de estrela do mar e de bactérias por leucócitos de mamíferos. Ele concluiu que o propósito da inflamação era de trazer as células fagocíticas para as áreas injuriadas para englobar a bactéria invasora.
Sir Thomas Lewis, estudando a resposta inflamatória em pele, estabeleceu o conceito de que substâncias químicas, tais como histamina (produzida localmente em resposta à injúria), medeiam as mudanças vasculares da inflamação.
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Destaques históricos
Rudolf Virchow (séc. XIX) – acrescentou um quinto sinal cardinal
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A perda da função é decorrente de vários fatores, especialmente do edema e da dor.
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Participantes da resposta inflamatória
Plasma e leucócitos circulantes (células brancas);
Vasos sanguíneos;
Células do tecido conjuntivo (mastócitos, fibroblastos, macrófagos);
Matriz extracelular (MEC); 
Normalmente, as moléculas e as células de defesa do hospedeiro circulam no sangue e o alvo da reação inflamatória é trazê-las para o local da infecção ou da lesão tecidual. Vários tipos de moléculas e células exercem papéis importantes na inflamação. Estas incluem as proteínas plasmáticas e os leucócitos do sangue (neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos) e plaquetas, as células das paredes vasculares e as células da matriz extracelular (MEC) do tecido conjuntivo circundante.
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Tipos de inflamação
Inflamação Aguda
Curta duração;
Edema;
Emigração e acúmulo de leucócitos no local da injúria;
Inflamação Crônica
Longa duração;
Acúmulo local de linfócitos e macrófagos;
Proliferação de vasos e fibroblastos;
Dependendo da sua duração, as inflamações são divididas em agudas e crônicas. Assim, inflamações que duram desde poucos minutos até poucos dias são chamadas de agudas, enquanto as que persistem por semanas e meses são denominadas de crônicas. Do ponto de vista funcional e morfológico, as inflamações agudas caracterizam-se pelo predomínio dos fenômenos exsudativos, ou seja, consequentes a alterações da permeabilidade vascular, permitindo o acúmulo na região inflamada de líquido (edema), fibrina (que se forma no interstício pela interação entre componentes do plasma e fatores dos tecidos), leucócitos, especialmente neutrófilos, e hemácias. 
A inflamação aguda é de início rápido e de curta duração, de poucos minutos a poucos dias, e caracteriza-se pela exsudação de líquidos e proteínas plasmáticas e um acúmulo de leucócitos, predominantemente neutrófilos.
Nas inflamações crônicas, além desses elementos vistos na aguda, ocorrem no local fenômenos produtivos, ou seja, proliferação de vasos, fibroblastos (com consequente deposição de colágeno), e também acúmulo e proliferação local de linfócitos e monócitos (macrófagos).
A inflamação crônica pode ser mais insidiosa, de duração mais longa (dias e anos) e é caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização).
De modo geral; os dois conceitos temporal e morfológico coincidem.
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Inflamação aguda
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Inflamação aguda
Resposta rápida à lesão;
Duração relativamente curta;
Possui dois componentes principais:
Alterações vasculares,
Eventos celulares;
A inflamação aguda é uma resposta rápida à lesão ou a micróbios e outras substâncias estranhas, que é designada a levar leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necróticos.
Apresenta duração relativamente curta de horas a poucos dias.
A inflamação aguda possui dois componentes principais:
Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações estruturais que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular).
Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão (recrutamento e ativação celulares). Os principais leucócitos na inflamação aguda são os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares).
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As principais manifestações locais da inflamação aguda, comparadas ao normal. 
1- Dilatação vascular e aumento do fluxo sanguíneo, causando eritema e calor, a vasodilatação é induzida por mediadores químicos como a histamina e é a causa do eritema e estase sanguínea.
2- Extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas, edema, 
3- emigração e acúmulo dos leucócitos, principalmente neutrófilos, no local da lesão.
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Inflamação aguda
Predomínio de neutrófilos;
Os sinais cardinais comuns são:
Eritema,
Edema,
Dor;
Nas inflamações agudas os sinais inflamatórios estão comumente presentes: eritema, edema e dor. Nelas, especialmente nas de curta duração, em geral predominam neutrófilos e macrófagos no exsudato.
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Fatores etiológicos
Infecções,
Trauma,
Necrose tecidual,
Corpos estranhos,
Reações imunológicas;
Infecções por bactérias, vírus, fungos e parasitas, estão entre as causas mais comuns e clinicamente importantes da inflamação,
Trauma (corte e penetração) e agentes químicos e físicos (lesão térmica,
queimaduras ou frio profundo; radiação, lesam células do hospedeiro e induzem as reações inflamatórias.
Necrose tecidual de qualquer causa, incluindo isquemia, como no infarto do miocárdio, e lesão química ou física.
Corpos estranhos, farpas, poeiras, suturas.
Reações imunológicas também chamadas de reações de hipersensibilidade, contra os próprios tecidos ou substâncias ambientais. Como estes estímulos para as respostas inflamatórias não podem ser eliminados, as reações tendem a ser persistentes. 
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Alterações vasculares
Alterações no fluxo e calibres
Vasoconstrição rápida,
Vasodilatação,
Aumento do fluxo sanguíneo
Fluxo sanguíneo lento (estase),
Marginação de neutrófilos; 
Eritema
Após uma vasoconstrição transitória, que dura apenas segundos, ocorre vasodilatação das arteríolas, resultando em aumento do fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares. Esta expansão vascular é a causa da vermelhidão (eritema) e calor observados, caracteristicamente na inflamação aguda.
Como a microcirculação torna-se mais permeável, o líquido rico em proteínas extravasa para dentro dos tecidos extravasculares. A perda de liquido faz com que as hemácias fiquem mais concentradas, aumentando, assim a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade de circulação. Estas alterações são refletidas, microscopicamente, pela presença de numerosos pequenos vasos dilatados, repletos de hemácias e fluxo sanguíneo lento, um processo chamado estase.
Quando a estase se desenvolve, os leucócitos (principalmente neutrófilos) começam a se acumula ao longo da superfície endotelial vascular para dentro do tecido intersticial 
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Alterações vasculares
Aumento da permeabilidade vascular
Permite a saída de líquido rico em proteína e de células para a tecido intersticial;
Na fase inicial da inflamação, a vasodilatação arteriolar e o volume do fluxo sanguíneo aumentado provocam um aumento da pressão hidrostática intravascular, resultando em saída de líquido dos capilares para os tecidos (transudato). Entretanto, o transudato logo é superado pelo aumento da permeabilidade vascular, que permite a saída de líquido rico em proteínas e de células, chamado exsudato, para o tecido intersticial. O resultado é a saída de água e íons para o tecido extravascular. Os exsudatos são típicos da inflamação
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Causa do aumento da permeabilidade vascular 
Exsudato é formado na inflamação devido ao aumento da permeabilidade vascular como consequência do aumento dos espaços interendoteliais.
Vários mecanismos podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular nas reações inflamatórias agudas;
Contração das célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vênulas pós-capilares, é a causa mais comum do aumento da permeabilidade vascular. É um processo reversível induzido pela histamina, bradicinina, leucotrienos.
Lesão endotelial mediada por leucócito pode ocorrer como consequência do acúmulo de leucócitos ao longo da parede do vaso. 
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Eventos celulares
Extravasamento de leucócitos e fagocitose
É a função mais importante da reação inflamatória aguda;
Os leucócitos degradam
Bactérias,
Tecidos necróticos,
Substâncias estranhas;
Uma importante função da resposta inflamatória é transportar os leucócitos ao local da lesão e ativá-los. Os leucócitos ingerem agentes ofensivos, destroem bactérias e outros micróbios e eliminam os tecidos necróticos e substâncias estranhas. O preço pago pelo potencial defensivos dos leucócitos que destroem micróbios podem também lesionar os tecidos normais do hospedeiro. Portanto, o ponto-chave para a função normal dos leucócitos na defesa do hospedeiro é assegurar que o recrutamento e a ativação ocorram apenas quando necessário, por exemplo em resposta a invasores estranhos e tecidos mortos. 
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Extravasamento dos leucócitos
1. Marginação, rolagem e aderência
Os leucócitos ocupam a periferia do vaso,
Os leucócitos rolam na superfície endotelial,
Adesão entre os leucócitos e endotélio,
O 1º evento é a marginação leucocitária, processo em que os leucócitos deixam o centro da coluna sanguínea e passam a ocupar a periferia do vaso. Em seguida, são capturados e aderem frouxamente ao endotélio, deslocando-se sobre a superfície endotelial (rolamento)
Após a marginação (acúmulo de leucócitos na periferia dos vasos), subsequêncialmente, os leucócitos rolam na superfície endotelial, aderindo transitoriamenteao longo do caminho a um processo de rolagem. A próxima etapa da reação dos leucócitos é a adesão entre os leucócitos e as células endoteliais, primeiramente essa adesão é fraca e transitória sendo mediada pelas moléculas de adesão das família das selectinas. As selectinas são recpetores expressos nos leucócitos e no endotélio. Depois ocorre uma adesão mais forte à superfície endotelial mediada pelas integrinas expressas nas superfícies celulares dos leucócitos e que interagem com seus ligantes nas células endoteliais. 
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A – Rolagem e aderência inicial frouxa (ação das selectinas)
B – Adesão mais forte a parede do vaso (ação das integrinas)
C- Diapedese
Bogliolo ,2009.
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Leucócitos adjacentes às células endoteliais (setas). Esse fenômeno é denominado de pavimentação, oriundo da marginação leucocitária (HE, 1000X).
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Extravasamento dos leucócitos
2. Diapedese
Movimentação do leucócitos,
Migração orientada por quimiocinas,
Bogliolo, 2009
Após a aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso, espremendo-se entre as células ao nível das junções intercelulares. Este movimento dos leucócitos é chamado de diapedese. A migração dos leucócitos é orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidos extravasculares, as quais estimulam a movimentação dos leucócitos em direção a seus gradientes químicos.
Migração: os leucócitos migram pelas fendas entre os endoteliócitos, graças a movimentos ameboides que realizam (diapedese). Primeiramente, a célula emite um pseudópodo (estrutura semelhante a pé) e, depois, o corpo celular. Vale dizer que a célula escolhe o local por onde passa, e essa via acaba sendo preferencial para outras células. Esse mecanismo de escolha ainda não é conhecido
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http://143.107.23.244/patoartegeral
Movimento de diapedese do leucócito (L). Inicialmente a célula emite um pseudópodo, o qual penetra pela fenda da parede vascular. Vemos aqui a parte interna do vaso. Clique sobre a foto e veja a parte externa. Todo o corpo celular desta célula já atingiu o meio externo, completando a leucodiapedese.
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Extravasamento dos leucócitos
3. Quimiotaxia
Após o extravasamento, os leucócitos migram em direção do local da lesão,
Fatores quimiotáticos para leucócitos:
Produtos bacterianos (exógeno)
Citocinas, componentes do sistema complemento (endógenos)
Todo o processo de migração dos leucócitos depende da liberação de substâncias quimiotáticas, que orientam o movimento de células através de um gradiente de concentração. Após o extravasamento, os leucócitos migram em direção do local da lesão ao longo de um gradiente químico. 
Os leucócitos saem do vaso e se dirigem ao centro do foco inflamatório guiados pelos agentes quimiotáticos, processo no qual são auxiliados pela adesão a moléculas de fibrina exsudada. Atravessada a membrana basal, os leucócitos caem no interstício, onde se deslocam com facilidade porque se aderem, por meio de integrinas, a moléculas de fibronectina e, por meio desta, à fibrina exsudada, que servem como verdadeiros trilhos de orientação. A migração é facilitada ainda pelo aumento de ácido hialurônico na matriz extracelular, que a torna mais fluida. 
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Fagocitose
Consiste em três etapas:
Reconhecimento e fixação da partícula ao leucócito fagocítico;
Englobamento, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico (fagossomo);
Destruição e degradação do material ingerido;
A ativação leucocitária resulta em fagocitose de partículas e consiste em 3 etapas distintas, mas inter-relacionadas:
1 reconhecimento e fixação da partícula ao leucócito fagocítico;
2 englobamento,
com subsequente formação de um vacúolo fagocítico e 
3 destruição e degradação do material ingerido e apresentar os antígenos para a montagem da resposta imunitária
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Padrões morfológicos da inflamação aguda
As reações vasculares e celulares são refletidas na aparência morfológica
Inflamação serosa
 Presença de transudato,
Inflamação fibrinosa
Exsudato fibrinoso,
Meninges, pericárdio e pleura;
A inflamação fibrinosa ocorre como consequência de lesões mais graves, resultando em uma maior permeabilidade vascular o que permitindo um exsudato rico em fibrina. Um exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento de cavidades corporais, como meninges, pericárdio e pleura.
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Padrões morfológicos da inflamação aguda
Inflamação supurativa (purulenta)
Grande quantidade de pus,
Estafilococos e estreptococos induzem essa supuração,
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Evolução 
Resolução
Lesão é limitada,
Envolve normalização da permeabilidade vascular,
Produção de mediadores que inibem a inflamção,
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Evolução
Cicatrização
Extensa destruição tecidual;
Progressão para inflamação crônica
Agente nocivo não é removido,
Desiquilíbrio entre os mecanismos pró e anti-inflamatório;
Cicatrização ou fibrose ocorre após destruição tecidual substancial ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram.
A progressão para inflamação crônica pode suceder a inflamação aguda se o agente nocivo não é removido, decorrente de um desiquilíbrio entre os mecanismos pró e anti-inflamatórios permite a cronificação da inflamação.
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Inflamação crônica
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Inflamação crônica
Duração prolongada;
Há inflamação ativa, destruição tecidual e reparação ocorrem simultaneamente;
Predomínio de linfócitos, macrófagos e plasmócitos;
A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual a inflamação ativa, destruição tecidual e reparação ocorrem ao mesmo tempo. Ao contrário da inflamação aguda, que é caracterizada pelas alterações vasculares, edema e infiltrado predominantemente neutrofílico, a inflamação crônica caracteriza-se por infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, plasmócitos e linfócitos.
Destruição tecidual, induzida pelos produtos das células inflamatórias;
Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos (angiogênese) e fibrose.
Exemplos de doenças inflamatórias crônicas artrite reumatoide, úlcera péptica, doença pulmonar enfisematosa, doenças autoimunes, silicose
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Inflamação granulomatosa
Inflamação crônica específica
Formação de granulomas,
Morfologia dos granulomas sugerem a etiologia da lesão,
Tuberculose, esquistossomose, leishmaniose cutânea;
Quando os elementos da reação dispõem-se formando acúmulos nodulares de limites mais ou menos precisos, chamados de granuloma. As células predominantes são os macrófagos e o processo é pouco vascularizado. O termo específico origina do conceito de que a morfologia e a dispersão dos diferentes componentes do granuloma são suficientes para sugerir a etiologia da lesão
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Granuloma
Agregação microscópica de macrófagos com aspecto semelhante à células epiteliais,
Circundado por leucócitos mononucleares (linfócitos),
Presença de células gigantes multinucleadas;
 Granuloma é um tipo especial de reação inflamatória em que os macrófagos sofrem modificações estruturais e funcionais para aumentar a eficiência da fagocitose. Há basicamente dois tipos: os imunogranulomas e os granulomas de corpo estranho. 
 O principal constituinte dos granulomas é a célula epitelioide: é um macrófago aumentado de volume, com núcleo alongado, de cromatina frouxa, lembrando o de um fibroblasto. Porém, ao contrário dos fibroblastos, tem citoplasma abundante e róseo, embora de limites imprecisos. A célula epitelioide difere dos macrófagos comuns porque estes são menores, o núcleo é redondo e o citoplasma é redondo e bem delimitado. Além disso, os macrófagos são soltos, enquanto que as células epitelioides estão presas umas às outras no granuloma. O conjunto lembra vagamente um epitélio (onde as células também estão aderidas entre si), daí o nome. 
 Considera-se que a célula epitelioide é um constituinte obrigatório dos granulomas, ou seja, se não há célula epitelioide, não é granuloma. As modificações que levam à transformação do macrófago em célula epitelioide são complexas. No caso dos imunogranulomas, dependem de uma reação imune, isto é, apresentação de antígenos por macrófagos, interações com linfócitos T e liberação de várias linfocinas, que atuam sobre os macrófagos modificando a expressão de vários genes. Por isso, tomam tempo (alguns dias) para acontecer. 
 
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 Típico granuloma da tuberculose - Necrose caseosa central rodeada por células gigantes multinucleadas, macrófagos epitelioides e linfócitos
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São macrófagos modificados originários dos monócitos do sangue. Apresentam um núcleo ovalado ou alongados e são menos densos do que o do linfócito.
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Células gigantes multinucleadas
Resultam da fusão de macrófagos;
Comuns nos granulomas, embora não sejam obrigatórios nos granulomas;
Sua localização dentro do granuloma é variável (periferia ou central);
Outro componente muito comum, embora não obrigatório, dos granulomas é a célula gigante ou gigantócito. Trata-se de um macrófago volumoso com dezenas de núcleos. Nos imunogranulomas, especialmente nos de origem tuberculosa, os gigantócitos tendem a ter seus núcleos arranjados em ferradura na periferia da célula. Este tipo de gigantócito é chamado de célula gigante de Langhans. 
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Tipos de células gigantes
Tipo Langhans:
Células gigantes com núcleos na periferia,
Tuberculose;
Tipo corpo estranho:
Núcleos distribuídos de maneira irregular dentro do citoplasma,
São granulomas induzidos por corpos estranhos inertes (fio de sutura, farpa)
Granuloma de corpo estranho. 
Observa-se um nódulo de tecido fibroso com fibras colágenas espessas, ricamente vascularizado e com células inflamatórias crônicas esparsas. 
As células gigantes (macrófagos modificados) destacam-se pela multinucleação e pelo citoplasma róseo abundante e homogêneo, contendo o material fagocitado (fio cirúrgico). 
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Granuloma de corpo estranho. 
Observa-se um nódulo de tecido fibroso com fibras colágenas espessas, ricamente vascularizado e com células inflamatórias crônicas esparsas. 
As células gigantes (macrófagos modificados) destacam-se pela multinucleação e pelo citoplasma róseo abundante e homogêneo, contendo o material fagocitado (fio cirúrgico). 
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Granuloma de corpo estranho. 
Observa-se um nódulo de tecido fibroso com fibras colágenas espessas, ricamente vascularizado e com células inflamatórias crônicas esparsas. 
As células gigantes (macrófagos modificados) destacam-se pela multinucleação e pelo citoplasma róseo abundante e homogêneo, contendo o material fagocitado (fio cirúrgico). 
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