Maturação LT

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MATURAÇÃO DOS
 LINFÓCITOS T
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Origem das Células do Sistema Imune
Célula tronco hematopoiética
TIMO
T
T
Medula Óssea
Tecidos
circulação sanguínea
Plaquetas
Macrófagos 
monócitos
mastócitos
granulócitos
Tecidos
Mega-cariócito
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ETAPAS DA MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
Migração e 
 Proliferação
2. Diferenciação
3. Seleção
 precursores dos LT deixam a medula óssea em direção ao córtex tímico; ausência de TCR ou moléculas acessórias; não reconhecem antígenos e nem exercem funções efetoras; alto nível de proliferação;
 início do processo de maturação com a expressão do TCR e várias moléculas acessórias, como o CD4 e CD8
 Positiva: células T reconhecem o próprio MHC. Somente as células T com TCR capaz de reconhecer antígenos nas APC irão maturar. Negativa: células T auto-reativas serão eliminadas ou inativadas. 
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O TIMO É O PRINCIPAL SÍTIO DE MATURAÇÃO DAS CÉLULAS T
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Linfócitos T
Linfócitos T são produzidos no timo a partir de células T precursoras derivadas de células tronco na medula óssea. Estes precursores diferenciam-se no timo em linfócitos T maduros que expressam moléculas funcionalmente importantes como o TCR, CD4 e CD8. O timo produz grandes números de linfócitos T antígeno-específicos, maduros, os quais migram para os tecidos linfóides periféricos.
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LINFÓCITOS T
O timo proporciona estímulos necessários para a proliferação e maturação dos timócitos
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MIGRAÇÃO E PROLIFERAÇÃO
Aparecimento dos timócitos
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Marcadores iniciais expressos na superfície das células T
c-kit
CD44
CD25 
Receptor para o fator de crescimento das células tronco hematopoiéticas (c-kit ligante) 
Molécula de adesão
Receptor para IL-2
MIGRAÇÃO E PROLIFERAÇÃO
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MIGRAÇÃO E PROLIFERAÇÃO
Região subcapsular
Timócitos duplo-negativos com alta taxa de proliferação
Córtex
Medula
Célula epitelial cortical
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 PRIMEIRO TCR EXPRESSO: TCR  (ocorre 3 a 4 dias após a chegada dos precursores no timo). 
 SEGUNDO TCR EXPRESSO: TCR . Associado a uma cadeia préT- (pré-TCR)
DIFERENCIAÇÃO
 1- Aparecimento do TCR 
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Pré-TCR

pT
Ligante indefinido para o pré-TCR
 Essencial para a proliferação e maturação das células T duplo-negativas
Timócito duplo negativo (CD4- CD8-)
DIFERENCIAÇÃO
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DIFERENCIAÇÃO
2- Expressão das moléculas CD4 e CD8 
Timócitos duplo-positivos
 Interrupção do rearranjo  e expressão das moléculas CD4+ e CD8+
expressão do gene TCR com formação completa do TCR 
 células responsivas a antígenos - seleção positiva ou negativa
Pré-TCR + CD3 
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SELEÇÃO
MHC
Processo de Seleção
Reconhecimento do antígeno próprio
Preservação das células úteis 
Eliminação das células nocivas
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SELEÇÃO
SELEÇÃO POSITIVA
SELEÇÃO NEGATIVA
Avidez da Ligação do TCR ao Complexo Peptídeo Próprio/MHC
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SELEÇÃO
Seleção Positiva
Timócitos cujos TCRs ligam-se com baixa afinidade a complexos peptídeos próprios/MHC, são estimulados para sobreviver. Timócitos que não reconhecem o MHC próprio são condenados a morrer.
Seleção Negativa
Timócitos cujos TCRs ligam-se com alta afinidade a complexos peptídeos próprios/MHC, são mortos. 
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Reconhecimento com fraca avidez
Linfócito T CD4+
SELEÇÃO
Reconhecimento com forte avidez
Não reconheceu o complexo peptídeo/ MHC próprio
Morte por Apoptose
SELEÇÃO
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SELEÇÃO
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Linfócitos T CD4+ ou T helper
Resumindo, depois da seleção tímica-positiva e negativa, e da apoptose das células, cujo rearranjo do TCR foi improdutível, só sobrevivem duas subpopulações principais que são os linfócitos T helper e os T citotóxicos-imunidade Celular
Os linfócitos T CD4+ (helper) maduros geram cél. efetoras e cél. de Memória, com funções , como o próprio nome indica, de auxiliar outras células
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Linfócitos T CD4+ ou T helper
O seu papel modulador da imunidade celular ou humoral faz-se através de citocinas secretadas que por sua vez atuam de várias maneiras:
Induzem a secreção de Ig
quimiotaxia de neutrófilos
ativação de linfócitos Tc e de macrófagos
Ativação, proliferação e diferenciação
 de linfócitos B
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Ativação dos Linfócitos T
Ocorre a partir do reconhecimento do Ag pelo TCR.
A apresentação do Ag pelas APCs é essencial.
Outras moléculas de superfície participam do processo: CD4MHC II ou CD8MHC I, CD28B7, CD40LCD40, LFA-1ICAM-1 
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Moléculas acessórias na apresentação aos LT CD4
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APCs
As células T só reconhecem o antigénio, como sempre referimos à superfície de uma APC - célula apresentadora de antigénio; esta pode ser de 3 tipos - DC (células dendríticas), macrófagos ou linfócitos B
APC ou AAgs
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Linfócitos TCD4+ (Th) Activação - Proliferação
Os linfócitos Th formam por sua vez, duas subpopulações distintas pelo painel de citocinas secretado:
Th1- IL-2, IFN- , TNF (ativadores de Tc e de
 reações DTH)
Th2- IL-4, IL-5, IL-6 ( ativadores de B).
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As células TCD8+ (Tc ) são eficazes essencialmente contra vírus e células tumorais; 
Produzem TNF-  e IFN-.
Estes linfócitos ou CTLs possuem grânulos citoplasmáticos, são as perforinas e as granzimas, libertadas depois do aumento da concentração citoplasmática de Cálcio:
perforina-polimeriza formando poros na membrana
granzima-proteinase que atua a nível citoplasmático, ativando a cascata enzimática de morte celular.
possuem uma proteína distinta- Fas ligante, capaz de se ligar diretamente à célula alvo - à molécula de Fas- e induzir a apoptose da célula alvo.
Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos (Tc)
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Moléculas acessórias na apresentação aos LT CD8
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Tc cell
LTc reconhece o antígeno na 
célula alvo
Target cell
Tc cell
3. O LTc desliga-se da célula alvo
Mecanismos de ação dos LTc
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Falha do Mecanismo de Seleção
Células T anormais
Doenças Auto-Imunes 
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Doenças Auto-Imunes
Artrite reumatóide
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Doenças auto-imunes são direcionadas contra os antígenos próprios
Mediada por anticorpos/complexos imunes
Mediada por células T
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Distúrbios que levam as células T atacarem o organismo do indivíduo
 falha da auto-tolerância 
Infecções virais e bacterianas que induzem respostas celulares excessivas e descontroladas
 Fatores genéticos
 Outros fatores como alterações anatômicas dos tecidos (inflamação, lesões isquêmicas ou traumas) e os hormônios
 Mecanismo semelhante ao da hipersensibilidade IV
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Doenças Imunológicas Mediadas por Células T
 LTCD4+
LTCD8+
 Diabete melito insulino-dependente (DMID): destruição das células  produtoras de insulina.
 Encefalomielite auto-imune experimental (EAE), esclerose múltipla: invasão cerebral pelas células T CD4, fraqueza.
 Artrite reumatóide: inflamação e destruição articular.
 Em camundongos: miocardite quando o coração é infectado com o vírus coxsáckie B.
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