P2 e P3 Rafael

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P3
INTRODUÇÃO AO METABOLISMO
- Metabolismo é um conjunto de reações químicas que acontecem dentro das células. Precisa-se de energia. Nós somos máquinas oxidativas, tiramos elétrons do alimento. A energia estocamos em forma de macromoléculas.
-A energia obtida pela degradação de nutrientes ou pela fotossíntee é utilizada para realizar 3 tipos de trabalho:
1) Químico: reações necessitam de energia pra ocorrer. Delta G próximo de 0 sugere que a reação é reversível.
2) Mecânico: movimentação de flagelos ou contração de proteínas motoras. Ex.: transporte de vesículas, actina e miosina (contração de músculos)
3) Osmótico: concentrações intracelulares das moléculas é diferente no interior das células e no seu meio ambiente próximo. Bombas que transportam íons pra dentro e pra fora da célula.
Obtenção de Energia Química
- Para heterotróficos: pega-se elétrons de carboidratos, lipídios e proteínas que vem da alimentação e é degradado (catabolismo) em CO2, H2O e NH3. Com esses elétrons produz-se fontes de energia ou moléculas reduzidas NAD, NADP, FADH ou ATP e essa energia química sustenta todo o processo. O excesso de carboidratos, lipídios e proteínas em excesso são estocados. Lipídios e açúcares são estocados como forma energética. Glicogêneo também.
- Para autotróficos: usam energia do fóton pra conseguir fixar o CO2 e produzir glicose. Estocam durante o dia pra usar a noite as macromoléculas pra tirar energia.
*Anabolismo faz-se unidades maiores a partir de menores.
ATP e liberação de energia
-ATP é reproduzido e gasto de forma dinâminca, não tem estoque de ATP. 
-Fosfocreatina (derivada de aminoácido) num momento de falta de ATP, ela pode doar o fosfato dela a um ADP virando um ATP. Então a fosfocreatina é uma reserva energética (principalmente em músculos, fígado). Mas não é tão eficiente pra gente, pois só da segundos de energia. O estoque de fosfocreatina é bastante limitado. Mas pra quem precisa correr muito rápido num pequeno intervalo de tempo, é importante (ex: corrida de 100m).
Outros compostos que têm o ∆G’0 de hidrólise superior ao ATP são
-Fosfoenolpiruvato (PEP) e 1,3bisfosfoglicerato (1,3BPG) são produzidos na via glicolítica e mais energéticos que o ATP. Vantagem: podem produzir ATP.
-Como a célula consegue produzir uma molécula mais energética que o ATP, sem utilizar ATP? Coloca um fosfato não-energético numa posição não-energética, não gasta ATP. Então ela rearranja a molécula, põe dupla, tira hidroxila... tornando esse fosfato muito energético. 
-Depois dessas duas moléculas, tem-se a fosfocreatina e as hidrólises do fosfato são as mais energéticas.
Resumo: PEP, 1,3BPG e fosfocreatina podem levar produção de ATP e o ATP é usado pra produção de outras biomoléculas fosforiladas (glicose, glicerol). Só produzo ATP a partir dessas e o ATP é utilizado como fonte de fosfato pra várias outras.
Outras formas de usar ATP: Intermediário ativado com fosfato
- ATP pode ser usado como intermediário ativado. Liga-se uma molécula no ATP com um lig temporário e depois esse ATP é trocado pela molécula definitiva. Ex: o glutamato vira glutamina, ligando o fosfato na hidroxila com uso de ATP e depois troca-se o fosfato pelo grupamento amino.
Outras formas de usar ATP: Intermediário ativado com AMP e quebra de pirofosfato
-Agora quem fica ligado temporariamente não é o fosfato, é o nucleotídeo
Há outras formas de energizar uma molécula além da fosforilação: CoA
-Coenzima A liga-se a uma molécula temporariamente e depois a troca pela molécula ligante de fato.
Há outras moléculas que são equivalentes energéticos
- Pra retirar elétrons do alimento e colocá-los no oxigênio, eles tem que passar por moléculas estáveis. Ex?
-NADH: 1 NADH produz 3 ATP. *NADP recebe elétron também.
-FADH2: 1 FADH2 produz 2 ATP.
-Elas estabilizam o elétron e o leva pra produção de ATP, servindo como fonte redutora.
*NADH é diferente de NADPH2, pois este possui um fosfato e não serve pra estabilizar elétrons. Nenhuma enzima da via de produção de ATP consegue usar elétron do NADPH2, pois ta permitido a outras vias apenas. 
*Toda enzima usa ATP? Não. E as que usam ATP, tem que ter ATP. As que não usam, não faz diferença ter ou não ATP.
*O NADH é solúvel, mas o FADH2 não é solúvel.
*O FADH2 ta preso na estrutura de uma enzima, sendo um grupo prostético. A enzima já tem o FADH2 preso na estrutura pra estabilizar o elétron que ela arranca de alguém.
Processos que ocorrem consumo de ATP
-Estapas inicias de vias de degradação
-Interconversão de nucleosídios tri-fosfato
-Processos fisiológicos, como: transporte ativo, contração muscular, biossíntese de proteínas, replicação e reparo de DNA;
-Garantir reações endergônicas (endotérmicas)
Processos que ocorrem produção de ATP
- Fosforilação ao nível de substrato (as duas moléculas mais energéticas que ATP); fosforilação oxidativa (respiração), fotofosforilação (plantas), reação da adenilato quinase ( ADP -> ATP + AMP, raro)
-ATP NÃO É ESTOCADO!!!!!!!!!!
-Estoco aminoácidos, açúcares, lipídios. AA faz-se proteínas, açucares faz-se polissacarídos e lipídios simples faz-se complexos. Anabolismo é o estoque de macromoléculas (biossíntese).
Característica das vias metabólicas
-Irreversibilidade: se tiver volta tem que ser por outra enzima. Garante que a enzima que faz ida seja diferente da de volta, sendo as duas irreversíveis e reguladas.
-Existência de uma etapa comprometida: não da pra voltar. É a reação que se passar, não tem desvio, vai ter que seguir a via até o final. 
-Regulação: uma ou duas enzimas principais reguladoras para permitir ou não a metabolização. Ex: Numa via com 15 enzimas, tem-se somente 2 ou 3 no máximo reguladas.
Regulação da atividade enzimática por efetores alostéricos
- Cicla entre a forma relaxada(com ativadores-hiperbólica) e tensa (com inibidores-sigmoid, pode ficar com km cada vez maior)
-O substrato pode levar a enzima pra forma relaxada, sendo melhor.
Controle por modificação covalente (fosforilação)
-As duas principais maneiras de controlar a enzima são: a modificação covalente por fosforilação e a presença de efetores solúveis. 
-Normalmente as enzimas param ou passam a funcionar após a fosforilação. A PFK2 é a exceção, pois possuis dois sítios catalíticos diferentes.
-Quando a PFK2 ta livre de fosfato, ela é uma quinase, fosforilando outros substratos como açúcar. PFK2 quando é fosforilada, ela deixa de fosforilar o açúcar e passa a desfosforilar, fazendo o contrário. É a única enzima que muda de função pq possuis dois sítios diferentes, sendo em momentos opostos.
Transdução de sinal: características gerais
Especificidade: receptores específicos na membrana que se ligam nas moléculas, passando o sinal pra célula.
Amplificação: sinal ligando na enzima 1 (receptor), ativa várias cópias da enzima 2, depois mais da enzima 3 e assim vai. [S] se liga, o receptor é ativado, influenciando uma enzima que esta na membrana e esta passa a produzir uma molécula qualquer. 
Desensibilização: em algum momento o sinal para. A molécula se solta ou o receptor para de responder.	
Integração:várias vias diferentes (ou respostas a hormônios) podem convergir ou competir pra uma mesma resposta/efeito. 
Transdução de sinal: tipos
Canal de íons fechados: abre ou fecha em resposta a concentrações do sinal do ligantes [S] para os íons entrarem. Resposta ao sinal é a abertura de um canal que permite a entrada de íons. Ex: receptor nicotínico de acetilcolina. Acetilcolina na fenda sináptica ela liga no canal e este canal permite a entrada de Ca e Na e quando esse canal é desensibilizado, ele fecha a parte debaixo e esperaa acetilcolina sair pra retornar ao estado inicial.
Enzima receptora: [S] se liga ao receptor e é ativado e promove a atividade enzimática intracelular. Ex: insulina. Dois dímeros e quando a insulina liga ele tetrameriza, e então a parte intracelular fica com atividade enzimática e uma enzima quinase passa a fosforilar seus alvos.
Receptor de serpentina: o [S] se liga ao receptor e é ativado,influenciando uma enzima que esta na membrana e esta passa a produzir uma molécula x qualquer. 
Receptor esteroide (intracelular): fatores transcricionais se ligam a hormônios lipossolúveis, ligando na região rgulatória, ativando ou inibindo a transcrição de genes.
Exemplo de receptor ligado à proteína G: Receptor de epinefrina e 2º mensageiro
-A presença de AMP dentro de uma célula eucariótica, significa que fora da célula tem sinal de glucagon ou adrenalina. Se for sinal de glucagon, o estado glicêmico ta baixo. Esse AMP ativa uma proteína quinase (que fosforila)
*Em jejum, a glicemia (qtd de glicose) cai, mas não zera. O glucagon é importante pra sinalizar pq alguns tecidos não tem autorização de consumir glicose. Em estado alimentado, a glicose vem da dieta. A maquinaria sabe que a glicose é abundante e a insulina da o sinal de autorização pra usar a glicose. Quando a insulina cai e o glucagon aparece, ele desautoriza os tecidos a usar glicose. Então insulina e glucagon responde a quantidade de glicose.
*Então quando entro em jejum e a glicemia deveria cair absurdamente, o glucagon manda alguns tecidos pararem de consumir glicose. Se uma pessoa em jejum tomar uma injeção de insulina, é capaz dela morrer em poucos minutos, pois não tem glicose circundante no sangue. Celula sente glucagon e não glicose.
*PKA regula enzimas de degradação e produção de energia.
*Cada tecido responde de uma maneira a adrenalina. No músculo, quebra o glicogênio (estoque energética) pra entrar na via glicolítica e produzir energia. Então o músculo não quer saber se TAM em estado alimentado ou jejum, se tiver adrenalina ele vai quebrar o glicogênio. 
*Músculo não responde a glucagon
*Susto produz hormônio adrenalina, jejum produz hormônio glucagon. Tem tecidos que respondem os dois ou a apenas um.
 
-Receptor intracelular: receptor inativo e quando liga a uma molécula consegue se liberar do complexo e fica livre pra interagir com a região regulatória, promovendo a transcrição.
-O organismo é muito mais regulado por fosforilação do que por expressão gênica. A única enzima regulada por expressão gênica é a da gliconeogenese. Por transcrição gênica demora mais a acontecer. Por fosforilação acontece em milissegundos. 
-Hormonios esteroides tem efeito primário como fatores transcricionais e esses promovem a regulação das proteínas que vão ser produzidas.
GLICÓLISE
-É a via mais conservada. A via da glicólise é a que ta mais relacionada com todas as funções da célula. Glicose é gerada por degradação de amido, sacarose da dieta ou glicogênio estocado das células. A glicólise permite a produção de pentoses (pra produzir pentoses), piruvato (entrando no ciclo de Krebs – então a glicólise é usada pra gerar energia ATP)
-Glicólise ta ligada diretamente na fermentação pois tem que dar um destino ao piruvato formado (não quero perder os Carbonos do piruvato). A via glicolítica gera uma molécula com elétrons NADH (pois tira elétrons da glicose). Se todo NAD+ virar NADH, a via para. Tem que reoxidar o NADH, gerando o NAD+. Os destinos possíveis dos elétrons são piruvato e quando esse piruvato ganha elétron, vira lactato. Qualquer opção de fermentação é uma tentativa da celula de se livrar dos elétrons e reoxidar o NAD. Ela põe elétrons onde puder. Se a célula tiver a capacidade de respirar esses elétrons podem ir pra cadeia respiratória. 
Utilização de glicose por diferentes tipos de células
-Hemácias: fermentam, liberando lactato. Só faz glicólise. Não tem mitocôndria, por isso não respira.
-Cérebro: respiram. Constante O2 pra que o piruvato seja usado. Não fermenta.
-Músculo: respira e fermenta, mas prefere respirar pois é mais energético. Enquanto tiver O2, prefiro respirar.
-Adiposo: respira, regenerando o NAD, fazendo ciclo de Krebs. Não fermenta. 
-Hepáticas: respira. Quando ela ta fazendo glicólise usando glicose ela ta respirando e a regeneração do NAD é na respiração. Pega o lactato que as outras células produzem, e quando tem o sinal usa esse lactato. Fazem todas as reações possíveis.
Visão geral da via glicólica
-Duas partes. A primeira começa com a glicose e as vias vão ser uma tentativa de fazer uma molécula espelhada pra quebrá-la no meio, tendo duas metades iguais e todas as reações serão duplicatas. A segunda parte é a reorganização das moléculas e os ligantes pra que os fosfatos de baixa energia tornem-se de alta energia. Pegar o fosfato e fazer ATP. *Pro saldo de ATP for positivo, tenho que por fosfatos de baixa energia. 
-1° reação: Fosforilação da glicose com objetivo de evitar que ela saia da célula, pois não passa pelo transportador. Irreversível. Enzima: hexoquinase.
*O fígado tem que ser capaz de lidar com quantidades altíssimas de glicose. Ele tem uma segunda enzima chamada de glicoquinase que não é regulada e tem um Km muito mais alto que a hexoquinase. Se a [glicose] tiver pequena, somente a hexoquinase funciona. Se eu comer um pudim de leite condensado e a glicose sobe demais, a [glicose] sobe tanto que mesmo a hexoquinase funciona em Vmax não da conta, então a glicoquinase começa a funcionar. 
2° reação: Isomerização. Muda o fechamento do anel.
3° reação: *Fosforilação da frutose* (ETAPA COMPROMETIDA). Enzima: PFK1. Essa enzima fosforila a frutose-6fosfato e vira frutose-1,6-bifosfato. Enzima glicose-6-fosfatase faz a reação reversa. Etapa mais lenta. ATP é ao mesmo tempo substrato e efeito alostérico (o ATP pode se ligar em dois lugares na enzima, no sitio regulatório(inibindo) e no substrato. Então uma alta de ATP inibe a PFK1. Algumas células produzem F-6P 
*Regulação por ATP. 
*O começo e o fim da via tem que ficar em sincronia. Se pausar o início, as enzimas do final ficarão ociosas. Se o começo tiver ativado, PFK1 ativa funcionando em velocidade alta e a ultima enzima da via piruvato quinase não for ativada, vai ter um engarrafamento na via e não adiantou nada ter ativado a PFK1. Pra isso, uma molécula produzida na metade da via é um ativador das últimas etapas. Uma molécula produzida nas ultimas as vezes é um inibidor. Isso garante a sincronização. 
*Regulações hormonais são mais superiores por ser via sinalização celular. A proteína quinase A é ativada fosforilando uma enzima, desativando-a. É uma regulação que sobrepõe a carga energética e a sincronização da via.
*O ATP é um inibidor alostérico da PFK1. O ATP é um ativador alostérico da frutose-1,6-bifosfatase
4°reação: quebra da frutose-1,6-bifosfato em duas trioses. Enzima: Aldolase.
5° reação: Interconversão de GAP e DHAP.
6° reação: gasta NAD+ e produz NADH. Importante pelo balanço redox. Esse NADH pode virar ATP se o elétron que tiver nele conseguir chegar na cadeia transportadora de elétrons e ir pra respiração.
7° reação: produção de ATP.
8° e 9° reação: produção de PEP
10° Reação: Irreversível e reguladas. A enzima tira o fosfato do PEP e Poe ADP. Produção do 2° ATP.
*Se eu conseguir pegar os elétrons do NADH e levá-los pra respiração, o saldo finaliza com produção de 8ATP.
-A glicólise é uma via quase que universal, onde uma molécula de glicose é oxidada a 2 moléculas de piruvato sendo a energia liberada conservada em duas moléculas de ATP e duas moléculas de NADH.
-Todas as enzimas da via glicolítica são citoplasmáticas e seus intermediários são moléculas fosforiladas de 3 ou 6 átomos de carbono.
-Na fase preparatória da glicólise 2 moléculas de ATP são consumidas. Na 2 a parte da glicólise a energia liberada pela oxidação do C1 do GAP é conservada permitindo a produção de 2 moléculas de NADH e de 2 ATP para cada triose.
-Que a velocidade da glicólise é regulada de forma coordenada com a de outros caminhos de produção de ATP, de modo a assegurar o suprimento de ATP paras as células em qualquer condição metabólica
-Que as enzimas Fosfofruto quinase e Piruvato quinase têm sua atividade modulada por efetores alostéricos.
-Que a velocidade e o sentido das demais reações são regulados pela lei de ação das massas.
-As enzimas irreversíveis prestam somente pra via glicolítica. As reversíveisservem pra via glicolítica e para a produção de glicose (gliconeogenese).
-Vários caminhos alimentam a glicólise. Os açúcares diferentes não vão sobrar, vão ser consumidos.
A degradação do glicogênio e do amido são fosforólises.
REVISÃO: A via glicolítica acontece em todos os organismos praticamente. Transforma glicose em piruvato com saldo de 2 ATP (usa 2 mas produz 4 ATP), tb produz poder redutor, reduzindo moléculas de NAD produzindo NADH. Esse NADH pode significar mais ATP se os elétrons que tão no NADH forem pra respiração, ié, entrar na mitocôndria. Mas mais importante que produzir ATP usando esses elétrons do NADH é dar um destino qualquer pra esses elétrons, pois senão reoxidar o NAD a via para. Cada NAD, gera 3ATP. Se isso não for possível, os elétrons tem que ir pra qualquer lugar, o mais comum quando a respiração não é possível é a fermentação, usando o piruvato (produto da via glicolítica) é reduzido (usa os elétrons) e produz o lactato. Com isso garanto a reoxidação do NAD e a utilização dele pra que a via glicolítica continue a funcionar. A via tem 3 enzimas irreversíveis: a hexoquinase tem uma enzima oposta que faz a reação oposta; comprometida e mais regulada: PFK1. A oposta é a frutose-2,6-bifosfato que faz a reação oposta. O que ativa uma inibe a outra; a piruvato quinase, não há uma única enzima que faz a reação oposta, somente várias enzimas. A via glicolítica na maioria das células acontece no momento alimentado e em outras acontece sempre. Ela pode ou não ser regulada por substrato.
-A via glicolítica pode acontecer em aerobiose e anaerobiose, desde que exista um sistema eficiente de reoxidação do NADH. Havendo condições aeróbicas e mitocôndrias, o NADH pode ser reoxidado e seus elétrons transferidos pra mitocôndria, depois pra cadeira respiratória e pro oxigênio, ié, respiração. Caso não consiga fazer isso, há a fermentação, sendo mais rápida com vantagem, porém com menor rendimento.
-Em ausência de uma destas condições as células irão fermentar, ou seja, transferir os elétrons do NADH para uma molécula orgânica que será reduzida e então excretada •Alguns tipos de células sobreviverão bem fermentando, pois serão capazes de ajustar a velocidade da via glicolítica e produzir ATP suficiente. Outras morrerão se privadas de oxigênio.
Glicólise Aeróbica
*O piruvato em presença de O2 e mitocôndria, ele entra na mitocôndria, sendo usado no ciclo de Krebs pra produção de NADH e depois ATP. O NADH tb pode doar seus elétrons pra dentro da mitocôndria. Nenhum nucleotídeo atravessa a membrana, com exceção de ATP. Se isso não for possível, o piruvato será fermentado, reoxidando o NADH.
Fermentação lática
-Ocorre em músculo, nas hemácias em outras células dos animais e ainda em alguns microrganismos. O lactato ionizado acidifica o tecido e o meio de cultura. Então regenera o NAD, reoxida o NAD pra que a glicólise continue funcionando.
Fermentação alcoólica
-Primeiro o piruvato é descarboxilado a acetaldeído e este é reduzido a etanol, tendo que usar NADH. Fermentação é uma maneira de reoxidar o NADH senão a via glicolítica para.
A regulação da via glicolítica
-É regulada nas reações irreversíveis que são 3: a primeira, a etapa comprometida e a última. A primeira é regulada pela quantidade de produto, se tem bastante produto a atividade da enzima cai, se tem pouco produto a enzima volta a funcionar bem, então a glicose-6-fosfato regula a atividade da enzima hexoquinase.
-A segunda, PFK1 é regulada pela carga energética, ATP. A via será inibida caso a carga energética estiver alta, a via será ativada caso a carga energética estiver baixa. A regulação da via consegue se antecipar a ausência de ATP, por isso é regulada assim. É uma regulação alostérica! Tem-se um regulador majoritário da PFK1, Frutose 2,6 bisfosfato (açúcar regulador) ativa a via glicolítica. Ele é produzido por uma enzima que é regulada pela fosforilação de uma enzima, ou seja, é hormonal. Condições crescentes do açúcar regulador aumenta a velocidade da via. 1uM de F2,6BF ativa tanto a enzima que nada a inibe. Em concentrações pequenas desse açúcar a enzima PFK1 pode estar 100% ativada. Se sobrepõe a regulação por ATP. Esse regulador é produzido pela PFK2, que no fígado é regulado por fosforilação e desfosforilação. Em jejum, a insulina cai e o glucagon subiu, e quando há presença de glucagon ou adrenalina, a enzima PFK2 é fosforilada e degrada o açúcar regulador (F2,6BF), parando a via glicolítica. Quando volta o momento alimentado, todas as fosforilações feitas no jejum são desfeitas e volta-se a produzir F2,6BF que ativa a PFK1 e a via glicolítica volta a funcionar intensamente. Como é uma regulação hormonal, sobrepõe-se as outras regulações. Quando chega em frutose-6-fosfato, a PFK2 utiliza essa pra fazer o regulador (frutose-2,6-bifosfato) caso não tenha sinal de glucagon ou adrenalina, promovendo o regulador ativando a PFK1, resultando numa glicólise intensa. Então a F2,6BF ativa a PFK1 aumentando sua afinidade pelo substrado F6F. F6F é um ativador alostérico que desloca o equilíbrio na conformação ativa da enzima. Então, no fígado, F2,6BF presente significa momento alimentado e PFK1 ativa. F2,6BF ausente significa momento de jejum e PFK1 inibida. 
*A enzima PKA é a que faz a regulação de todo metabolismo energético.
-No fígado, a glicose é fosforilada pela glicoquinase; A glicoquinase não é inibida por G-6P e tem Km alto.
-No estado alimentado, a via glicolítica acontece em todos os tecidos. No estado de jejum, não acontece no fígado nem no músculo, acontece nos tecidos nobres: hemácias (tb fermentam sempre – senão fizer a via glicolítica, não tem ATP), sistema nervoso e cérebro. Por isso a glicemia não pode zerar, pois os tecidos nobres não podem parar. Consumir glicose e fazer glicólise é diferente. Pois em jejum esta consumindo glicose pela degradação do glicogênio.
-O transportador de glicose no músculo só é colocado na membrana se tiver o sinal de insulina. Se a insulina sumir e aparecer o glucagon a célula arranca o transportador da membrana e guarda dentro da célula. Então, em jejum o músculo não tem transportador pra glicose então não tem nem como captar glicose da circulação. Então em jejum pode-se fazer a via glicolítica pela degradação do glicogênio no músculo quando tiver atividade física.
Feedback negativo: gastar mais ATP do que produzir ou quando uma etapa x+n sinaliza a uma etapa x que a via não está mais favorecida, por alta energética ou regulação de substrato. Final sinalizando o início.
SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
-É um polímero ramificado que é produzido e estocado em diversas células. O músculo e o fígado se destacam no estoque de glicogênio. É um polímero com unidades de glicose e solúvel em água. Gasta ATP pra fazer a ligação glicosítica. É estocado no citosol. Ele vai ser sintetizado no momento alimentado e degradado em jejum. O músculo degrada o glicogênio somente em atividade física. O fígado degrada o glicogênio em jejum. A glicose é tão abundante no estado alimentado pra célula gerar energia e estocar glicogênio.*A degradação não gasta ATP.
-É um polímero ramificado. Uma rota enzimática tem que fazer ligação linear e outra de ramificações. A degradação do glicogênio ou do amido não é feita por hidrólise (H entra num lado e OH no outro) e sim por fosforólise (fosfato numa ponta e OH na outra). Vantagem de ser fosforólise: não preciso ter a 1° reação da via glicolítica, a molécula gerada pela degradação é uma glicose com um fosfato, assim economiza-se ATP e uma reação a menos que precisa fazer na via glicolítica. Forma-se glicose-1-fosfato.
-A enzima que degrada o glicogênio nas ligação lineares (alfa-1,4) é a glicogênio-fosforilase. Ela engasga quando chega uma ramificação, se soltando e indo pra outra ponta. 
-A enzima desramificadora tem 3 atividades: quebra uma ligação alfa-1,4 e faz uma ligação alfa-1,4, tendo uma atividade de transferase. Transfere unidades na ramificação pra cadeia principal. Quebra também uma ligação alfa-1,6 pra desfazer completamentea ramificação. Então pra enzima desramificadora fazer seu papel precisa-se da ramificação do glicogênio, tendo 4 unidades de glicose em extensão. A atividade de transferase exige que as duas cadeias estejam próximas, pra que seja reposta. Duas cadeias, uma ramificação da outra e curtas. Não adianta desramificar e a cadeia estar longa pois a enzima desramificadora não vai conseguir alcançar a ponta. Se não tiver a enzima desramificadora, só iria dar pra clivar o primeiro nível. Não daria pra acessar todas as outras ramificações abaixo.
- A glicose que é liberada pela enzima ramificadora é a hidrólise, não sai glicose com fosfato. Mas isso é uma parcela bem pequena. A grande maioria das glicoses liberadas vai vir de fosforólise (quebra linear). Somente a quebra na lig alfa-1,6 é por hidrólise.
*A vantagem do polímero ser ramificado é ter uma glicogênio-fosforilase em cada ponta e todas as pontas seriam degradadas no mesmo tempo, tendo maior processividade, rapidamente. Volume também porque consegue por mais unidades de glicose dentro da célula do que uma cadeia apenas linear. 
*2 entradas na via glicolítica: a glicose vindo da dieta e da degradação do glicogênio. Não acontecem ao mesmo tempo. Tem situação que quebra-se o glicogênio e não vai pra glicólise caso as enzimas estejam inibidas, depende da regulação da via.
*O amido é uma mistura de dois polissacarídeos.
*O citoplasma é praticamente todo recoberto por glicogênio.
-É bom trocar o estoque lipídico pelo glicogênio? NÃO! O estoque de glicogênio é feito pra subir a glicemia. O glicogênio é hidratado, ocupa muito mais espaço e é mais pesado que o estoque lipídico (mais reduzido e pouco hidratado).
-A degradação do glicogênio gera glicose-1-fosfato mas não é intermediário da via glicolítica, é a glicose-6-fosfato. Pra isso, utiliza uma enzima isomerase que pega o fosfato do açúcar e prende nela, depois ela tira dela e recoloca no açúcar em outra posição, não gastando ATP. Essa enzima é utilizada tanta na síntese quanto degradação do glicogênio.
*A quebra do glicogêneo no fígado fornece carbonos, produzindo glicose pra liberá-los. Em jejum, o fígado não faz glicólise, ele pega a glicose-1-fosfato produzido pela degradação do glicogêneo, tira o fosfato e a libera pra outros tecidos. 
*O músculo só quebra o glicogêneo em atividade física e em jejum ao mesmo tempo, usando a glicose-1-fosfato.
Síntese de glicogênio
-A glicose-6-fosfato é desviada da via glicolítica e vai pra síntese de glicogênio, passando pela isomerase formando glicose-1-fosfato. A enzima glicogênio sintase gera um intermediário ativado. O UDP (ligante intermediário) quando liga aglicose-1fosfato, forma o UDP glicose. Quando ligo então o açúcar ao polissacarídeo o UDP é liberado solúvel. Então a glicogênio sintase (enzima que sintetisa glicogênio) aumenta o polissacarídeo de maneira linear (alfa-1,4), gastando 1 ATP pra cada. Então a glicogênio sintase gera um intermediário ativado e usa o mesmo. A glicogênio sintase e glicogênio fosforilase é regulada, porém a isomerase a as enzimas de ramificação e desramificação tb não. Elas são reguladas pq o músculo só quebra glicogênio na atividade física e o fígado em jejum, sendo cada um de maneira diferente, por isso e glicogênio sintase e glicogênio fosforilase são reguladas.
*Tipicamente é criada uma ramificação a cada 8 – 10 resíduos glicose. A enzima ramificadora não é regulada, ou seja, se a glicogênio sintase ta funcionando e ta aparecendo cadeia longa, ela ramifica.
Mecanismo de ação em cascata da epinefrina(adrenalina) e do glucagon
-Existem intermediários entre o sinal hormonal e as enzimas de síntese e degradação. Quando tem a cascata de sinalização: hormônio liga no receptor, a proteína G sai e ativa uma enzima (adenilato ciclase) que produz o segundo mensageiro (AMP) e este ativa a PKA e ela ativa fosforila seus alvos, várias enzimas. A PKA fosforila alguém e este alguém fosforila a fosforilase quinase e esta fosforila a glicogênio fosforilase. Glicogênio fosforilase é a enzima que quebra o glicogênio. Então, importante é saber que a PKA (proteína quinase A) ativa uma quinase intermediária que ativa a enzima de síntese e/ou degradação do glicogênio, que tem efeitos opostos, a de síntese é inibida e a de degradação é ativada. Então o glicogênio vai ser quebrado e a glicose-1-fosfato vai pro músculo fazendo via glicolítica se tiver atividade física e o fígado vai produzir glicose e vai jogar no sangue pq vc esta em jejum e o fígado tem que manter a glicemia.
-Jejum, sinal de glucagon, glicogênio sintase está inibida e a glicogênio fosforilase ativa. Não tem glucagon, glicogênio sintase alta e glicogênio fosforilase baixa.
Regulação da glicogênio fosorilase por efetores alostéricos e por modificação covalente
-São 4 formas diferentes da glicogênio fosforilase (que degrada o glicogênio), devido a quinase intermediária ativada. Se for ativada, é fosforilada ficando na forma ativa (relaxada). Quando tira o fosfato, tende a vir pra forma ativa se tiver presença de AMP. O sinal hormonal de jejum ou adrenalina tende a levar o sistema pra forma ativada. Se tiver glicose não precisa quebrar o glicogênio, então a enzima fica inativa. Se não tiver fosforilada, a tendência é ficar inativa, entretanto se a carga energética for baixa, ela fica ativa, quebra o glicogênio e fornece o substrato pra produção de energia. São duas válvulas de segurança: tem sinal, funciona ou não de acordo com o estado metabólico.
*Glicogênio-fosforilase: um “sensor” de glicose no fígado. A entrada de glicose na célula hepática leva à parada da degradação de glicogênio.
A cascata de fosforilações que controla simultânea e antagonicamente a síntese e a degradação de glicogênio (24:24-15/06)
-A proteína quinase A (PKA) ativa a quinase intermediária pra fosforilar a enzima de síntese e degradação, e pra que isso não seja desfeito é bloqueado o mecanismo de defosforilação.
COMPARAÇÃO MÚSCULO X FÍGADO
-Quando há sinal de insulina, o transportador de glicose vai pra membrana e o músculo fica apto a captar glicose do sangue. Isso é importante pra controlar a glicemia, pois o músculo é o principal consumidor de glicose. Se o músculo não fizesse isso a glicemia ficaria muito alta. Quando não tem insulina, o transportador de glicose não estará na membrana. 
*Fígado, hemácias, cérebro, sistema nervoso sempre tão consumindo glicose em Vmáx pois são tecidos NOBRES. 
Após a alimentação o MÚSCULO repõe suas reservas de glicogênio
-Existe uma regulação no músculo que vai ativar a síntese de glicogênio diretamente pelo sinal da insulina. O sinal da insulina no músculo vai ativar o transportador que vai pra membrana, a hexoquinase (regulada pelo produto majoritariamente mas tb por insulina) e a glicogênio sintase, sendo a glicose preferencialmente pra estocar glicogênio. Também consome glicose pra ter energia, mas em menor quantidade.
*O músculo tem dois suplimentos: lipídio que não pode estocar mas consegue gerar energia e glicose que pode estocar. Se faltar glicose, ele pode tb gerar energia por lipídio.
*A glicose-6-fosfatase não é exclusiva da síntese de glicogênio. Se tenho glicose-6-fosfato suficiente tb faço via glicolítica. 
-Existe uma cascata de fosforilação como consequência do sinal de insulina. O próprio receptor de insulina fosforila a proteína. Não existe o segundo mensageiro, o que existe é cascata de fosforilação. 
*A presença de glucagon dispara um sinal que fosforila a glicogênio sintase desligando-a. A ausência de insulina leva a um outro sinal de fosforilação que tb desliga a glicogênio sintase. 
*Então presença de insulina > glicogênio sintase ativa. Ausência de insulina > glicogênio sintase fosforilada e inibida. Cada tecido tem um sinal diferente mas com o mesmo resultado.
Após a alimentação a glicogênio sintase é ativada e as reservas de glicogênio são repostas
-A insulina, glicose-6-fosfato e glicose contribuem pra ativação da glicogênio sintase. Glucagon e adrenalina contribuem pro bloqueio da glicogênio sintase.
Após a alimentaçãoo FÍGADO repõe suas reservas de glicogênio
-No fígado não tem sinal de insulina significativo, o transportador fica sempre na membrana (assim como todos os tecidos, menos o músculo que o transportador é móvel). A glicogenio sintase é regulada pela presença ou ausência de glucagon.
*Adrenalina sinaliza pra músculo e fígado. Glucagon para o fígado. Insulina para o músculo.
*No fígado, o glicogênio é quebrado se tiver sinal de glucagon ou adrenalina, sendo transformado em glicose-6-fosfato sendo exportado como glicose. No músculo, sinal de adrenalina quebra o glicogênio, indo para piruvato para ser respirado ou fermentado. 
*No músculo, o sinal de adrenalina tem-se toda a via de transmissão de sinal, ativo a quebra do glicogêneo e aumenta a quantidade de carbonos pra respiração ou fermentação, obtendo energia. No 
*Quando o fígado tenta metabolizar o álcool, ele quebra o glicogênio mas quando ele acaba, não consegue continuar a produzir glicose de utras fontes. Se beber e tiver alimentado, não entra em coma alcoólico, pois vai ter glicose no sangue.
- A aceleração da via glicolítica nos músculos quando o músculo está com o sinal da adrenalina ou em contração intensa depende da aceleração de 2 das 3 reações irreversíveis da via (PFK1 e PK) e ainda da aceleração da degradação de glicogênio.
Regulação da piruvato quinase em músculo
-Fosfoenolpiruvado é transformado em piruvado pela enzima piruvato quinase.
-Frutose-1,6-bifosfato é um intermediário da via glicolítica. Se tá em alta concentração, ativa-se a última reação da via glicolítica. A lógica é: ta produzindo muito no começo, então tem que acelerar o final da via pra não engarrafar.
-ATP. Alta carga energética, inibo a via que produz ATP.
-Alanina e acetil-coa SAP conversas entre vias metabólicas, como uma interfere na outra. Se to degradando lipídio e arranjando energia por essa via, não preciso degradar glicose. Então o produto da degradação lipídica bloqueia a glicólise, que é o acetil-coa. *Acetil-coa do lado de fora.
Consumo do glicogênio muscular durante o exercício
-Gráfico % de energia por duração de trabalho (segundos): ATP dura muito pouco, usando a fosfocreatina aumenta mais um pouco; metabolismo anaeróbico consigo obter energia mais rápido e o aeróbico demora um pouco mais pra entrar em vigor pq preciso acelerar a frequência cardíaca e a capacidade respiratória pra atingir o máximo.
* A reposição do glicogênio muscular após o exercício é altamente dependente da dieta (sinal da insulina.
-Gráfico % glicogênio por tempo de exercício: exercício pesado acaba com o glicogênio, então a quebra deve se anteceder; exercício moderado degrada o glicogêneo linearmente; exercício leve quase não degrada.
-Se to fazendo exercício alimentado, posso estar usando a glicose e os lipídios circulando. Em jejum, somente os lipídios circulantes, o glicogênio fica parada pra somente quando realmente for preciso. 
*Comer churrasco é estar em jejum, pois não tem glicose. Hormônio circulante será glucagon, então a reposição do glicogênio será pouquíssima. O problema é que terá uma alta qnt de lipídio na dieta, ficando na circulação caso tenha uma dieta de churrasco. Somente qnd entra novamente em estado alimentado que esse lipídio circulante será estocado.
-Em fígado a síntese e degradação de glicogênio são reguladas principalmente em resposta a alterações dos níveis de glicose sanguínea
RESUMO:
- Após a alimentação a síntese de glicogênio é ativada e as reservas de glicogênio são repostas. Alta concentração de glicose, aumento de insulina, bloqueio de GSK3, ativação da glicogênio sintase e com isso tem-se o estoque de glicogênio. O sinal de insulina de maneira geral ativa o sinal de defosforilação de várias enzimas. Sempre ativa a glicólise.
*No músculo, se eu ativar a quebra do glicogênio e fizer uma modificação pra parar a via glicolítica, haverá glicose-1-fosfato se isomerizando com glicose-6-fosfato. Músculo é egoísta, o estoque de glicogênio é dele, ele não irá exportar glicose.
*Não há outro destina pra glicose-6-fosfato que não seja via glicolítica.
- Durante o jejum o fígado ativa a degradação de glicogênio e inibe a via glicolítica. O glucagon ou adrenalina produz o segundo msg, ativa a PKA, a PKA ativa a quinase intermediária, fosforilando a enzima de degradação e síntese de glicogênio.
CICLO DE KREBS E GLICONEOGÊNESE
-Ciclo de Krebs ou Ciclo do ácido tri-carboxílico ou Ciclo do ácido cítrico
-O ciclo de Krebs é um ciclo central, conecta varias vias: a glicólise chega nele, a síntese de lipídios sai dele, síntese de AA diferentes saem dele, vias de degradação de AA acabam nele.
-Quando a via glicolítica acontece inteira indo até piruvato, eu posso usar esse piruvato pra ir pra fermentação ou respiração. Pra usar o piruvato na respiração ele tem que entrar no ciclo de Krebs. Há duas maneiras dessa entrada: piruvato perdendo um carbono gerando acetil-coa (pela piruvato desidrogenase) ou ganhando um carbono gerando oxaloacetato (pela piruvato carboxilase). Essa duplicidade permite que regule a intensidade do ciclo de Krebs e tb permite uma diferença entre o estado de jejum e alimentado. Precisa-se juntar o acetil-coa e oxaloacetato pro ciclo começar.
-O ciclo de Krebs basicamente retira elétrons das moléculas estabilizando em NADH, FADH2 (poder redutor) e essas então doam os elétrons pra produção de ATP. Produz também CO2 e GTP.
*Não precisa produzir oxaloacetato pq quando o ciclo roda, ele termina com o oxaloacetato e este reage com um novo acetil-coa. Conforme o ciclo roda, sempre perde dois CO2 e termina novamente em oxaloacetato, ficando nesse ciclo. 
Objetivo do ciclo de Krebs: gerar poder redutor (NADH, FADH2) que vai ser usado na produção de ATP; fornecer precursores pra sintese de biomoléculas (retirando intermediários do ciclo pra produção de AA)
-Sempre que retirar intermediários do ciclo, tem que devolver oxaloacetato pro ciclo não parar, pois se for interrompido, para a produção de elétron, causando a morte celular. Pra isso produz oxaloacetato vindo do piruvato pra não deixar o ciclo parar. Se retiro um intermediário, seja de 4,5 carbonos sempre tenho que devolver oxaloacetato ao ciclo.
*Se aumentar a concentração de um dos intermediários, o ciclo fica mais rápido.
O ciclo de Krebs ocorre na matriz mitocondrial
-O piruvato tem um transportador pra entrar na mitocôndria. A membrana é dupla (a de fora passa qlqr coisa, e interna é altamente seletiva, só passa o que tiver transportador). 
-O piruvato indo a acetil-coa é feita pela piruvato desidrogenase, produzindo NADH e CO2, fornece energia pra ligar Coenzima-A como ligante intermediário pra depois trocar por oxaloacetato. As regulações aqui se dão majoritariamente por carga energética. Acetil-coa dentro da mitocôndria vai ser incluído no ciclo de Krebs.
-Piruvato a acetil-coa se dá por reações redox, tendo um fluxo de elétrons. Se parar uma reação, vai engarrafar. TPP, lipoamida ficam redox.
-Piruvato desidrogenase é regulada pela carga energética e pelo seu próprio produto. Excesso de NADH (produto da reação) inibe a enzima pelo engarrafamento do ciclo redox. Quando tem excesso de NADH, o FAD se mantém reduzido, junto com a lipoamida e TPP reduzidos, parando de usar o piruvato. Excesso de acetil-coa também pode bloquear. Então o excesso de NADH e Acetil-Coa (produtos) podem inibir a piruvato desidrogenase. 
*Ela tb pode ser regulada por fosforilação. Quando tem-se alta carga energética, a piruvato desidrogenase é inibida por uma enzima que fosforila e inativa-a. A retirada desse fosfato inibe e a retirada ativa. A enzima que faz essa fosforilação tb é ativada em alta energética. Então, carga energética bloqueia radicalmente a piruvato desidrogenase, tanto por efeito direto no estado redox como por ativação de fosforilação dela. 
-O que mantém a piruvato desidrogenase ativa é a baixa carga energética e o piruvato que é o substrato dela.
-O oxigênio respirado vira H2O e não CO2. O CO2 que sai são os carbonos que comeu. Entra pela boca, sai pelo nariz.Entra pelo nariz, sai pela urina.
-A primeria reação do ciclo de Krebs é irreversível, condensação do acetil-coa e oxaloacetato. Troca-se a coenzima-A pelo oxaloacetato.
-A coenzima-A tem 18 carbonos, sendo muito maior que o acetil-coa. É o acetil-coa que ta ligado a coenzima-a. Troco a coenzima-A pelo oxaloacetato, formando citrato, pela citrato sintase.
*FADK2 não é solúvel, fica preso na estrutura da enzima preso na membrana. É um cofator dela. E então doa o elétron diretamente pra síntese de ATP.
*Começo com oxaloacetato, coloco dois carbonos, tenho duas descarboxilações formando o oxaloacetato novamente, voltando ao estado inicial. Se eu não retirar intermediários, não preciso repor, a não ser que eu queira que a intensidade do ciclo aumente.
Qual o principal regulador do ciclo?
-NADH é o principal regulador do ciclo. O NADH pode inibir a piruvato desidrogenase, citrato sintase etc. Seguido do ATP, carga energética que pode inibir algumas enzimas.
-Cálcio também é regulador em algumas partes da via. O tecido músculo é mais relevante por cálcio. O músculo aciona canais de Ca2+ que abrem e inundam a célula de cálcio. E essa onda interfere no metabolismo energético, ativando o ciclo de Krebs pra disponibilizar qut de energia que a célula vai começar a contrair.
O ciclo de Krebs é uma via anfibólica
-O ciclo de Krebs é uma via catabólica porque é o ponto para o qual convergem as vias de degradação de açúcares, proteínas e lipídios em células aeróbicas. Vários carbonos vão para o ciclo de Krebs, virando CO2.
-O ciclo de Krebs também é uma via anabólica porque pode retirar intermediários para síntese de biomoléculas.
*Qlqr intermediário retirado pode sair, porque é só por piruvato virando oxaloacetato. Não precisa parar o ciclo pra retirar intermediários. É ao mesmo tempo que acontece e biossíntese de biomoléculas e a produção de ATP. A reposição do oxaloacetato retonra a estabilidade do ciclo.
-Citrato pode ser removido pra produção de lipídios, esteroides. Mas dos 6 carbonos usados do citrato, 4 voltam pro ciclo, voltando 4 carbonos pro ciclo, formando o oxaloacetato.
-Alfa-cetoglutarato retira carbonos produzindo aminoácidos, purinas e não voltam carbonos.
*A questão é: to tirando intermediários e pra isso preciso que o piruvato abasteça o ciclo com oxaloacetato, pela piruvato carboxilase.
O citrato pode ser transportado para o citoplasma e servir como ponto de ligação entre vias anabólicas e catabólicas
-Saída de carbonos pra síntese lipídica. O citrato sai da mitocôndria para o citosol, sendo quebrado em oxaloacetato e acetil-coa e este é direcionado pra síntese lipídica. Ou seja, se como açúcar,pães franceses, macarrão vira lipídio. Então o excesso de carboidrato sempre vira lipídio (pode sobreviver a fome). O estoque energético não hidratado é altamente reduzido, ocupa menos espaço e permite um tempo longo sem dieta mantendo vários órgãos com energia.
-O citrato é uma molécula essencial na integração do metabolismo de glicídios com o metabolismo de lipídios. No lado de fora ele é quebrado em acetil-coa e oxaloacetato. O acetil-coa é usado na síntese lipídica e o oxaloacetato volta pra mitocôndria, tendo que entrar disfarçadamente, com par elétrons, amino etc...
*Então quanto mais inibido o ciclo de Krebs estiver em termos de carga energética, mais citrato vai sobrar e pode ser desviado pra síntese lipídica.
*Nada ligado a coenzima-A sai ou entra. Se tiver que retirar algo, será o citrato.
-O citrato tb é regulador de enzimas pq quando o citrato sai da mitocôndria pro citosol, quer dizer que esta no estado alimentado, sinal de que vou sintetizar lipídios, principalmente hepática. Dentro da mitocôndria é usado pra geração de energia, rodando o ciclo de Krebs.
*Oxaloacetato volta pra mitocôndria sim pq os carbonos vão pra mitocôndria e não pq não há transportador de oxaloacetato. Pra isso tem que modificar essa molécula, alterá-la de alguma maneira pra poder entrar, disfarçando-a.
*A segunda fonte de NADPH (a outra é pelas pentoses) é quando tenta retornar com o oxaloacetato pra mitocôndria.
Ciclo de Krebs em JEJUM
-O ciclo fornece intermediários pra biossíntese no momento alimentado. Ele recebe produtos de degradação normalmente em jejum.
Alguns usos industriais do ácido cítrico
-Flavorizante para sucos e outros alimentos; Anti-espumante; plastificante; Anti-oxidante; Quelante de metais trivalentes como Al3+. Atualmente a quase totalidade da produção mundial de ácido cítrico baseia-se em processo fermentativo usando como agente o fungo Aspergillus niger. São usadas culturas submersas em meio líquido e culturas em superfície - meio sólido. Produz-se acido cítrico por fermentação e depois purifica.
GLICONEOGÊNESE
-O objetivo do ciclo de Krebs no fígado em jejum é coletar carbonos de onde puder. Esses carbonos serão desviados pra produzir glicólise (gliconeogênese), deixando de fazer energia. Quem fornece energia nesse momento é a degradação de lipídios. O ciclo não ta produzindo NADH nem retirando intermediários, na verdade está colocando intermediários.
*A gliconeogênese não é o inverso da glicólise, pois existem reações irreversíveis na glicólise e consequentemente essas enzimas não vão fazer a gliconeogênese. Portanto, precisa de outras enzimas pra subir até glicose. 
*A gliconeogenese vai usar os C que o ciclo de Krebs der pra ela pra fazer o oposto que a via glicolítica faz. A via glicolítica gasta glicose pra produzir PEP e piruvato. A gliconeogênese vai usar os C pra subir até glicose.
-Relembrando a glicólise: 
O lactato produzido por diversos tipos de célula deve ser aproveitado => Substrato da Gliconeogênese quando em jejum
-O fígado ta fazendo gliconeogenese, ele usa diversas fontes de carbono pra isso, usando esqueletos carbônicos vindo de aminoácidos (alanina), do lactato (produzido pelas hemácias) e do glicerol, permitindo a síntese de glicose e em jejum, o fígado exporta pros outros tecidos usarem. Os tecidos que usam glicose em jejum são: sistema nervoso cérebro e hemácias, os tecidos nobres. 
-A glicose produzida no fígado é usado nas hemácias (pegam a glicose, leva até piruvato pela via glicolítica, fermenta esse piruvato produzindo lactato e libera este na circulação – as hemácias fazem isso SEMPRE), elas fazem a via glicolítica e produzem lactato pq elas não respiram, só fermentam. Esse lactato é usado pelo fígado pra fazer gliconeogênese e liberar glicose pra hemácia.
Ciclo de Cori (alanina como substrato da gliconeogênese)
-No estado alimentado, o músculo capta glicose e esta é usada na via glicolítica pra produzir piruvato e esse é usado pra produzir alanina.
-Em jejum, o músculo doa alanina e é esse aminoácido que sustenta a gliconeogênese no fígado pra produzir glicose e exportar pros tecidos. Mas em jejum o músculo não capta glicose. Pro músculo fazer via glicolítica em jejum tem que degradar o glicogêneo que estocou e isso só acontece se tiver atividade física.
-O fígado faz gliconeogênese em jejum e capta aminoácido em qualquer momento, mas a captação de alanina vinda do músculo para a gliconeogênese só acontece em jejum e é a principal fonte de carbono pra gliconeogênese.
-Em jejum, a produção de piruvato no fígado vem da alanina e lactato. Todo o piruvato vai pra oxaloacetato e o ciclo de Krebs vai rodar ao contrário, produzindo malato e saindo.
A glicólise possui 3 reações irreversíveis nas condições celulares
-A hexoquinase, PFK1 e piruvato quinase. Essas três reações vão ter que sofrer desvios na gliconeogênese. A enzima oposta a hexoquinase é a glicose—fosfatase. A PFK1 tem uma enzima oposta chamada frutosebifosfatase. A piruvato quinase (enzima que faz PEP e piruvato) não tem uma enzima oposta, o que tem são várias, tem um grande desvio dentro da mitocôndria (o que é bom, pq permitir usar outras fontes de carbono pra gliconeogênese).
-Em jejum, a alanina e o lactato produz piruvato (no citosol), esse piruvato entra na mitocôndria, vira oxaloacetato e este vira malato pra sair. Mas quem eu quero do lado de fora é oxaloacetatonovamente. Esse é o caminho da gliconeogênese.
-A enzima principal da gliconeogenese é a PEPCK, que transforma oxaloacetato em PEP. A PEPCK é regulada pela transcrição gênica. 
*PEPCK não existe no estado alimentado. Só existe em jejum, lê-se o gene faz o RNAmsg produz a proteína, a enzima se enovela e passa a funcionar. Então é regulada por transcrição gênica. Então insulina e glucagon circundando é que vai deixar a PEPCK degradada ou expressa. Tem animais que tem PEPCK dentro do citosol, outro na mitocôndria, outro nos dois. Isso diferencia as rotas de carbono, pq tem transportador pra PEP na mitocôndria. Se eu conseguir transformar oxaloacetato em PEP, a saída por malato perde o sentido pq posso sair diretamente com PEP. A saída com malato produz NADH no citosol. TEM que sair com carbonos, não importa como, eles têm que chegar na gliconeogenese e esta acontece no citosol. 
*Então tem a saída de carbonos da mitocôndria pro citosol por malato e por PEP. Se sair com malato tem a transferência de NADH pro citosol. Se sair com PEP, não muda nada, balanço redox inalterado.
*A diferença entre lactato (com e-) e piruvato (sem e-) é um par de elétrons. Quando faço a reação lactato pra piruvato no citosol, já produz NADH. Então o organismo que tem as duas formas de saída e se o piruvato veio do lactato, ele sai com o PEP, porque já tem NADH produzido no citosol. É muito importante ter um NADH no citosol pra cada esqueleto carbônico que entra na gliconeogênese, pq eu preciso apenas de um NADH. Se vier da alanina, não tem produção de NADH já do citosol e aí tem que sair por malato pra compensar e produzir NADH.
Lançadeira malato-aspartato
-É um mecanismo de transporte do oxaloacetato de dentro da mitocôndria pra fora, pois ele não consegue sair da mitocôndria pro citosol saindo.
*Oxaloacetato pode sair disfarçado por outra molécula, ligado a um par de elétrons ou com um amino. Pra esse transporte fechar o ciclo, tem que acoplar o transporte de oxaloacetato com outra molécula. Primeiro o Oxa recebe o disfarce (grupo amino) e se transforma em aspartato e aí é jogado pro citosol e do lado de fora se livra do disfarce, voltando a ser Oxaloacetato que será usado na gliconeogênese. O amino jogado fora alguém tem que pegar.
*Ou saída por malato: O Oxa recebe um NADH, vira malato, saiu como malato pro citosol e doou o par de e- e vira oxaloacetato que vai pra gliconeogênese.
VIA GERAL:
*REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS EM JEJUM:
-Em jejum, todo piruvato ta vindo lactato ou alanina (FONTES DE CARBONO). Piruvato então vai a oxaloacetato mas NÃO vai a acetil-coa (regulação vai pela qtd de oxaloacetato no citosol gerado pela quebra de lipídio). Então a quantidade de acetil-coa e de poder redutor que regula o ciclo de Krebs em jejum. A piruvato desidrogenase é inibida pela acetil-coa e a piruvato carboxilase é ativada pelo acetil.coa. Tudo é orquestrado nesse momento pra que a quebra lipídica gere energia e regula o ciclo de Krebs. Com isso consigo bloquear a produção de acetil-coa pelo piruvato e direciono todo piruvato para o oxaloacetato. *Objetivo do ciclo de Krebs nesse momento é coletar carbonos pra ser usado no ciclo de Krebs. Se eu entrar com acetil-coa não capta carbonos pq no ciclo usa-se acetil-coa, então não tenho captação de carbonos por acetil-coa. Então todo mundo vai a oxaloacetato e desse para malato. Captação de aminoácidos para captação de carbonos Tb é bom mas é secundário.
*O glicerol, como já tem 3C, já entra como intermediário la na frente, que se junta ao gliceraldeído (3C), gerando frutose-1,6-bifosfato pra gerar glicose.
CADEIA RESPIRATÓRIA
-Uma das enzimas que participam da cadeia transportadora de elétrons tb participa do ciclo de Krebs, chamada de complexo 2 (é a enzima que transforma succinato em fumarato ou vice-versa). Outra enzima é a quebra de lipídicos (acontece em estado de jejum, liberando muito poder redutor, NADH E FADH2 e acetil-coa). Transporte de elétrons é geral, acontece em qlqr célula que tenha mitocôndria, não importando o estado alimentado ou de onde vieram os elétrons (de açúcar, lipídio etc). Se não tem elétron passando, não tem produção de ATP.
-Os elétrons podem entrar de duas maneiras: NADH ou algum complexo 2. NADH vindo de qualquer lugar, degradação lipídica, do ciclo de Krebs, de outra reação que gere NADH. Se tem NADH na mitocôndria vai pra cadeia respiratória. Todos os elétrons convergem para o elemento solúvel na membrana que é a ubiquinona (Q) e essa leva para o complexo 3. Vai do 1 pro Q e depois 3 e/ou do 2 pra Q e depois 3. Do 3 passa pelo citocromo c e leva pro 4. Do complexo 4 o elétron vai pro O2, juntando com próton formando água.
-O ATP não ta na cadeia transportadora de elétrons, A cadeia transportadora só passa elétrons e usa essa energia pra transportar prótons. Esses complexos são bombas de prótons. Transporta prótons pra cisternas, acidificando-as, tendo um gradiente eletroquímico numa invaginação.
-A enzima que faz ATP é um canal e o elétron volta passando por dentro dela, e com a energia cinética dessa passagem ela produz ATP. Então todo mundo transporta próton pra cisterna e ele volta pela ATP sintetase.
-A cadeia respiratória transporta os elétrons até chegar no O2, oxidando e reduzindo os compostos anteriores, assim gera-se um gradiente eletroquímico de prótons, onde a ATP sintetase usa o gradiente eletroquímico de prótons pra produzir ATP com a passagem dos elétrons por dentro dela.
-Se não tiver O2, não consigo aceitar elétrons, não terá gradiente eletroquímico e então não terá como produzir ATP.
-Poder redutor >>> Gradiente eletroquímico de prótons >>> Síntese de ATP
*NADH do citsol pode entrar na mitocôndria e fazer respiração respiração. O NADH entra no complexo 1.
*Na mitocôndria no estado alimentado, ponho carbonos como piruvato e ponho elétrons. Na mitocôndria em jejum, eu tiro carbonos e elétrons de dentro da mitocôndria. 
*Nenhum nucleotídeo atravessa a membrana com exceção de ATP e ADP. Não atravessa: coenzima-A, NAD, FAD, GTP...
O transporte de moléculas através da membrana mitocondrial interna é altamente controlado
-Membrana interna é altamente dobrada por ser maior que a externa, e essas cisternas ficam altamente ácidas com o transporte de elétrons.
Transportadores:
CITOSOL // MITOCÔNDRIA
- ADP <> ATP. Pro ADP entrar, o ATP tem que sair, por isso nunca tem um desbalanço. Por isso nunca falta substrato pra síntese de ATP.
-Fosfato <> OH-. A matriz mitocondrial é levemente básica, então o OH- sai da mitocôndria pro citosol e o fosfato entra. Os dois substratos pra síntese de ATP são ADP e o fosfato. Então quanto melhor o gradiente eletroquímico, mais síntese de ATP, e mais fosfato entra. Os prótons vão pro espaço intermembrana e quem sobra na matriz é a OH-
*A invaginação é ácida e matriz mitocondrial é básica. 
-Outros transportadores são da lançadeira: malato <> alfacetoglutamato	
Alguns transportadores podem ser bloqueados por drogas
-É um veneno, as drogas param a produção de ATP em qualquer tecido de qualquer organismo.
Uso do NADH citosólico na lançadeira Glicerol-fosfato (2ª lançadeira)
-Existe uma segunda lançadeira que pode usar o elétron do citosol. Ela é menos eficiente pois não produz NADH, produz FADH2. Usa glicerol-fosfato. Tem uma entrada de elétrons que passa por esse complexo 2. Essa enzima funciona como um complexo 2, transportando o elétron do citosol pra dentro da mitocôndria e entrar na cadeia respiratória indo pra Ubiquinona (Q).
*Todo FAD e FADH2 não é solúvel, ta preso na enzima.	
Cadeia respiratória: 
*O complexo 1 recebe NADH vindo de qualquer via 9vindo da lançadeira malato-aspartato, do ciclo de Krebs, da degradação lipídica...)
*O complexo 2 tem três tipos: o do ciclo de Krebs (que usa succinato), o da degradação lipídica (que usa lipídio) e o da lançadeira glicerol-fosfato. Todos eles, cada com seu substrato, todos produzem FADH2 e o elétron vai pra Ubiquinona (Q).
-Da pra purificar os 4 complexos separadamente, imitando a cadeia respiratória no tubo de ensaio:*No complexo 1 tem que dar de substrato NAD reduzido e Ubiquinona (Q) oxidada.
*No complexo 2 tradicional dou de substrato succinato e Ubiquinona oxidada, tendo fumarato e ubiquinona reduzida.
*No complexo 3 dou uniquinona reduzida e citocromo c oxidado.
*No complexo 4 dou de substrato citocromo reduxido e oxigênio, produzindo água e citocromo oxidado.
*ATP sintetase purificada (quando purificadas fazem o oposto) sem membrana sem gradiente eletroquímico de prótons ela degrada ATP, fazendo a reação oposta.
-In vivo, a ATP sintetase acoplada numa membrana de um lado muito ácido e outro muito básico produz ATP, porque ta preso numa membrana que ta com gradiente de prótons. In vitro, a ATP sintetase degrada o ATP em ADP + fosfato.
Potenciais de redução dos complexos carreadores de elétrons
-Os elétrons fluem do menor para o maior potencial de redução.
-Nenhum complexo 2 transporta prótons, eles só servem como entrada de elétrons menos energético, pq possui pouca diferença de ddp entre ele pra ubiquinona; O complexo 1 transporta muito bem pois a diferença de ddp é grande.
-Por isso o NADH produz mais ATP que o FADH2, devido a diferença pq o elétron que o NAD doa vai ter um gradiente eletroquímica maior devido a diferença de ddp entre os complexos.
-Dentro dos complexos tem centros metálicos, HEME, Cu, Fe ou base nitrogenada que tenha duplas alternadas tem um centro que acomoda o elétron e depois passa-o adiante. 
Complexo 1: substrato é o NADH (NAD reduzido), onde retira-se o elétron pra ir pra ubiquinona.
Complexo 2: não tem transporte de prótons. Entra par de elétron com FADH2, esse par vai pra ubiquinona (que tb pega H+ da matriz) e ela leva pro complexo 3.
Ubiquinona: reorganiza as duplas do anel pra aceitar o elétron e quando for doar libera H+. É bieletronico.
Complexo 3: conecta o transportador bieletronico com um monoeletronico, não pode sobrar elétron pois daria radical livre. Ele tem dois sítios, uma ubiquinona reduzida e oxidada, os dois elétrons um vai pro citocromo e o outro vai pra ubiquinona oxidada. Essa estratégia permite abastecer o citocromo sem sobrar elétrons. Transporta prótons pro espaço intermembrana.
Citocromo: doa os elétrons pro complexo 4.
Complexo 4: dois citocromos c doam seus elétrons uma de cada vez para váreios centros metálicos do complexo 4 até que no final o oxigênio mais próton reage pra formar 4. Então o complexo 4 bombeia o H+ pro espaço inter-membrana.
O transporte de elétrons está associado à transferência de prótons para o espaço inter-membranas
- Todos esses complexos funcionam transportando prótons contra o gradiente de concentração. Os H+ tão sendo retirados de onde falta (matriz mitocondrial) pra onde já tem muito (espaço inter-membrana, cisternas). Por isso preciso da energia dos elétrons. Quero que as cisternas fiquem cada vez mais ácidas. *O objetivo do transporte de elétron é formar um gradiente eletroquímico de protons onde tem essas cisternas muito ácidas.
Inibidores da cadeia transportadora de elétrons e da ATP sintase
-ATP sintetase usa o grad eletroquímico de prótons permitindo que ele volte pra matriz. Quando ele volta passando por dentro dela, ela gira, produzindo ATP.
-Varias dessas enzimas tem inibidores: CN-, CO2, carboxina... se bloquear qualquer enzima da cadeia transportadora de elétrons, não terá o gradiente eletroquímico de prótons e não terá produção de ATP. Os complexos anteriores ao que foi inibido acabam engarrafando, reduzidos.
*Se adicionar uma molécula que aceita elétron, ela pode ser reduzida e o fluxo de elétrons acontece, tendo um gradiente eletroquímico mesmo que pequeno, tendo produção de ATP.
Catálise rotacional: os 3 sítios ativos de F1 alternam-se na catálise da síntese de ATP
-Os sítios sempre tão com os sítios em momentos catalíticos diferentes. Um ta vazio, outro ta com o substrato ligado e outro com ATP já sintetizado. Quando passa próton e gira a enzima, o sítio que tava vazio liga o substrato, com isso faz a reação e sintetiza o ATP. O sítio que já tinha ATP libera. Então cada sítio faz 1/3 do trabalho pra produção de ATP. A cada rodada passa um próton. Então pra formar um ATP tem que passar 3 prótons.
ATP-Sintase “Complexo V”
-Tem duas partes, a que ta dentro da membrana(F0 – onde o próton passa) e a que ta fora (F1 gira com as passagens de prótons – onde ocorre as reações pra produzir ATP). 
Ação de desacopladores
-Atravessa a membrana, desfazendo o gradiente eletroquímicos de prótons. A cisterna ácida doa um próton pra essa droga, passando a ficar carregada. São capazes de entrar, receber um próton, sair e liberar o prótons, voltar e ficar nesse ciclo retirando H+. Então perde a capacidade de sintetizar ATP.
Ex> 2,4-dinitrofenol (DNP)
Termogenina e produção de calor em tecido adiposo
-Termogenina é um desacoplador fisiológico, usam gradiente eletroquímico de prótons pra gerar calor. Fica localizada na membrana junto com a ATP sintetase, este gera ATP e aquele calor. A termogenina usa a energia cinética da passagem do H+ de volta da matriz somente pra gerar calor. É muito expresso em tecido adiposo marrom (existe em recém-nascidos de várias espécies e animais que hibernam). 
-A regulação se da por sinalização de disponibilidade de lipídios. A quebra de lipídios então disponibiliza seus elétrons pra síntese de ATP. A presença de lipídios em tecido adiposo marrom ativa a termogenina. *Por isso que animais que hibernam comem a todo tempo pra gerar estoque lipídico pra quando for hibernar, usá-lo. A simples presença de lipídios ativa a termogenina. Regulação pra disponibilidade lipídios. Tem regulação por carga energética pra ser bloqueada quando o animal estiver acordado. Quando hiberna, a produção de ATP é quase 0, tendo carga energética baixa, e em presença de lipídios ativa a termogenina, usando o gradiente eletroquímico de prótons pra produzir calor.
Transporte ativo mediado pelo gradiente de prótons
-Quando ATP sai entra ADP, garantindo que nunca falte substrato pra síntese de ATP.
-Outro transportador coloca fosfato e protons pra dentro da matriz, sendo o fosfato utilizado pra síntese de ATP.
*ATP sintetase conecta o espaço inter-membrana e a matriz da mitocôndria, membrana de fora e de dentro.
Balanço energético e a regulação da glicólise e ciclo de Krebs
-1 glicose gera 2 ATP na via glicolítica e 2 NADH, que podem virar 6 ATP caso os elétrons dele entrem pela lançadeira malato aspartato dentro da mitocôndria. 1 glicose tb produz 2 piruvatos.
-1 piruvato entra no ciclo de Krebs (não ta retirando intermediários) terminando em acetil-coa. Nessa reação já gera 1 NADH, mas como são 2 piruvatos vindo da via glicolítica, geral 2 NADH. 
-1 rodada do ciclo gera 1 GTP, 3 NADH e 1 FADH2. Então gera 2 GTP, 6 NADH e 2 FADH2 pois entraram 2 piruvatos.
*Cadeia transportadora é a única via que NUNCA para em nenhum tecido, independente se tiver alimentado ou em jejum. O elétron vem de onde puder, de NADH, lipídio estocado, glicídio, degradação de proteína pra ter esqueleto carbônico pra ter elétrons, FADH2 etc. Somente a hemácia que não tem cadeia pois não tem mitocôndria, produzindo ATP pela via glicolítica.
*Primeira coisa que para de funcionar por falta de O2, ATP é o sistema nervoso, desmaiando. Se ficar com mais tempo, pode levar a morte.
LIPÍDIOS (1h15 04/07)
Absorção dos lipídios da dieta
-Os lipídios que são absorvidos da dieta são colocados numa partícula lipoproteica no intertino. Eles são transportados em partículas lipídicas chamadas de quilomícrons (camada de lipídios polares que fazem interface com a água e os apolares no centro) pq não são solúveis. Essas vão pra circulação linfática. Os quilomícrons circulam pela circulação linfática e depois sanguínea e doam triglicerídeos para tecido adiposo e músculo e os quilomícrons remanescentes são absorvidos e diferidos pelo fígado. Músculo vai usar pra gerar energia e o adiposo pra estocar se tiver no estado alimentado.
-O fígado faz um balanço energético. 
*Batata frita tem muito triglicerídeo e carboidrato (açúcar,vindo do AMIDO que tem na batata). O músculo tem uma qtd de quilomicron remanescente chegando e carga energética tb, fazendo a via glicolítica, piruvato entra no ciclo de Krebs, gera energia e todos os hepatócitos satisfeito com a alta energética. Então o citrato que sobra no ciclo de Krebs é deslocado pra síntese de lipídios e o fígado começa a sintetizar ácidos graxos, triglicerídeos, ou seja, o fígado tem o que sobrou do quilomicron (batata) e o que sintetiza devido a carga energética vindo da dieta.
-VLDL tem tudo o que veio da dieta. Todos os lipídios que veio da dieta, reciclagem ou sintetizados (triglicerídeos, colesterol). A função do VLDL é a mesma do quilomícron, só entrega os triglicerídeos aos tecidos. A VLDL então vai circular e as lípases dos capilares vão segurar o VLDL o quanto puder, digerindo triglicerídeos pra ser absorvidos. Então o uso do quilomícron e do VLDL é idêntico. O VLDL depois de ser processado se chama IDL.
*Colesterol serve pra estabilização de membranas. É tão importante que não tem via de degradação do colesterol. Se não comer colesterol o fígado sintetiza sem problemas. Por isso ele capta o excesso.
*LDL é uma partícula lipoproteica que entrega colesterol a tecidos extra-hepáticos. O HDL recolhe o excesso de colesterol. O colesterol é tão importante que ele é entregue em excesso pra nunca faltar e o que sobra é recolhido. Esse excesso de colesterol é entregue pra IDL e então a IDL passa a se chamar LDL (colesterol puro).
*Quando tem muito colesterol circulante, diminui-se a luz das artérias. Não há entupimento, há um acumulo de colesterol e uma grande inflamação fora da artéria, entre a camada muscular e endotelial (superfície da artéria). O colesterol em excesso da pressão alta (pode dar lesão), alto estresse oxidativo por conta de fumo e alta concentração de lipídios (colesterol) circulante em LDL, são fatores que quando ocorre um dano nessa inflamação, o colesterol vai pra fora. Se o colesterol for oxidado, as células defesas notam e o macrófago engloba a partícula de colesterol, ocorrendo uma cascata de macrófagos. Só que o macrófago é digerido na terceira vez devido a muito colesterol, dissolvendo macrófago e ocorre mais inflamação, tendo mais restos celulares expostos. Uma inflamação dilata e chama mais células de defesa. Mais LDL extravasa, mais células chamam e isso torna um bomba devido ao crescimento. *Quem cede o endotélio. O vaso pode arrebentar e tudo exposto pra circulação, ocorrendo a coagulação sanguínea, não sendo eficiente pois ele pode se soltar. Coágulo indo pro cérebro, pulmão ou desce pra uma artéria ocasiona o entupimento. 
Degradação de lipídios no tecido adiposo/Transporte de AG no plasma
-A liberação de ácidos graxos do tecido adiposo depende da ação da lípase triacilglicerol que é fosforilada quando á hormônio glucacon ou adrenalina. Então um sinal de jejum ou susto promove ativação cAMP, depois PKA que fosforila a triacilglicerol que passa a degradar o estoque lipídico no tecido adiposo, formando ácidos graxos.
*O glicerol produzido na degradação de lipídios no tecido adiposo, vai pra recuperação e é recuperado pelo fígado pra fazer a gliconeogênese.
-Esses ácidos graxos circulam no sangue associados à albumina (carrega qualquer coisa apolar) e vai ser entregue pra tecidos que usam AG como fonte energética nesse momento de jejum, sendo músculo e fígado.
-Fígado em jejum absorve carbonos no ciclo de Krebs pra permitir a gliconeogênese e produzir glicose, mas não ta produzindo energia. A energia ta sendo produzida pela degradação de lipídios na beta-oxidação. Então o fígado tem que captar lipídios com bastante eficiência para sustentar energia durante o jejum.
*Os lipídios são estocados majoritariamente no tecido adiposo, na forma de triacilglicerol (forma menos polar, pequena e completamente reduzida)
Entrada de AG nas células e sua ativação
-O ácido graxo não é oxidado no citosol pois o elétron que será retirado dele não conseguirá entrar na mitocôndria. O ácido graxo tem que entrar dentro da mitocôndria e ser oxidado La, mas ele não consegue entrar sozinho, tem que estar ‘’disfarçado’’. Ele só consegue entrar se estiver ligado a carnitina, pois há um transportador chamado de carnitinaaciltransferase 2.
-Para isso, primeiro ativa-se o AG com um intermediário (coenzima-A) –com gasto de energia- depois troca-se pela carnitina –sem gasto de energia- e aí sim o AG conseguirá entrar na mitocôndria.
*O transportador só coloca um lipídio ligado a carnitina pra dentro se ligar uma carnitina pra fora, com isso ela garante que sempre haja carnitina disponível fora. La dentro da mitocôndria desfaço a ligação com a carnitina e coloca de novo uma coenzima-A
*Coenzima-A, NADH e nucleotídeos não atravessam a membrana.
B-oxidação (em jejum)
-A beta-oxidação que vai ocorrer na mitocôndria quebra o lipídio de 2 em 2 carbonos. Se tenho lipídio de 16C, tem quebra em 7 partes. As 7 quebras geram 7 moléculas de NADH e FADH2. É importante quebrar de 2 em 2 pq gera acetil-coa, indo para o ciclo de Krebs (interessante para o músculo). O NADH e FADH2 vai direto pra cadeia respiratória e o acetil-coa vai seguir o que o ciclo de Krebs tiver fazendo. Essa entrada de acetil-coa no ciclo de Krebs é no músculo e em jejum.
Reações da β oxidação 
-Cada quebra é um conjunto de 3 ou 4 reações, de oxidação, hidratação, oxidação e quebra. Acontece a diólise (ataque pela coenzima-A pra fazer a quebra). A B-oxidação é a repetição de 4 reações: oxida, hidrata, oxida e quebra. A primeira oxidação gera FADH2 (vai pro complexo 2 depois ubiquinona), a hidratação depois, segunda oxidação forma NADH (também vai pra cadeia transportadora de elétrons, pois ta dentro da mitocôndria) e depois a quebra.
*Da pra usar lipídio sem O2? Se eu der glicose pra um organismo e não der O2, ele consegue fazer a via glicolítica e fermentar. Já lipídio sem O2 não consegue, pois preciso de O2 pra aceitar os elétrons gerados pelas reações de B-oxidação.
*No final então dos 7 ciclos de quebra, libera-se 8 acetil-coa, 7 FADH2 e 7 NADH2.
*A primeira enzima que produz FADH2 é um pseudo complexo 2 e o elétron dela vai passar até chegar na ubiquinona. 
Rendimento em ATP da oxidação do palmitato
-Na b-oxidação, em cada volta, são gerados 1 NADH, 1 FADH2, e 1 molécula de acetil-CoA.
 Na b-oxidação de C16 serão produzidos 7 NADH, 7 FADH2 e 8 moléculas de acetil-CoA. 
A re-oxidação de 7 NADH, 7 FADH2 na cadeia respiratória seguida da fosforilação oxidadativa permitirão a produção de 35 ATP. 
A oxidação de cada acetil-CoA no ciclo de Krebs leva à produção de 3 NADH, 1 FADH2 e 1 GTP, o que resultará na produção de 12 ATP.
 A oxidação de 8 moléculas de acetil-CoA no ciclo de Krebs levará à produção de 96 ATP. 
A ativação do palmitato consumiu 2 ATP 
Rendimento da oxidação completa de palmitato = 35+ 96 – 2 = 129 ATP (MÚSCULO) 
Rendimento da oxidação de palmitato a acetil-CoA pela b oxidação: = 35– 2 = 33 ATP (FÍGADO)
*A glicólise gera 38 ATP. Então a oxidação de acido graxo é mais reduzido,e ntão gera mais energia com o emsmo numero de carbonos. Então é mais vantajoso estocar AG na forma de triacilglicerol do que estocar um polímero de glicose. O polímero de glicose é estratégico pq é rapidamente quebrado, fazendo a manutenção da glicemia enquanto a gliconeogenese não faz glicose. Mas em estratégia a longo prazo não é vantajoso pois é menos reduzido que o estoque de lipídio.
*No fígado, não consigo usar o acetil-coa no ciclo de Krebs. Então no fígado cada 16C gera 36 ATP pq o acetil-coa produzido no fígado não entra no ciclo de Krebs. No fígado é que o acetil-coa é um regulador pra que os carbonos sigam o fluxo da gliconeogênese em vez de serem consumidos no ciclo de Krebs. Então em vez de soltar CO2 no ciclo de Krebs, eu direciono o Maximo de carbonos pra gliconeogênese.
*Então no músculo todo mundo vira ATP. No fígado, acetil-coa vai ter outro destino (produção de corpos cetonicos), mas o NADH e o FADH tão produzindo ATP.
Quando oxaloacetato está comprometido com a gliconeogêneseo fígado produz corpos cetônicos e mantém-se com o ATP produzido pela b-oxidação
-O acetil-coa não acumula pra sempre. Acumula pra estabelecer a regulação do ciclo de Krebs, mas quando chega a uma concentração alta tem que ter um destino, que é a formação de corpos cetônicos (moléculas de 4 carbono produzidas pelo fígado e jogadas na circulação). É um mecanismo de transferência de carbono, energia e esses corpos cetônicos podem ser usados como fonte energética por outros tecidos, mas só num momento de jejum mais drástico (dias). *Podem ser usados pelo coração, músculo esquelético e tecido nervoso.
-No tecido hepático (fígado), ta usando a degradação de lipídio pra produção de energia, produzindo acetil-coa e essa grande quantidade de acetil-coa regula o ciclo de krebs mas não utilizada nele. É usada pra produção de corpos cetônicos e isso libera a coenzima-a pra continuar sendo usada. Os corpos cetônicos são liberados pro sangue. O ciclo de Krebs com essa nova regulação, capta carbonos de aminoácidos, lactato e os direciona para a gliconeogênese. 
*O fígado não estoca lipídio!!!!!
-O fígado consegue exportar carbonos como glicose, que vieram de oxaloacetato ou da gliconeogênese. Quem abastece a gliconeogênese nesse momento é o lactato, glicerol e alanina.
-O fígado consegue exportar corpos cetônicos, que vieram de acetil-coa.
*Nenhum carbono que estava no lipídio vai para na glicose e vice-versa. 
*Não da pra fazer glicose a partir de lipídio pq o acetil-coa produzido não entra em Krebs. Quando entra um acetil-coa e roda o ciclo, sai 2 carbonos. Ele não entra e mesmo se entrasse, não teria acúmulo de carbonos por vausa da perda de 2 carbonos. Acetil-coa não gera acúmulo de carbonos. Entao nunca vai ter carbono na glicose que veio do lipídio. O ciclo gira mas não tem como retirar intermediários pois não tem acúmulo. Então quando como açúcar vira lipídio. Quando uso estoque lipídico não volta a ser açúcar, mas sim produzir energia em tecidos como fígado e músculo. 
*OS CARBONOS QUE VÃO PRA GLICOLISE VEM DA LACTATO, AMINOÁCIDOS E GLICEROL. OS CARBONOS QUE ESTÃO NOS LIPÍDIOS VÃO PRA ACETIL-COA E CORPOS CETÔNICOS. Então tem a produção de duas moléculas pelo fígado, glicose e corpos cetônicos, usados com diferentes finalidade.
-A quebra de lipídio (AG) gera acetil-coa e essa grande concentração de acetil-coa bloqueia a piruvato desidrogenase e ativa a piruvato carboxilase. Todo o piruvato que veio de aminoácidos ou lactato, ta sendo transformado em oxaloacetato e este tem duas vias de saída, oxaloacetato indo pra PEP ou malato, seguindo o ciclo ao contrário. A enzima citrato sintase ta inibida pela grande concentração energética que ta disponível (acetil-coa). O fluxo de carbonos é lactato > piruvato > oxaloacetato, rodando pra produzir glicose. Os carbonos do ácido graxo que viram acetil-coa vão pra síntese de corpos cetônicos.
Síntese de corpos cetônicos
-É basicamente o contrário da b-oxidação (oxida, hidrata, oxida e quebra), aqui se desfaz a última quebra que gera dois acetil-coa. Essa reação volta. Faz-se um rearranjo estrutural na molécula, colocando um acetil-coa e regenerar outro acetil-coa. O acetoacetil-coa é ligado a outro acetil-coa. Um intermediário é quebrado em acetoacetato e acetilcoa, ou seja, a síntese de corpos cetônicos é juntar e reorganizar duas moléculas de acetil-coa (2C+2C=4C corpo cetônico), formando o acetoacetato, primeiro corpo cetônico.
-As vantagens de colocar mais um par de elétron no acetoacetato é, formando b-hidroxibutirato: a molécula fica mais estável e não é degradada espontâneamente; transfere um par de elétron de um tecido que ta bem energeticamente como o fígado para outra tecido que vai usar a molécula pra fonte energética.
*Quanto mais reduzido, mais elétrons eu tiro e mais ATP faço.
*Se o acetoacetato for degradado espontaneamente perde CO2 e acetona, correndo o risco de perder os 4 carbonos. Por isso é melhor liberar b-hidroxibutirato, pois garante que não perderá aqueles carbonos e é mais reduzido, energético.
*Corpos cetonicos são usados preferencialmente em tecidos como coração, músculo esquelético, rins e cérebro (sistema nervoso). Se pegar o b-hidroxibutirato dentro da mitocôndria, sairá NADH e volta a se chamar acetoacetato. Se peguei acetoacetato coemço na segundo reação em diante, ganhando uma coenzima-A e vai ser quebrado em diólise (quebra por S), gerando duas moléculas de acetil-coa.
*O fígado produz corpos cetonicos mas não tem como usá-lo. Uma enzima transfere uma acetil-coa que já ta ligada a uma molécula qlqr, usando pra ligação e fazer um intermediário, gerando duas moléculas de acetil-coa. Entra no ciclo de Krebs, produzindo NADH, FADH2, ATP. Ou seja, corpos cetônicos só da pra ser usado em tecidos que roda o ciclo de Krebs normal e respira.
*Em jejum o cérebro não para de consumir glicose. O fígado faz glicose pela gliconeogênese a partir de lactato, aminoácidos e glicerol. Tem uma degradação muscular durante o jejum pra sustentar a gliconeogênse. Depois de jejuar 3 dias, o estoque muscular tende a diminuir e a concentração de corpos cetônicos no sangue começou a ser significativa e o cérebro os captou pra utilizar (acetoacetato e b-hidroxibutirato produzindo acetil-coa), tendo como consequência a entrada do acetil-coa no ciclo de Krebs pra gerar energia. Então se tem energia vindo daí pode-se diminuir o consumo de glicose. O cérebro então diminui a qtd de glicose consumidada a medida que isso é suficiente. No ciclo de Krebs tem duas coisas chegando: piruvato e acetil-coa. Se o aporte de acetil-coa ta muito bom, o piruvato passa a ficar em segundo plano (o piruvato é mais maleável, te da duas opções de uso, acetil-coa ou oxaloacetato). Mas não posso perder a mão do piruvato, pois ele regula a intensidade, mas tb posso diminuir a intensidade de piruvato, gastando menos glicose. Então o fígado passa a produzir menos glicose devido a esse mecanismo de compensação, degrada-se menos músculo ou seja, vivo mais tempo em jejum. Se não tivesse o mecanismo de compensação dos corpos cetônicos, só conseguiria fazer um jejum curto pois o músculo iria acabar. Com ele, eu to mandando carbono tb de lipídios, que no fígado só da energia, produz-se corpo cetonico e é usado pelo cérebro. Então em jejum prolongado, o uso de corpos cetônicos me permite a economia de glicose, de gliconeogênese e degradação muscular, tendo um músculo íntegro por mais tempo.
*Libera-se mais nitrogênio no começo do jejum pois usa muito músculo (alanina-aminoácido) pra fazer muita gliconeogênese e produzir glicose. A partir de 3 dias de jejum, conforme vai usando os corpos cetônicos, o uso de glicose vai caindo ate entrar em equilíbrio, usando muito mais corpo cetonico. Usando pouca glicose, menor gliconeogênese, menor degradação muscular, ou seja, menos aminoácido sendo consumido, tendo menor liberação de nitrogênio em ureia na urina. 
RESUMO DO METABOLISMO DE LIPÍDIOS EM JEJUM: triglicerídeos são quebrados no tecido adiposo por uma resposta hormonal, os ácidos graxos são disponibilizados na circulação transportados pela albumina, entram por um transportador que faz transporte facilitado no músculo e fígado. Lá eles vão ser ativados pela coenzima-A e depois troca pela carnitina pra que o ácido graxo entra na mitocôndria e dentro tem outra, tira a carnitina e põe coenzima-A. O AG-coA agora ta dentro da mitocôndria, sendo oxidado (7 rounds de oxidação, hidratação, oxidação e quebra), gerando NADH, FADH2 e acetil-coa.
Síntese de lipídios – Estado Alimentado – Fígado e Tecido Adiposo
-É o reverso complementar da b-oxidação, sendo então: condensação, redução, desidratação e redução.
*Se o lipídio entra na mitocôndria ta liberado pra oxidar. Já a síntese lipídica (gasta energia devido a lig C-C) acontece no CITOSOL. Porém todos os carbonos tão sendo direcionados pra dentro da mitocôndria fazer o ciclo de Krebs. Pra fazer a síntese, eu tenho que sair com eles pro citosol. Tem que então retirar intermediários do ciclo de Krebs pra produção de lipídios. Quando há uma