aula 13 estabilidade de medicamentos

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ESTABILIDADE DE ESTABILIDADE DE 
MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS
Prof. Erika Liz
ESTABILIDADEESTABILIDADE
� É a capacidade de um produto de
manter suas características originais
conforme as suas especificações de
pureza, qualidade e potência.
� O estudo da estabilidade se realiza em
uma fase prévia da comercialização de
um produto novo, ou quando se
efetuaram mudanças no processo de
elaboração.
Portaria nº 500/MS/SNVS, de 9 de outubro de 1997
INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO
� Todos os materiais sofrem alterações, 
com o tempo, sob a ação do 
ambiente:
◦ Materiais extraídos da natureza
◦ Materiais sintéticos
� Meio ambiente: fatores ambientais
◦ Físicos: luz (radiação UV, IV)
◦ Umidade
◦ Calor
◦ Microrganismos
IntroduçãoIntrodução
� Com os fármacos ocorre o mesmo:
◦ Fármacos puros são mais estáveis que
em misturas: as chances de interação
com outros materiais aumentam
� Medicamentos são misturas de fármacos
e veículos ou excipientes
◦ Fármacos em formas sólidas são mais
estáveis que em formas líquidas: as
reações químicas ocorrem melhor em
meio líquido
IntroduçãoIntrodução
◦ Fármacos sujeitos a algum
processamento são também mais
facilmente decompostos: granulação
úmida, secagem, aquecimento para
facilitar a solubilização, etc.
� Maior exposição aos agentes ambientais:
oxigênio, luz, aquecimento, microrganismos
IntroduçãoIntrodução
� A decomposição dos fármacos, puros ou
nos medicamentos, obriga aos
fabricantes estipular a sua data de
validade
◦ Baseados em experimentos que permitem
estimar o tempo em que os fármacos
permanecem em condições de exercer seu
efeito sem alterar sua toxicidade
Estabilidade físicaEstabilidade física
� A estabilidade física significa que o
medicamento não sofreu alterações,
durante seu armazenamento, que
impliquem em mudança das
características físicas:
◦ Aspecto, cor, odor, sabor
◦ Aparecimento de cristais em soluções
◦ Dureza ou friabilidade em comprimidos
◦ Separação de fases em emulsões
Estabilidade físicaEstabilidade física
◦ Separação de fases em emulsões 
Estabilidade físicaEstabilidade física
� Outros exemplos:
◦ Supositórios: fusão fora da faixa ideal
◦ Comprimidos e cápsulas: alteração do tempo 
de dissolução do fármaco
◦ Suspensões: formação de sedimento 
compactado; alteração do tamanho de 
partícula
◦ Todas as formas: aparecimento de 
polimorfismo
Polimorfismo do Polimorfismo do ibuprofenoibuprofeno em diversos solventesem diversos solventes
�
Optical micrographs of crystal habit of 
racemic (±)-ibuprofen grown in various
solvents by cooling with various shape
factors (in square brackets) (scale bar 
= 200 µm): (a) acetonitrile [2.5], (b) 
benzene [5.0], (c) n-butyl alcohol [2.0], 
(d) chloroform [2.2], (e) N,N-
dimethylaniline [4.0], (f) N,N-
dimethylformamide [1.6], (g) dimethyl
sulfoxide [6.5], (h) 1,4-dioxane [3.6], (i) 
ethanol [2.9], (j) ethyl acetate [3.3], (k) 
n-heptane [4.3], (l) isopropyl alcohol
[2.3], (m) methanol [3.1], (n) methyl
tert-butyl ether [4.3], (o) methyl ethyl
ketone [3.1], (p) tetrahydrofuran [2.6], 
(q) toluene [4.5], and (r) p-xylene [5.3]. 
Estabilidade químicaEstabilidade química
� É a capacidade da forma farmacêutica
em manter a identidade molecular do
fármaco
� Mecanismos principais de degradação
química:
◦ Hidrólise
◦ Oxidação
◦ Fotólise
◦ Outros (racemização, dimerização, etc.)
Estabilidade químicaEstabilidade química
� A estabilidade química depende de:
◦ Umidade: em meio líquido as reações de
decomposição aumentam pois as
moléculas estão mais sujeitas a colisões
estando em solução
◦ Temperatura: a temperatura catalisa a
maioria das reações
◦ Luz
◦ pH
Estabilidade químicaEstabilidade química
� Efeito da temperatura:
◦ Em geral, o aumento de 10 graus na 
Temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a 
velocidade de uma reação
◦ Importante lembrar que, em nosso país, a 
temperatura ambiente varia muito, 
ultrapassando os 30º C
◦ A temperatura é um importante catalisador 
das reações de hidrólise e oxidação
Estabilidade químicaEstabilidade química
� Hidrólise 
◦ Ocorre quebra da molécula de fármaco pela 
ação da água – a água é um reagente
◦ Há grupos funcionais que favorecem a 
hidrólise:
� Lactonas (ésteres cíclicos)
� Lactamas (amidas cíclicas)
� Ésteres 
� Amidas 
Hidrólise Hidrólise 
�Mecanismo: 
Hidrólise Hidrólise 
� Lactamas 
Hidrólise Hidrólise 
Hidrólise Hidrólise 
Hidrólise da cefotaxima sódica
Hidrólise e pHHidrólise e pH
� O pH é um importante catalisador da 
hidrólise
◦ Em pH baixo: aumenta a eletrofilicidade da 
carbonila com a protonização do Oxigênio
◦ Em pH alto aumentam hidroxilas nucleófilas
para ataque
� Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise 
é mínima
Hidrólise e pHHidrólise e pH
HidróliseHidrólise
� Como evitar ou diminuir a hidrólise:
◦ Remover a água: substituir por solventes 
como glicerina, sorbitol. Nem sempre é 
possível.
◦ Proteger da umidade, usar dessecantes 
formas sólidas
◦ Preparar suspensões em vez de soluções
◦ Acondicionamento impermeável
Estabilidade químicaEstabilidade química
� Como evitar ou diminuir a hidrólise:
◦ Remover traços de metais que podem
catalisar a hidrólise:
� uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác. cítrico,
polifosfatos, ác. Glucônico
◦ Ajustar o pH e propiciar sua manutenção:
� Soluções tampões de fosfato, de ácido bórico,
acetato, entre outras
◦ Manter boas condições de temperatura e
umidade
OxidaçãoOxidação
� Reação que ocorre na presença de
oxigênio, com o ganho de oxigênio ou
perda de hidrogênio
� É iniciada tanto pela luz como pela
presença de metais
� Caracteriza-se por uma série de
reações em cadeia mediadas por
radicais livres
OxidaçãoOxidação
�Compostos sujeitos à oxidação
◦ Alcenos
◦ Aldeídos
◦ Heteroátomos adjacentes a anel 
benzênico (hidroquinonas)
◦ Tióis e compostos de enxofre não 
totalmente oxidados
OxidaçãoOxidação
� Reação de degradação da vitamina C
OxidaçãoOxidação
�Como evitar ou reduzir a oxidação:
◦ Remover traços de metais
◦ Evitar a luz
◦ Reduzir o contato com oxigênio
◦Manter a temperatura
◦ Usar anti-oxidantes
OxidaçãoOxidação
� Quelantes
◦ EDTA (edetato de sódio, ác. edético)
� Anti-oxidantes
◦ Ácido ascórbico
◦ Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio)
◦ Ácido ascórbico e seus ésteres,
◦ Tocoferóis 
◦ BHT (butilhidroxitolueno), BHA (butilhidroxianisol)
◦ Sulfoxilato
Fotólise Fotólise 
� A luz UV afeta as ligações químicas
fornecendo energia para a separação
dos elétrons compartilhados entre os
dois átomos dessa ligação. Pode resultar
em:
◦ Formação de radicais livres no processo de
oxidação
◦ Lise da molécula formando dois radicais
◦ A quebra da molécula pode causar
isomerização
FotóliseFotólise
� Fármacos sujeitos à fotólise:
◦ Vitaminas (A, B1, B12, D, E)
◦ Ácido fólico
◦ Corantes
◦ Dipirona
◦ Ácido meclofenâmico
◦ Metotrexato
◦ Fenotiazinas
◦ Corticóides:hidrocortisona, 
metilprednisolona
Fotólise Fotólise 
� Como prevenir os efeitos da ação da luz:
◦ Fármacos oxidáveis: uso de anti-oxidantes
e quelantes, proteção contra O2, 
temperatura de armazenagem adequada, 
material de acondicionamento opaco ou 
âmbar.
◦ Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da 
luz
Racemização Racemização 
� É a conversão de um isômero em outro, resultando
em mistura de ambos, geralmente, acompanhada
de perda de atividade
� Ocorre com compostos que possuem C
assimétricos
� Seus isômeros são denominados de enantiômeros
� Pode ocorrer:
◦ Luz
◦ pH
◦ Tipo de solvente
◦ Presença de grupos aromáticos na molécula podem
facilitar
Racemização Racemização 
� O ibuprofeno, embora tenha isômeros,
não é administradona forma de um
enantiômero, pois transforma-se
rapida e preferencialmente na forma
mais ativa no organismo
Racemização Racemização 
� O naproxeno é fornecido na forma S
suas preparações requerem controle
de pH para não haver racemização
Racemização Racemização 
� A teratogenicidade da talidomida se
deve a um de seus enantiômeros. Não
só pode haver perda de atividade na
racemização...
Racemização Racemização 
�Como prevenir a racemização:
◦ Escolha adequada de solvente e pH
◦ Proteção da luz
◦ Controle de temperatura
Estabilidade microbiológicaEstabilidade microbiológica
� A contaminação microbiana acarreta em 
perda de estabilidade química e física
◦ Odor, cor e cheiro desagradável
◦ Presença de patogênicos
� Os agentes são: algas, bactérias e 
fungos
� As formas particularmente susceptíveis 
são as preparações líquidas e semi-
sólidas
Estabilidade microbiológicaEstabilidade microbiológica
�Principais causas
◦ contaminação ambiental
◦ pessoal
◦matérias-primas: água, produtos de
origem natural, insumos em geral
◦ concentração ou tipo de conservante
inadequado
◦ inativação de conservantes
Estabilidade microbiológicaEstabilidade microbiológica
� Como evitar a perda de estabilidade
microbiológica:
◦ Uso de matérias-primas dentro dos limites
microbianos especificados
◦ Boa qualidade microbiológica da água
◦ Produção dentro das GMPs – qualidade
ambiental adequada, higiene pessoal, etc.
◦ Uso de conservantes para não estéreis
◦ Controle e validação de processos de
esterilização
Estabilidade microbiológicaEstabilidade microbiológica
� Conservantes:
� São adjuvantes que mantém, dentro dos
limites preconizados, a carga microbiana
presente nas formas não estéreis durante o
armazenamento e a qualidade microbiana nas
estéreis multidose durante o uso
◦ Uso externo:álcool benzílico, parabenos,
imidazolidiluréia, cloreto de benalcônio, cloroxilenol
◦ Uso interno: Benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido
benzóico (0,01%), parabenos – metil, propil,
hidroxietil (0,05 a 0,4%)
Outros fatores que levam a perda Outros fatores que levam a perda 
de estabilidadede estabilidade
� Interações entre fármaco e excipientes
◦ Físicas: formação de misturas eutéticas
◦ Químicas: interação química (lactose e 
metformina, lactose e ranitidina, conservantes e 
tensoativos)
◦ Outras: alteração da dissolução de fármaco com 
o tempo
� Interações entre o fármaco e o recipiente
Outros fatores que levam a perda Outros fatores que levam a perda 
de estabilidadede estabilidade
� Interações entre o fármaco e o recipiente:
◦ Vidros: tipos I, II. III e NP - dependendo do tipo
pode ceder OH-, óxidos de sódio e cálcio ou
traços de metais (Fe, Mg) que catalisam reações
de oxidação;
◦ Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando
reações;
◦ Plásticos e borrachas - possuem na sua
composição estabilizantes, anti-oxidantes,
lubrificantes, corantes, plastificantes e outros.
Também adsorvem fármacos e conservantes
Estabilidade de produtos Estabilidade de produtos 
manipuladosmanipulados
� Data ou prazo de validade: deve ser 
fixado pelo Controle de Qualidade
� Deve ser apoiado por informações da 
literatura
� Orientações da Farmacopéia 
Americana
Estabilidade de produtos Estabilidade de produtos 
manipuladosmanipulados
� Conforme USP/NF para formulações 
manipuladas extemporâneas e válidas para 
recipientes bem vedados e armazenagem à 
temperatura controlada, o tempo de validade 
pode se estender por:
◦ Líquidos não aquosos e formulações sólidas
� Matérias-primas USP/NF: não mais que 6 
meses
� Contendo produtos industrializados: 25% do 
prazo de validade original e no máximo 6 
meses
Estabilidade de produtos Estabilidade de produtos 
manipuladosmanipulados
◦ Fórmulas contendo água: quando
preparadas com matérias-primas
sólidas, não mais que 14 dias
◦Outras: 30 dias ou o tempo da
duração da terapia, podendo se
estender caso haja informações sobre
a estabilidade que possam justificar
Estabilidade de produtos Estabilidade de produtos 
industrializadosindustrializados
� Estudos de estabilidade:
◦ Conhecer os produtos de decomposição
◦ Estabelecer o acondicionamento
◦ Estabelecer o prazo de validade
Estabilidade de produtos Estabilidade de produtos 
industrializadosindustrializados
� Prazo de validade:
◦ Período no qual os medicamentos 
mantém seus atributos dentro de limites 
considerados aceitáveis, ex.:
�Teor de fármaco (95-105%)
�Carga microbiana 
�Compostos de decomposição
Estabilidade de produtos Estabilidade de produtos 
industrializadosindustrializados
�Prazo de validade:
◦ Testes de estabilidade:
�Preliminar
�Condições drásticas
�Acelerada
�Condições de temperatura e umidade relativa 
que permitam extrapolação 
�Tempo de prateleira ou shelf –life
�Condições de temperatura e umidade 
ambiente