MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA - MÓDULO V - UNIME

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1. Imunologia
É o estudo das respostas imunes, as quais são responsáveis pela proteção do organismo, sendo assim, são consequências de um sistema denominado imunológico ou linfático. Este é constituído por: a) órgãos primários – são locais de produção, proliferação e diferenciação, sendo eles a medula óssea (hematopoiese + desenvolvimento de linfócitos B) e o timo (desenvolvimento de linfócitos T); b) órgãos secundários – são sítios onde as respostas imunes são iniciadas e desenvolvidas, sendo eles os linfonodos (nódulos nos canais linfáticos, onde há atuação de linfócitos B em medula e de T em córtex), o baço (respostas imunes no sangue; linfócitos T ficam no córtex e os B em medula), os sistemas linfoides cutâneos e os de mucosas (BALT, GALT, MALT). 
Após ciência do sistema linfático, é necessário compreender os tipos de imunidade: inata e adaptativa/adquirida.
1.1 Imunidade Inata
É a primeira linha de defesa do organismo, assim o bloqueia de danos por patógenos e por células mortas ou danificadas, bem como ativa a resposta adaptativa, se necessário.
A imunidade inata é ativada a partir do reconhecimento de padrões moleculares associados aos patógenos (PAMP), os quais são produzidos por micróbios e não por células de mamíferos. Também, o organismo reconhece estruturas que são essenciais aos patógenos, bem como identifica padrões moleculares associados a danos (DAMP), ou seja, substâncias que são liberadas por células mortas ou danificadas. 
Esse reconhecimento existe graças à presença de receptores reconhecedores de padrões (PRR), que são codificados na sequência germinativa, sendo eles: 
Toll-Like (TLR) – são glicoproteínas ricas em cisteína e leucina ligadas à membrana celular que reconhecem PAMP (incluindo LPS bacteriano e dna/rna viral)e DAMP, sendo presentes em quase todas as células imunológicas. Quando o TLR se liga a uma molécula, ele passa por dimerização e ativa proteínas adaptadoras, as quais acionam fator nuclear-kB, proteína ativadora 1, e fatores de resposta a interferons. Se estes dois primeiros forem acionados, quimiocinas, citocinas (IL-6, IL-8, TNF) e coestimuladores entram em ação, resultando em inflamação aguda e estímulo à imunidade adaptativa. Se o fator nuclear-kB for ativado, o IFN-1 é ativado, causando uma resposta antiviral.
 
TLR’s 1, 2, 4, 5 e 6 ficam na região extracelular e TLR’s 3, 7, 8 e 9 na intracelular.
Receptores Semelhantes a NOD (NLR): formam complexos de sinalização denominadas inflassomas que promovem inflamação por meio de secreção de IL-1. 
Receptores Semelhantes a RIG (RLR): sensores citosólicos que respondem à presença de ácidos nucleicos virais através da indução de interferons antivirais.
Receptores Scavenger: medeia fagocitoses e auxilia na inflamação de patógenos. 
A imunidade inata, no que constam as inflamações patogênicas gerais, é composta por: 
1) Barreiras Epiteliais/Mecânicas/Físicas – formam barreiras físicas e químicas entre o ambiente e a defesa do hospedeiro, assim são as mucosas do trato gastrointestinal (GALT), do sistema respiratório (BALT) e da pele (MALT). Elas ativam proteínas e células circulantes, através de linfócitos epiteliais, muco, defensinas e catelicidinas.
2) Barreira Celular – efetuada por fagócitos: a. Neutrófilos: granulócitos em maior quantidade que possuem lisoenzimas (colagenase e elastase), azurófilos (lisossomas), lactoferrina. Têm a função de fagocitar patógenos. Além disso, possuem formato de bastonete ou trilobular; b. Eosinófilos: granulócitos bilobulados que defendem o corpo de helmintos e são parte de respostas alérgicas (ativadas por IgE; significa a liberação de heparina, anticoagulante, e histamina, vasodilatadora); c. Basófilos/Mastócitos: granulócitos que atacam helmintos e são parte de respostas alérgicas; d. Macrófagos: células grandes, que são monócitos maduros com alta capacidade fagocítica e vida mais longa que a dos neutrófilos, bem como são células apresentadoras de antígenos.
Quando especializados, os macrófagos são denominados células de Langerhans na pele, células de Kupffer no fígado e micróglias no sistema nervoso.
A fagocitose ocorre por meio de: quimiotaxia (uso de agentes quimiotáticos), adesão (possibilitada pelas opsoninas), ingestão (fagossomo) e digestão (fagolisossoma). 
Nessa barreira, também há atuação de células dendríticas, as quais são células apresentadoras de antígenos (já que possuem mais receptores Toll-Like e são mais sensíveis a PAMP e DAMP) e secretoras de coestimulantes (para a diferenciação de linfócitos T e ativação de resposta adaptativa). Também, há presença de linfócitos Natural Killers – ativados por IL-12, liberada por macrófagos - (diferenciados pela presença de CD56 e ausência de CD3), que circulam em sangue e baço e agem contra vírus e bactérias intracelulares, de modo que assassinam células danificadas por esses patógenos (diferenciadas das saudáveis por meio de IgG e de MHC I; utilizam para isso as enzimas perforina e graenzima) e secretam IFN-Ɣ para induzir macrófagos à lise dos fagossomos; não possuem receptores para linfócitos B e T; mecanismo de ação similar às CD8. A diferença entre NK e CD8 é que as primeiras são mais eficazes do que as últimas. 
Células dendríticas plasmocitóides: produtoras de IFN-1, principal citocina antiviral.
Células dendríticas são acionadas por IL-12, IL-18, IL-15 e IFN-1.
3) Barreira Proteolítica – Isso ocorre através da liberação de citocinas, costumeiramente, por macrófagos, células dendríticas ou células NK e pela atuação do Sistema Complemento/C3. 
Esse sistema consiste em proteínas plasmáticas opsonizadoras, logo, é uma estrutura que trabalha em prol dos fagócitos e da morte dos patógenos. Ele é ativado por três vias para que isso ocorra: a) via clássica proteína Cq1 detecta anticorpos, se ligando a eles pela porção Fc de IgG/IgM (anticorpos obrigatoriamente ligados a antígenos), assim, ativando proteínas C1r e C1s que iniciam uma cascata proteolítica; b) via alternativa proteína C3 reconhece estruturas de patógenos, como o LPS bacteriano, diferenciadas das próprias pela presença ou ausência de proteínas reguladoras; c) via lectina a proteína lectina ligante de manose (MBL) reconhece resíduo de manose em estruturas microbianas e receptores de manose em fagócitos, de modo que ao se ligar aos patógenos, associa-se a MASP1 e MASP2 (serina protease associada à lectina ligante de manana), que ativam cascata proteolítica. A partir do momento em que o Sistema Complemento (C3) é ativado, ele produz C3a, quimiotático para neutrófilos (inflamação), e C3b/opsonina, responsável pela opsonização e fagocitose, bem como pela inflamação por C5a e ação de C5b (perfuração da membrana de células opsonizadas pela formação de complexo de ataque à membrana – MAC – composto por C9, C8, C7 e C6). 
Além disso, há as citocinas: i) Interferons induzem estado antiviral em células não infectadas e ativam macrófagos; ii) Fator de Necrose Tumoral/TNF produzido por APC’s e principal mediador de resposta agudas à infecção bacteriana e outros patógenos; iii) Fator β de Transformação de Crescimento/TGF-β controla a inflamação; iv) Interleucinas/IL a maioria das funções envolve multiplicação ou diferenciação celular, bem como ativação de outras citocinas. 
Em destaque, a IL-1, visto que é produzida não só por APC’s e desencadeia inflamação aguda e coagulação, e a IL-6, na medida em que causa inflamação aguda, produção de neutrófilos e diferenciação de linfócitos T helper/auxiliares/CD4. Também, há a IL-10, responsável por inibir IL-12, reduzir coestimulantes e a quantidade MHC II; IL-12 aumenta atividade citotóxica; IL-15 promove proliferação de NK e T; IL-18 faz com que NK e T produzam IFN.
Por fim, há os reativos de oxigênio (H2O2, O2-) e nitrogênio (NO), que, normalmente, induzem à morte dos microrgansimos. 
Importante destacar a ação de fibroblastos para o remodelamento tecidual. 
Consequências patológicas sistêmicas: febre (IL-6, IL-1, TNF – pirógenos endógenos), expressão de proteínas da fase aguda (mesmassubstâncias) e etc.
TNF é o que causa maiores problemas sistêmicos.
Choque Séptico: sepse grave bacteriana gerada por LPS ou ácido lipoteicoico e caracterizada por colapso vascular, coagulação intravascular e alterações metabólicas. 
Assim, com essas três barreiras (física, proteolítica e celular), há a inflamação.
O processo inflamatório ocorre a partir de uma lesão tissular, que permite a entrada de micróbios. Em seguida, há uma vasodilatação para aumentar o fluxo local, bem como há presença de proteínas plasmáticas, neutrófilos e macrófagos. Há maior permeabilidade para a formação de exsudato (espaço intercelular), que permite passagem de proteínas para a superfície da pele. Logo, outros leucócitos aparecem para que os neutrófilos façam a adesão ao epitélio, assim, fagocitando os patógenos. Por fim, os micróbios são endocitados e degradados por enzimas e radicais de oxigênio.
Portanto, a inflamação ocorre para ajudar na cicatrização e na destruição de patógenos, impedindo a dispersão deles.
Os sinais de inflamação são: vermelhidão/rubor, calor, dor, edema/inchaço. Pode haver pús. 
4) Coagulação Sanguínea – endotélio vascular e eritrócitos são perturbados, além de haver interação do plasma com fator tecidual, o qual aciona uma cascata de outros fatores, cujo produto é a ativação/fragmentação da protrombina com auxílio de Ca²+. Assim, surge a trombina, que aciona o fibrinogênio, formado no fígado, gerando a fibrina, a qual tem potencial para se unir com outras, constituindo a rede de fibrina, que compõem o retículo do coágulo. Posteriormente, as redes sofrem ação de fator estabilizador de fibrina, o qual foi ativado antes pela trombina e que consegue criar ligações covalentes na rede de fibrina, bem como ligações cruzadas, fortalecendo o retículo do coágulo. Enfim, as células conseguem ser retidas. 
Depois de 20 a 60 minutos, há liberação do soro, constituído de fatores coagulantes, através de retração do coágulo estimulada por plaquetas que acionam a trombostenina de actina e da miosina (proteína de contração). Assim, há compressão da rede e as bordas de vasos sanguíneos são tracionadas.
Além disso, como foi dito anteriormente, a formação do ativador de protrombina pode se iniciar por via extrínseca ou por via intrínseca, como segue abaixo. Fator VIIator VII
Liberação do Fator Tecidual
Ativador de Protrombina
Ca²+
Fator X
 Via Intrínseca
Trauma Sanguíneo ou Contato com Colágeno
 Fator VIII
Fator XI
Ca²+
Fator IX
Via Extrínseca
Fator XII
Trauma Tecidual
5) Defesa Antiviral – ocorre pela ação de IFN-1 (alfa e beta), liberado por células dendríticas por estimulo do DNA/RNA viral, que induz ativação de genes produtores de serina proteína cinase (PKR), a qual evita transcrição e tradução viral na célula infectada (ação autócrina) e em outras (ação parácrina). Essa citocina, também, promove deslocamento de linfócitos para local de inflamação, bem como aumenta função de CD8 e NK e produção de Th1. Além disso, aumentam a quantidade de MHC I nas células infectadas, favorecendo reconhecimento delas pelas CD8. 
 
1.2 Imunidade Adaptativa/Adquirida
Quando essas ações não forem suficientes, a imunidade inata recorre à adquirida, ou seja, linfócitos são recrutados, de modo que são acionados por antígenos e por moléculas produzidas pela resposta imune inata. Essa imunidade ocorre em três fases: reconhecimento do antígeno, ativação de linfócitos e efetivação. 
Na imunidade adquirida, as moléculas passam a ser específicas, bem como surge uma capacidade de memorização imunitária e há uma resposta mais intensa. 
Além disso, a imunidade adquirida permite que o corpo retorne ao repouso e se previna de micróbios recorrentes. Assim, ela é composta por:
1) Linfócitos – reconhecem e respondem a antígenos estranhos; são diferenciados pelos receptores de Classes de Diferenciações (CD). São subsegregados em: 
a. Linfócitos T amadurecem no timo; reconhecem antígenos intracelulares; possuem receptores de células T (TCR); apresentam especificidade restrita para antígenos, pois reconhecem peptídeos antigênicos ligados. Eles podem ser, ainda, subdivididos em: 
 i) linfócitos NK, já explanados anteriormente; 
 ii) linfócitos citotóxicos/citolíticos/CD8, que destroem apenas microrganismos detectados por MHC ou por toxinas, bem como realizam essa ação de modo a destruir o patógeno e não a célula infectada, como faz a célula NK; 
 iii) linfócitos auxiliares/helper/CD4, os quais ajudam linfócitos B na produção de anticorpos e os fagócitos na ingestão. Estes, ainda, são agrupados em alguns tipos, contudo, interessam, primordialmente, apenas: Th1 – produz IFN (ativa macrófagos e opsoniza via IgG); Th2 – secreta IL-4 (desgranulação de mastócitos, propicia multiplicação de IgE, ativa linfócitos B, peristaltismo, secreção intestinal e reparação de tecido), IL-5 (ativação de eosinófilo)e IL-13 (reparação de tecido, peristaltismo e secreção intestinal); Th17 – libera IL-17 (↑TNF, ↑IL-1, ↑IL-6; inflamação aguda) e IL-22 (volta as próprias ações em função da barreira endotelial).
b. Linfócitos B provenientes da medula óssea; reconhecem antígenos extracelulares; quando ativados, se transformam em plasmócitos, que são células secretoras de imunoglobulinas/anticorpos; são as únicas produtoras de anticorpos. 
Os linfócitos se especificam, amadurecem e proliferam por sequências de processos. Inicialmente, eles são germinados na medula óssea, de modo que surge uma células linfóide capaz de se especificar. Na própria medula, os linfócitos B amadurecem, enquanto as T se desenvolvem no timo.
Para a especificação celular, ocorrem: 1) seleção positiva – linfócitos T são avaliados quanto o reconhecimento de antígenos por MHC, bem como em relação à determinação do subtipo celular (CD8 e CD4) através do reconhecimento de MHC I e II. Entretanto, nessa seleção, os linfócitos B são aprovados pela presença de receptores de antígenos, os quais, ainda nesta seleção, determinam o subtipo de células B. Assim, a seleção positiva funciona em prol da divisão dos subgrupos de linfócitos T e B, bem como para a aprovação da função deles; 2) seleção negativa – vai eliminar ou modificar linfócitos que reconhecem fortemente antígenos próprios. As células T vão sofrer apoptose (deleção clonal), da qual as B autorreativas podem escapar através da alteração genética da Ig (edição de receptor). Desse modo, as seleções positiva e negativa são vistas como responsáveis pela Tolerância Central, visto que ocorre nos órgãos linfóides geradores/centrais (timo e medula óssea). 
As células B seguem para o sangue, onde conseguem alcançar o baço para seu amadurecimento (presença de IgD ou IgM) e T para a linfa, onde alcança o timo (no córtex, há a seleção negativa e depois, na medula, há a positiva) para maturação (linfócitos T entram em contato com MHC I e II, bem como com citocinas, em especial, IL-7), e sangue. 
No feto, os linfócitos B se diferenciam em B-1 (IgM + CD5) no fígado. Entretanto, no adulto, eles se especializam em B-2 (IgM +IgD ou + CD21/CR2) no baço. 
As células NK são diferenciadas por reconhecerem CD1 e possuirem marcadores específicos, como CD56. 
Quando linfócitos autorreativos conseguem escapar da tolerância central, alcançando tecidos periféricos, eles passam por processos que evitam danos de sua presença no corpo. Assim, é necessária a Tolerância Periférica. 
Em relação aos linfócitos T, isso se dá por meio de: a) anergia – se tornam disfuncionais devido a ausência de coestimuladores (sinal 2 de resposta), bloqueio na transdução do TCR ou ao uso de receptores inibitórios (CTLA-4 e PD-1); b) supressão – linfócitos T reguladores impedem ativação e efetuação de outros através da secreção de IL-10 e TGF-β; c) deleção – apoptose celular induzida por via mitocondrial/intrínseca (atuação de caspases) ou por via receptores de morte/extrínseca (recebem TNF). 
Os linfócitos B autorreativos, também, passam por anergia (sem estímulo de linfócitos T) , deleção(via mitocondrial ou por interação FasL-Fas) ou supressão (por receptores inibitórios, como CD22) na tolerância periférica.
2) Células Apresentadoras de Antígenos (APC) - captura e apresenta antígenos a leucócitos específicos; fornece sinais para proliferação de linfócitos. São células que apresentam antígenos aos linfócitos e os ativam por meio de secreções proteicas ou através de moléculas de complexo de histocompatibilidade (MHC), existentes em sua superficie e que se ligam a peptídeos de proteínas antigênicas. Para a sua ação ser eficaz, os linfócitos devem se ligar ao epítopo, sequências de aminoácidos presentes no antígeno. Além disso, estão presentes na pele (células de Langerhans), no TGI (placas de peyer, tonsilas) e no TRI (tecidos linfóides difusos). A sua especialização mais “evoluída” é a célula dendrítica, que possui processos similares aos dendritos . A maioria das APC’s atua em conjunto a linfócitos T, contudo, as células dendríticas foliculares são capazes de apresentar antígenos a linfócitos B. Também, macrófagos e micróglias funcionam como APC.
3) Células Efetoras – responsáveis pela eliminação de antígenos; são linfócitos, granulócitos ou macrófagos. Continuam vivas após erradicação de microrganismos, porém atuam quando reconhecem antígenos conhecidos, assim, obtendo ação de memorização. 
A imunidade adquirida se divide em:
Imunidade Humoral: mediada por anticorpos e linfócitos B, os quais atacam microrganismos extracelulares.
Imunidade Celular: mediada por linfócitos T, os quais respondem a patógenos intracelulares (sebreviventes de ação fagocitária e da de anticorpos).
1.2.1 Imunidade Celular
Os microrganismos a serem captados são patógenos fagocitados resistentes a microbicidas e os vírus, os quais podem se estabelecer no citoplasma e se multiplicar. Também, os linfócitos T auxiliam na produção de anticorpos, portanto, auxiliando na defesa contra helmintos, parasitas e bactérias extracelulares. 
Sabendo disso, as APC’s vão apresentar os antígenos - associados ao MHC – desses patógenos aos linfócitos. O CD4 possui transdutores, que se ligam ao MHC II para interpretar o sinal, e proteínas que ajudam na adesão da APC, como LFA-1 e VLA-4, assim como tem reconhecedor de peptídeo de MHC II (TCR). Já os linfócitos CD8 reconhecem peptídeos de MHC I e geralmente, são apresentadas a APC’s infectadas, portanto, se conectam a antígenos microbianos (apresentação cruzada). Além disso, são ativados por secreções liberadas por CD4. 
Transdução: reconhecimento de antígeno que desencadeia fenômenos celulares, como a fosforilação do TCR e recrutamento de proteínas adaptadoras. Substâncias intermediárias (diacilglicerrol, Ca²+) aumentam síntese de enzimas (celicineurina, quinase) que estimulam fatores de transcrição (fator nuclear de células T ativadas), os quais transcrevem genes mensuradores de respostas celulares.
Assim, os linfócitos liberam IL-2 (reação autócrina de proliferação e diferenciação) e entram na circulação sanguínea e linfática, migrando para local de inflamação. 
A migração ocorre de modo que os linfócitos T são atraídos por selectina e integrina, secretadas por estímulo de TNF, liberado por APC’s. Porém, essas células T virgens (virgens por não serem efetoras nem de memória ainda) se locomovem dos linfonodos para a periferia pelas vênulas endoteliais altas (HEV), onde são necessários ligantes, denominados L-selectina e o receptor CCR7, os quais se ligam a, respectivamente, carboidratos epiteliais e quimiocinas.
 
Ao chegar ao local da infecção, os linfócitos irão reagir de acordo com sua especialização. Portanto, o linfócito CD4 se liga ao MHC II, formando o complexo TCR, bem como se conecta a coestimulantes, denominados B7-1 e B7-2, os quais são reconhecidos pelas receptores CD28 das células CD4. 
Também, há o coestimulante CD40 que se liga ao CD40L, tornando esses linfócitos CD4 mais potentes do que os outros, visto que essa conexão propicia a ação de B7. 
Com a ativação das células CD4, elas secretam IL-2 (manutenção, proliferação e diferenciação celular), que atinge pico após 8-12 horas. Cada subgrupo apresenta ações diferentes, portanto: 
Th1 ativado por IFN-Ɣ e IL-12, secreta IFNƔ, ativando macrófagos (liberam IL-12, acionando Th1) e a produção de IgG, que opsoniza microrganismos, logo, está atrelado a infecções intracelulares/vírus; 
Th2 ao ser acionado por IL-4 (secretada por mastócitos/basófilos/eosinófilos), ataca helmintos e alérgenos a partir de secreção de IL-4, que promove produção de IgE, IL-5, ativador de eosinófilos, e IL-13, promotor da secreção de muco intestinal e peristaltismo, bem como da fibrose/cicatrização tecidual;
Th17 ativado por TGF-β, IL-1, IL-6 e IL-23, liberadas na presença de fungos e bactérias, é responsável pela secreção de IL-17, pró-inflamatória (ativa IL-1, IL-6 e TNF), e IL-22, função de barreira. 
Importante salientar que IFN-Ɣ e IL-4 inibem Th17, portanto, em ação de Th1 ou Th2, esse linfócito é suprimido, favorecendo a infecção por fungos e/ou bactérias. 
Além disso, as CD8 podem se diferenciar em células citolíticas, as quais se ligam à célula-alvo via Fas e liberam graenzima B, que cliva caspases, enzimas responsáveis pela apoptose e presentes na célula infectada, bem como secreta perforina, que desfaz membranas, facilitando penetração de outras enzimas. 
1.2.2 Imunidade Humoral
Age por meio de anticorpos, glicoproteínas produzidas por plasmócitos (linfócitos B ativados) sobre microrganismos extracelulares e toxinas. Os virgens expressam IgM e IgD, onde se ligam os antígenos, até se tornarem ativos, portanto, sofrendo expansão clonal e diferenciação. Depois, pode haver troca de isótopo, ou seja, modificação na produção de anticorpos, promovendo maturação da afinidade, que consiste em repetição de exposição ao mesmo antígeno, resultando em melhor afinidade entre anticorpo e este. 
As células B podem ser classificadas segundo a localização: a)foliculares/no baço – dependentes de linfócitos T e com IgA/IgE/IgG, bem como têm longa vida; b)marginais/baço ou linfonodo – com IgM e vida curta; c) B-1/mucosa – com IgA e vida curta. 
As respostas primárias ocorrem na primeira infecção, quando o linfócito virgem é ativado, atingindo pico após 10 dias, além de possuir IgM>IgG. Na secundária, a expansão clonal ocorre em células de memória, visto que há repetição da infecção, logo IgG>IgM. Assim, atinge pico após 3 dias. 
 
A ativação de linfócitos B se dá por meio de conexão entre antígenos e anticorpos, bem como com auxílio do coreceptor CD21, que reconhece partículas do complemento (C3d) ligadas ao antígeno ou imunocomplexos (anticorpo-antígeno). Também, apesar de IgM e IgD funcionarem como receptores similares aos de TCR nos linfócitos T, os transdutores de sinais são IgB e IgA, que formam o complexo receptor da célula B (BCR).
Assim, os linfócitos B se proliferam e diferenciam em prol de maior secreção de IgM e da endocitose de antígenos, que são degradados e posteriormente, apresentados a células CD4, que expressam o ligante CD40L – após reconhecer MHC II nas células dendríticas e passarem a ter o ligante CXCR5, que os atrai para dentro dos folículos, no lugar do CCR7, que os atrairia para fora dos folículos -, que se liga ao CD40 dos linfócitos B, e secretam citocinas, as quais transformam as células B em plasmócitos. 
Os linfócitos B reconhecem epítopos nativos e os CD4 fragmentos de peptídeos do antígeno.
Alguns CD4/T auxiliares seguem para os folículos dos linfonodos com os linfócitos B, onde se transformam em células T auxiliares foliculares, responsáveis pela secreção de IFN, IL-4, IL-17 e IL-21.
 
Os plasmócitos formados nos centros germinativos (foliculares), se tornam células de memória, e os extrafoliculares, se transformam em plasmócitos de vida curta. 
A especialização dos plasmócitos diz respeito aos anticorpos, visto que cada um possui uma função/atuação distinta, sendo elas: IgM – resposta primária, ativação via clássicado sistema complemento (opsonização) e receptor de células B virgens/naive; IgG – resposta secundária, ativa via clássica de complemento (opsonização), ativa NK, inibe células B e participa da imunidade neonata (transferência placentária); IgE – imunidade contra helimintos e desgranulação de mastócitos (hipersensibilização imediata); IgA – imunidade da mucosa e ativação de via lectina ou alternativa do sistema complemento; IgD – receptor de linfócitos B virgens/naive. 
Após a apresentação de antígenos via MHC I ou com auxílio de CD4, que libera citocinas ou aciona APC’s via CD40-CD40L, os linfócitos B podem ser diferenciados em células de memória, através da apresentação recorrente do mesmo antígeno (proporcionada por vacinação, infecções constantes, microbiota natural), o que gera uma resposta imune mais eficiente a determinado patógeno; possui número elevado de proteínas antipoptóticas (o que poderia explicar sua longa duração); têm capacidade de autorrenovação; e sua manutenção provém de IL-7 e IL-15.
Também, há os linfócito B-1 e da zona marginal que são responsáveis por resposta humoral independente de linfócitos CD4, bem como reconhecem antígenos timo-independentes (antígenos TI), os quais pertencem às bacterias encapsuladas. 
A autorregulação da resposta humoral depende da secreção de IgG, visto que esse forma imuncomplexos capazes de se ligarem a Fc, o qual desencadeia uma serie de reações responsáveis pela inativação de linfócitos B. A maioria das células B morre de forma programada, uma vez que IgG é ligada a antígenos, formando imunocomplexos, por meio dos quais os linfócitos B conseguem receber sinais negativos de Fc. 
1.3 Imunidade Neonatal
Os neonatos são protegidos por anticorpos passados pela placenta (IgG) e pelo leite materno (IgA e IgG), os quais passam pelo epitélio intestinal por um processo de transcitose, mediado por receptor Fc neonato (FcRn). Eles não têm imunidade desenvolvida, logo, dependem de imunização passiva proporcionada pela mãe. 
Ambos os linfócitos se originam até a 8ª semana no saco vitelínico, depois dela, isso ocorre no fígado. Do 5º mês em diante, são gerados pela medula óssea. A maturação de linfócitos B ocorre no primeiro mês, em saco vitelínico, no segundo, ocorre no fígado e a partir do terceiro, é apenas na medula. Já os linfócitos T amadurecem a partir da 8ª semana no timo, o qual deriva das 3ª e 4ª bolsas faríngeas. 
As células B-1/B-CD5 são responsáveis pela secreção de anticorpos – pouco diversos, visto que há número reduzido de genes para a diferenciação -, bem como regulam o desenvolvimento do sistema imune. Contudo, desde o 3º mês, há IgG, o qual diminui após nascimento por conta do “desligamento” com a mãe. Além disso, até os 4 meses de vida, o neonato possui hipogamaglobulinemia, baixa de anticorpos, o que confere a ele predisposição a infecções. 
Importante ressaltar que, a partir da 8ª semana, inicia-se a tolerância central por meio das seleções negativas e positivas. Também, a maior parte da imunização está sob controle das células NK.
Além disso, a placenta consegue deixar o feto num ambiente considerado estéril e a mãe tem sua defesa quase toda limitada, de modo que boa parte dela é feita pela imunidade inata. 
1.3.1 Tolerância Materna
Moléculas do HLA - notavelmente o HLA-G expresso na interface materno-fetal - exercem função importante na tolerância imunológica materna, evitando rejeição fetal e algumas complicações obstétricas. 
HLA-F e HLA-E estão presentes em tecidos fetais. 
Essas moléculas podem ser de classes I e II como os MHC, sendo que na I, estão aquelas já abordadas. Moléculas de classe I clássicas funcionam apresentando antígenos oriundos de síntese endógena (via citosólica) para as células T citotóxicas (CD8+) e as de classe II apresentam antígenos exógenos às células T auxiliares (CD4+). Logo, fica claro que as de classe II não são expressas. 
A HLA-G está em células citotrofoblásticas extravilosas invasivas, nas do endotélio endovascular fetal e nas do tecido e líquido amniótico. Assim, participa da diferenciação do tecido fetal, implantação do blastocisto, angiogênese placentária e principalmente,na prevenção do ataque ao trofoblasto, inibindo ação das células NK (Natural Killer) e T citotóxicas. Portanto, é dita como fundamental na prevenção da expulsão do semi-enxerto/feto. 
Assim, a pré-eclâmpsia (PE) resulta de má formação placentária – causada por baixa presença de HLA-G - tornando-a ineficiente na perfusão e proteção do feto à defesa imune materna. Enquanto que o Aborto Espontâneo Recorrente (AER), síndrome caracterizada por três ou mais episódios de aborto consecutivos e espontâneos, se daria por distúrbios anormais ou semelhança genética entre os pais (diminuição de bloqueadores maternos).
Além do HLA-G, o trofoblasto é imprescindível na tolerância materno-fetal. 
As células NK são reguladas por progesterona e estrogênio. 
Sobre a tolerância materna, há um equilibrio de Th1/Th2 que favorece a gravidez normal, na medida em que o correto é o aumento de Th2 (secreta IL-3, IL-4 e IL-10) e a diminuição de Th1 (secreta IL-1, IL-2, IFN, TNF), já que o inverso causaria aborto. 
Também, é inerente o conhecimento do balanço TNF/TGF-β, visto que o primeiro promove liberação de prostaglandina e o segundo inibe sua secreção, logo, causando aborto. Essas citocinas são afetadas por oxitocina e progesterona. 
A progesterona inibe a proliferação de linfócitos T, melhora o tempo do semi-enxerto/feto, modula produção de Ig, reduz citocinas pró-inflamatórias por macrófagos e favorece a produção de IL-10 (inibidor de IL-12, a qual ativa Th1). 
1.4 Imunossenescência
Imunossenescência é a deterioração do sistema imunológico ao decorrer do envelhecimento. Ela explica o aumento da susceptibilidade em idosos a respeito das doenças e a resistência a vacinas. A função do sistema imune é diminuída devido a traumas, cirurgias, doenças e perda de interação entre ele e os sistemas nervoso e hormonal. 
O cortisol, sendo um hormônio imunossupressor e por agir em situações de estresse (psicológico e físico), é importante na imunossenescência, visto que a velhice carrega inúmeras consequências do estresse. Ele é liberado pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e se liga a receptores leucocitários para causar imunossupressão (↑neutrófilos, ↑NK, ↓CD4, ↓CD8). Também, há redução de IL-2 e de produção de anticorpos, bem como da atividade de NK e da afinidade de adipócitos a insulina.
Outrossim, a ação da telomerase justifica em parte a imunossenescência, na medida em que afeta negativamente a produção de leucócitos através da erosão telomérica. Ocorre que, na replicação, sequências teloméricas são perdidas em consequência da ação da polimerase, a qual não consegue replicar linearmente o DNA. Desse modo, na hematopoiese, isso é refletido de forma a ocorrer o SHIFT, que é o aumento de células mielóides e diminuição de linfóides.
Além disso, há o inflamm-aging, que consiste no aumento da produção de pró-inflamatórios, sucedendo a uma inflamação crônica. Isso pode ter surgido a partir da apresentação a diversos antígenos ao decorrer da vida, o que exigiu uma secreção descontrolada de citocinas. O estado inflamatório causa danos genéticos e celulares, normalmente, reparado pelo gene supressor tumoral p53, contudo, este tem sua função reduzida no envelhecimento, propiciando o câncer e lesão celular. 
Por fim, o timo está atrofiado na velhice por causa da diminuição de IL-7 (timopoiese). Essa involução acarreta em menor número de células T virgens, consequentemente, na redução da diversidade.
1.4.1 Senescência na Imunidade Inata
Neutrófilos: não fagocita com tanta frequência (redução de IgG), menor resposta a citocinas; gastam mais tempo para combater patógenos. 
Células NK: aumento no nº absoluto delas, mas redução na produção. Isso ocorre de forma que há diminuição de CD56 bright (imunorreguladoras) e aumento de CD56 dim (citotóxicas). Nos idosos, o subtipo CD57 aumenta, causando maior citotoxicidade ainda. 
Células Dendríticas:decréscimo de MHC e coestimulantes; produzem mais pró-inflamatórios; aumenta-se o reconhecimento de autoantígenos.
Macrófagos: decréscimo absoluto, por conta de hipocelularidade da medula óssea; redução de receptores para fagocitose.
1.4.2 Senescência da Imunidade Adquirida
Linfócitos T: redução de diversidade; aumento de CD8; diminuição de CD4; maior apoptose.
Linfócitos B: diminuição, assim como fazem os anticorpos. 
1.4.3 Resistência a Vacinas
Decorre da menor capacidade de APC em atuar, da disfunção de receptores Toll (desconexão entre imunidade inata e adquirida) e da maior produção de citocinas. Assim, as vacinas independentes dos TLR serão as únicas eficazes. 
1.5 Tolerância Oral e Alimentar
A tolerância oral ocorre como uma forma de imunização, logo, sendo utilizada na vacinação, por exemplo, visto que é voltada para estímulo da imunidade adquirida.
Ocorre quando antígenos são ingeridos pela boca, fazendo contato com o TGI. Ela não ocorre quando eles resistem ou persistem na mucosa desse trato, bem como ela depende do tipo deles, de sua frequência, das exposições, das experiências imunológicas prévias, da idade e etc. 
Ela ocorre pela supressão e anergia, bem como pela inibição da hipersensibilidade tardia. A administração em altas doses acarreta na secreção de IL-4 (Th2 ativado, bem como recruta mastócitos, eosinófilos e basófilos), IL-10 (inibe IL-12, responsável por recrutar Th1) e TGF-β (ativa Th17, que propicia peristaltismo, secreção gástrica e de citocinas contra fungos e bactérias), enquanto em baixas, gera anergia de Th1 e Th2 e deleção. 
Essa tolerância acontece por meio do Tecido Linfóide Associado à Mucosa (MALT), encontrado em TGI e, também, em TRI e pele; consta de linfócitos ativados nas mucosas que migram para linfonodos mesentéricos e linfáticos, entram no sangue e vice-versa. Deste partem: 
a) Tecido Linfóide Associado ao TGI (GALT) representado por amígdalas e placas de peyer, os quais possuem células secretoras de muco, células M (APC), células de paneth (produz defensinas, que deterioram as membranas de microrganismos), linfócitos Th17, IgA, IgG e IgM.
b) Tecido Linfóide Associado ao TRI (BALT) representado por adenoide, que contém células epiteliais ciliadas, que produzem muco e defensinas, e IgA, IgM e IgG. 
c) Tecido Linfóide Associado à Pele (SALT) constituído por barreira epitelial queratinizada, a qual possui queratinócitos (secreta queratina, citocina e defensina) e células de Langerhans (APC).
1.6 Hipersensibilidade
São reações imunes prejudiciais ou patológicas que podem ocorrer em resposta a antígenos estranhos ou próprios/autólogos, resutando em lesão tecidual, visto que há descontrole de autotolerância. Assim, surgem as doenças autoimunes e a autoimunidade.
1) Hipersensibilidade Imediata/Tipo I: mais intensa, menos duradoura. Decorre da desgranulação de mastócitos (via fosfolipase C, responsável pela secreção de histamina, e via fosfolipase A2, que gera ácido araquidônico, responsável pela liberação de mediadores lipídicos), propiciada por IgE ligada a antígenos. É uma reação atópica/alérgena. Inicialmente, há a fase de Sensibilização, na qual ocorre a primeira exposição ao alérgeno (substância a qual o organismo tem predisposição genética), que é capturado pelo linfócito B para ser apresentado ao linfócito Th2, que estimula a maturação dessa célula B em plasmócito, que passa a secretar e expressar IgE. Esse anticorpo, por sua vez, se liga aos mastócitos (sensíveis a temperatura) pelos receptores Fc, logo, sensibilizando-os. Após isso, há a fase de Ativação, na qual ocorre a repetida exposição ao alérgeno, que se liga ao IgE por ligação cruzada, provocando degranulação e ativação de mastócitos. Por fim, há a Efetora, em que são liberados mediadores lipídicos (tromboexanos, leucotrienos e prostaglandinas; via fosfolipase A2) e aminas vasoativas (via fosfolipase C), causando aumento de permeabilidade vascular, vasodilatação, broncoconstrição, hipermotilidade intestinal. 
Após 2-4 horas, ocorre a reação tardia da hipersensibilidade imediata, que é mais duradoura e menos intensa, é resultante da liberação das citocinas anteriores, logo, constituída por lesão tecidual, inflamação, ativação de eosinófilos por IL-5, recrutamento de linfócitos T (Th2) e basófilos por IL-4. 
Choque Anafilático = vasodilatação sistêmica + hiperfusão tecidual.
Algumas patologia associadas a hipersensibilidade tipo I: Rinite (inflamação da mucosa nasal por exposição a ácaros e outros alérgenos, resultando em rinorréia, espirros, sintomas oculares) e Dermatite Atópica (inflamação cutânea associada à atopia).
2) Hipersensibilidade Mediada por Anticorpos/Tipo II: ocorre através do contato entre anticorpos (IgG 1, IgG 3, IgM), que funcionam como opsoninas, e antígenos (C3b) ou pela ativação do sistema complemento. Ambas as ações promovem recrutamento de células inflamatórias (fagócitos), que ligam seus receptores Fc às opsoninas, portanto, levando à fagocitação da célula própria. Além disso, na ativação do complemento, seus subprodutos (C5a e C3a) se conectam aos receptores Fc dos neutrófilos, ativando-os, logo, se responsabilizando pela produção de reativos de oxigênio e enzimas lisossômicas.
Outrossim, os anticorpos podem se ligar a receptores sem ligante, como ocorre entre receptor de TSH e anticorpos contra estes, o que gera Hipertireoidismo. Também, o anticorpo pode inibir conexão de ligante com receptor, como acontece entre acetilcolina e seu respectivo receptor, acarretando em Miastenia.
3) Hipersensibilidade Mediada por Imunocomplexos/Tipo III: Os imunocomplexos (antígenos próprios ou estranhos conectados a anticorpos) se acumulam ou/e não são removidos, desencadeando reações de hipersensibilidade. Na fase I, imunocomplexos são formados a partir da ligação entre linfócitos B e antígenos próprios ou não. Na II, há a deposição deles, desencadeando recrutamento de células mediadas por Fc e complemento (macrófagos e neutrófilos). Na III, a inflamação é mediada por imunocomplexos e há uma lesão tecidual resultante de enzimas lisossômicas. 
Desse modo, surgem doenças como: Lúpus Eritematoso Sistêmico (nefrite, artrite, vasculite geradas, normalmente, por DNA como antígenos).
4) Hipersensibilidade Tardia/Mediada por Linfócitos T/Tipo Iv: ambos os linfócitos, principalmente Th1 (libera IFN-Ɣ) e Th17 (secreta IL-17), reconhecem antígenos próprios e liberam citocinas (TNF), gerando lesão tecidual. Além disso, os linfócitos CD8 podem promover apoptose por exterminação direta, visto que conseguem apresentar antígenos às células teciduais. 
Algumas doenças exemplificam essa reação: Artrite Reumatóide (inflamação mediada por Th17; ocorre na sinóvia e cartilagens), Dermatite de Contato (hipersensibilidade de contato) e Esclerose Múltipla (destruição da bainha de mielina).
A hipersensibilização tipo IV ocorre de quatro formas: 
a. hipersensibilização jones-mote - ocorre apenas em animais;
b. hipersensibilização de contato – causada por contato com metais, couro, plantas e borracha. As células de Langerhans reconhecem complexos hapteno-proteina e os fagocitam, formando antígenos a serem reconhecidos por Th1, que recrutam fagócitos para inflamação;
c. hipersensibilização tuberculina – ocorre em indivíduos que tiveram tuberculose ou se vacinaram, logo, possuindo Th1 de memória para a M. Tuberculosis. Quando tuberculina/PPD é administrada por via intradérmica, fagócitos são recrutados;
d. hipersensibilização granulomatosa – Quando há constante exposição a um mesmo antígeno, macrófagos acarretam fibrose tecidual com infiltrado de Th1 e linfócitos B ao redor, formando o granuloma. 
2. Patógenos
Vírus compostos por proteína estrutural (confere proteção de genoma viral, fixação em células hospedeiras), ácido nucleico (RNA/DNA; classificador viral), envoltório (possui proteínas que favorecem protrusão/deslocamento e ancoragem viral). 
 Nucleocapsídeo = cerne +capsídeo (capsômero +envoltório interno)
envoltório
Espículasde glicoproteína
 
São transmitidos por contato, alimento/bebida, vetor biológico e verticalmente. Sua infecção pode ser lítica (replicação que resulta em morte celular), latente (produção imediata de progenie viral), crônica (duração prolongada). 
Sua multiplicação ocorre de modo que há, inicialmente, a adsorção/fixação em proteína na célula hospedeira, depois, a penetração, seguida de desnudamento viral ácido nucleico escapa do capsídeo, alcançando o citosol e, posteriormente, o núcleo da célula hospedeira. Então, há a biossíntese – transcrição e tradução genéticas - para expressão dos genes virais, resultando em novas peças virais, as quais são montadas, possibilitando a fomação de vírions, que saem da célula por exocitose ou brotamento. Além disso, na biossíntese, glicoproteínas são formadas e agrupadas em vesículas no Complexo de Golgi, de onde seguem para o ápice celular para a expressão de antígenos. Se durante o ciclo, não há a inserção do genoma viral ao hospedeiro, ele é denominado lítico, caso contrário, é nomeado lisogênico. Assim, o vírus efetua o seu mecanismo de virulência. 
 Bactérias São procariontes, unicelulares, autótrofas ou heterótrofas, além de participarem do Reino Monera. Podem ser classificadas como arquiobactérias e eubactérias, estas últimas divididas em gram-negativas ou gram-positivas. São flexíveis ao habitat, sendo altamente transmissiveis. Sua virulência pode ser cutânea, subcutânea, superficial ou sistêmica. Assim, a bacteremia (infecção bacteriana) ocorre por meio de: adesão, multiplicação e disseminação. Seus fatores de virulência são: ADERÊNCIA – como as células do hospedeiro e as bactérias possuem a mesma carga, elas se repelem, requerendo forma de adesão, como ácidos e outros; INVASÃO – estímulo a fagocitose através de proteínas; TOXINAS – liberação de exotoxinas e endotoxinas para lesionar célula de hospedeiro; ENZIMAS – degradam tecidos. 
 Fungos As suas infecções são denominadas micoses, sendo os patogênicos aqueles que são exógenos (localizados na água, solo e resíduos orgânicos). Eles são eucariontes, aeróbios, quimiotróficos e secretam enzimas. Crescem em forma de bolor, através da produção de hifas (colônias filamentosas dividas por septos), que se desenvolvem e formam micélios, ou leveduras, as quais são células isoladas que se reproduzem por brotamento, formando pseudo-hifas. A parede celular dos fungos é rigida e com carboidratos, glicoproteínas e lipídeos, bem como se responsabiliza pela patogenia. Além disso, os fungos podem produzir esporos (do tipo conidio ou esporangioporos) para aumentar a sua sobrevida, já que estes são mais resistentes e podem germinar. Seu mecanismo de virulência pode ser superficial, cutâneo, subcutâneo e sistêmico. 
 Parasitas São organismos que vivem na superficie (ectoparasitas: artrópodos) ou no interior (endoparasitas: helmintos e protozoários) de outros. Há hospedeiros definitivos (estágio adulto/sexuado), intermediários (estágio larva/assexuado), acidental/facultativo e terminal (parasito não pode continuar ciclo). As infecções variam na sua forma de virulência, contudo estão associadas com o número de parasitas, visto que alguns produzem enzimas prejudiciais, outros toxinas. Ainda, há aqueles que ocluem vasos e interferem em processos vitais. Em alguns casos, a resposta do hospedeiro ao patógeno é mais prejudicial do que a presença do parasita. 
Sobre os protozoários, eles são do Reino Protista e podem se mover através de cílios, flagelos ou pseudopódos. Seu estado ativo é denominado trofozoíto, o qual se multiplica e infecta, enquanto o estado dormente (cistos, oocistos ou esporos) é ingerido ou inalado.
Já os helmintos, são vermes divididos em nematelmintos e platelmintos, sendo este último segregado em tênias/cestódeos e lombrigas/trematódeos. Diferentemente dos protozoários, eles não são microrganismos, bem como são do Reino Animale, multicelulares e eucariotos. Além disso, possui três estágios: ovo, larva e adulto (produz ovos). A infecção ocorre por ingestão, penetração ou por vetores. 
2.1 Microbiota Normal
Pode ser residente/autóctone, que está sempre no mesmo lugar, ou transitória/alóctone. Estão presente na pele, no TGI, no TRI, no trato urinário e etc. Entre seus benefícios, há a produção de vitamina K no intestino e de vitaminas do complexo B, assim como a defesa do corpo contra microrganismos patogênicos e secreção de enzimas. Sobre os malefícios, são responsáveis pelo desequilíbrio biológico, por infectarem órgãos supostamente estéreis ou facilitarem entrada de patógenos. 
Na pele, os principais representantes são: bactérias gram-negativas e gram-positivas (maioria, como a Staphylococcus Epidermidis).
Na pele da mama, pode haver mastite da amamentação, uma infecção porporcionada por Staphylococcus ou Streptococcus, que resulta em inchaço da mama e endurecimento do leite materno. 
Na boca e em vias aéreas superiores, há a microbiota mais heterogênea, com a presença de Staphylococcus, Corynebacterium, Streptococcus Pyogenes e Mycoplasma. 
Na vagina, existem as bactérias gram-positivas, principalmente, os Lactobacilos, bacilos (formato de bastão) que produzem ácido lático e outras substâncias auxiliadoras da defesa imune inata e que são afetados por situações de estresse, antibióticos, Ph básico e CO2. Também, há os Streptococcus do Grupo B (EGB), Streptococcus Pneumoniae, Staphylococcus (entre 1º mês e puberdade), Escherichia Coli (presente entre 1º mês e puberdade; aumenta após menopausa), Gardenerella Vaginalis e Streptococcus Aureus (aumenta na menstruação). Além das bactérias, fungos, como Candida Albicans compõem esta flora. Quando o número de bacilos diminui (consequência de anticoncepcionais), o das outras bactérias aumenta, favorecendo uma infecção secundária. O desequilíbrio acarreta no aumento da secreção de IL-6 e IL-8, bem na diminuição de IgA. A manutenção do Ph ácido vaginal é conferida pela fermentação de carboidratos, como glicogênio, que têm a sua produção controlada pelo estrogênio.
Corioamnoite: infecção por Streptococcus dentro do amnion, causando febre materna e taquicardia fetal, além de odor fetido ao líquido amniótico. 
Infecção Urinária: normalmente, ocasinada por bactérias consideradas parte da microbiota normal. Assim, é discutido que muitas delas secretam substância que quebram a barreira cervical e adentram a cavidade uterina ou a bexiga. 
Vaginite e Cervicite, normalmente, estão associadas a proliferação de Gardenerella Vaginalis. 
2.2 Interações Simbióticas
a) Mutualismo: benefício mútuo; ex.: Escherichia Coli (produz vitamina K0 e o ser humano (dá abrigo e alimento).
b) Parasitismo: benefício para um e malefício para outro; ex.: patógenos e o ser humano.
c) Comensalismo: benefício para um e indiferença a outro; ex.: tubarão e peixe rêmora (recebe proteção).
d) Protocooperação: associação facultativa que beneficia ambos; ex.: gado (se protege e se limpa) e anum (se alimenta).
2.3 Teoria da Higienização
Em 1989, Dr. David Strachan apresentou um artigo mostrando a relação inversa entre rinite alérgica e familiares doentes, de modo que crianças que tinham maior contato com sujidades seriam adultos mais imunizados. 
Sendo Th1 responsável por resposta às infecções virais e bacterianas e o Th2 pela das de parasitas e reações alérgicas, logo, estas células teriam sido pouco estimuladas, ou seja, pouco expostas a antígenos durante a infância de adultos alérgicos. Assim, é necessária a exposição da criança ao máximo número de antígenos para a promoção de células T mais específicas e bem preparadas. Além disso, hiperatividade de Th1 e o polimorfismo de receptores Toll-Like estão, também, relacionados com a predisposição de indivíduos a certas alergias. 
Até os 5 anos, o sistema imune da criança esta voltado para atividades de Th1 para evitar reações alérgicas de Th2. Assim, durante os primeiros meses, as infecções são importantes para o equilíbrio de Th1/Th2, visto que se Th2 não possuir estímulo suficiente, gerará doenças alérgicas. Portanto, asinfecções propiciam um “down-regulation”, que consiste no bloqueio de receptores IgE ou por efeito imunorregulador das células T helper e anti-inflamatório das citocinas. Importante citar que infecções agudas aumentam sintomas alérgicos enquanto as crônicas diminuem. 
Contudo, ainda discute-se sobre o que estaria certo ou errado: a exposição ou não a microrganismo durante a infância. 
3. Casos
3.1 Pneumonia Aguda Adquirida na Comunidade
Há perda/supressão de reflexos da tosse, lesão mucociliar, acúmulo de secreções (obstrução brônquica), congestão/edema pulmonar. Comumente, está superposta à gripe viral.
A pneumonia aguda adquirida na comunidade pode ser viral ou bacteriana, sendo esta última consequente da gripe viral, normalmente. A invasão bacteriana causa preenchimento de alvéolos com exsudato inflamatório, gerando solidificação/consolidação de tecido pulmonar. Condições predisponentes: envelhecimento, doença crônica, deficiência imunológica, função esplênica ausente. 
Os agentes etiológicos mais importantes são: Streptococcus Pneumoniae (causa mais comum; parte de microbiota natural), Haemophilus Influenzae (gram-positiva; secreta fator que desorganiza batimento ciliar; libera protease que degrada IgA; comum após ataque viral; causa otite e/ou conjutivite), Staphylococcus Aureus (pessoas que usam drogas estão propicias a sua infecção; comum após gripe viral) e Klebsiella Pneumoniae (gram-negativa; ataca alcoolatras e desnutridos; escarro gelatinoso e espesso).
Essa pneumonia promove consolidação total/lobar ou irregular/brônquica pulmonar. Isso ocorre por meio de estágios: 1. CONGESTÃO – líquido intralveolar com neutrófilos e bactérias, pulmão encharcado, pesado e vermelho; 2. HEPATIZAÇÃO VERMELHA – exsudação maciça com neutrófilos, eritrócitos e fibrina, possuindo vermelhidão similar ao fígado; 3. HEPATIZAÇÃO CINZA – desintegração de eritrócitos e persistência de exsudato, caracterizando uma superficie seca ao pulmão; 4. RESOLUÇÃO – exsudato consolidado é digerido por macrófagos, expectorados ou organizados por fibroblastos. 
Na broncopneumonia, há áreas espalhadas de consolidação. A reação imune acarreta em exsudato supurativo (com muitos neutrófilos) em todo o pulmão. 
Além disso, com a pneumonia, formam-se abcessos, na medida em que há necrose e destruição de tecidos, bem como empiema, composto por exsudato supurativo na pleura, e disseminação bacteriana para outros órgãos. 
Na radiografia, normalmente, o pulmão é identificado pelos vasos, contudo, na pneumonia, o exsudato confere opacidade a ele, visto que este é líquido. Se nesse exame, houver o sinal do broncograma aéreo (atelectasias), a pneumonia é bacteriana. Se há aparecimento de nódulos, caracterizando a pneumonia como intersticial, ele é derivada de infecção viral. Ainda, se foi originada de aspiração esofágica, o lobo posterior fica opaco. 
No leucograma, são normais as seguintes porcentagens: 1-4% de bastonetes, 40-70% de segmentados, 1-6% de eosinófilos, 0-3% de basófilos, 18-50% de linfócitos e 3-10% de monócitos. 
As condutas médicas são tomadas segundo CURB-65, um índice muito usado. Sendo assim, o C= confusão mental (score<8), U= uréia (>50mg/dL), R= frequência respiratória, B= pressão arterial (90x60mmHg). Também, há os índices PSI (Pneumonia Severity Index), EWIG (usado para pneumonia grave).
3.2 Hanseníase
Seu agente etiológico é a bactéria gram-positiva Mycobacterium Leprae, que tem formato de bastonete e entra em contato com o ser humano pelas vias aéreas superiores (aerossóis). O bacilo demora de 12 a 21 dias para se reproduzir, visto que sua parede celular dificulta a divisão binária. Possui alta infectividade e baixa patogenicidade. Ele é resistente à acidez e prefere regiões frias, como pele e regiões extremas do corpo. A partir do momento em que o bacilo infecta o corpo, ele consegue se disseminar dos pulmões aos vasos sanguíneos, alcançando demais órgãos. Assim, surgem duas formas de manifestação da doença de Hansen: Lepromatosa e Tuberculoide, apesar de existirem expressões mescladas dessas duas ou intermediárias.
A Hanseníase Tuberculóide é menos intensa e causa pele seca e escamosa sem sensibilidade. Inicialmente, as lesões são até 5, bem como são avermelhadas, não contagiosas, localizadas e achatadas, que aumentam e têm formas irregulares com margens hiperpigmentadas, endurecidas, elevadas e com centros pálidos deprimidos (cicatrização). Os nervos são confinados por reações inflamatórias que podem destruir os menores, logo, acarretando em anestesia da pele e atrofia muscular, propiciando úlcera crônicas, paralisia ou amputação de membros. Os bacilos quase não são encontrados, caracterizando essa hanseníase como paucibacilar. Há alta ação de linfócitos Th1.
O padrão de resposta imune à hanseníase tuberculoide é por hipersensibilidade tipo IV (tardia) através da Reação Reversa. Na primeira linha de defesa, os receptores de reconhecimento de padrões são acionados, principalmente os TLR’s do tipo 2 e 4. Os antígenos, PGL-1, são apresentados por macrófagos e células dendríticas, sendo estas secretoras de IL-12, qual aciona NK e Th1, que libera IL-2 e IFN, logo, recrutando macrófagos, que usam reativos de oxigênio e de nitrogênio, bem como TNF para sua ação. 
A Hanseníase Lepromatosa/Virchoviana envolve os mesmos membros da outra mais vias aéreas superiores. Ela causa aparecimento de células ricas em lipídeos, denominadas leprosas, bem como é multibacilar e é caracterizada por mais de 5 lesões, as quais são difusas, bem definidas e contagiosas. No estágio avançado, atingem testículos, fígado e baço. 
A resposta imune à lepromatosa consiste numa Reação do tipo Eritema Nodoso Hansênico, que está relacionada à hipersensibilidade do tipo III, portanto, há deposição de imunocomplexos. Além disso, há ação de Th2, contudo é muito inibida, sendo pouco eficaz. 
Indeterminada: se expressa como uma área de hipoestesia definida ou não por uma lesão visível; é um estágio inicial e transitório da hanseníase, que pode ser encontrado em indivíduos de resposta imune não definida diante do bacilo, usualmente, crianças.
Pode ser também dimorfa/boderline, caracterizada por instabilidade imunológica, e caminha entre os pólos tuberculóide e virchoviano.
3.3 AIDS
O vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) é um retrovírus com RNA e precisa de transcriptase reversa para se reproduzir. Tanto HIV1 (com subgrupo M, que vai de A-I, e O) quanto HIV2 (A-E) infectam linfócitos CD4, bem como são inativados por calor. Os vírus intracelulares vivem menos (até 1 dia) do que os extracelulares (15 dias).
Seu ciclo inicia-se pelas glicoproteínas virais (gp120 ou gp41), as quais se ligam ao receptor específico de CD4, o que permite a fusão do envelope viral com a membrana celular e a liberação de genoma para o citoplasma. Assim, o RNA viral é transcrito em DNA pela transcriptase reversa. Esse novo ácido nucleico é transportado para o núcleo da célula hospedeira, onde se une ao DNA dela pela ação da integrase (provírus). Esse novo material genético é utilizado para a produção de RNA viral . As proteínas virais logo são produzidas pela protease em prol da construção de estruturas e genomas virais. Por fim, são liberados por brotamento ou exocitose na corrente sanguínea. 
Quando o vírus infecta, ele possui efeito citopático, ou seja, se multiplica na região intracelular, lisando as células (CD4), visto que elas fazem apoptose e apresentam antígenos às CD8. Portanto, ocorre uma supressão imunológica, que se associa a baixa de IL-2, IFN e TNF, favorecendo a contaminação de outras doenças. Contudo, a atividade de linfócitos B permanece quase intacta. 
A transmissão pode ser sexual, sanguínea, vertical ou ocupacional (perfuro-cortantes). Logo, a prevenção e controle ocorrem com o uso de preservativos, espermicidas e cuidado durante transplantes e manuseio de perfuro-cortantes.
A infecção inicial é aguda, durando até 30 dias e sendo caracterizada por alta viremia, diminuição de CD4 e alta quantidade de CD8. Há fadiga, cefaléia, linfadenopatia,mialgia, náusea e vômito. Após isso, há a infecção assintomática, na qual raramente há sintomas, em especial a lnfadenopatia. Seguinte a isso, há a infecção precoce, em que apresentam-se sudorese noturna, fadiga, emagrecimento, diarréia, candidíase vaginal e oral, herpes. Por fim, ocorre a AIDS, que consiste em doenças oportunistas e baixa de CD4. 
O tratamento é através de inibidores de transcriptase reversa (AZT) e de protease e o diagnóstico é feito com a contagem de vírus e células.
3.4 Infecções Virais Sazonais
Hepatite A (HAV) – É um vírus envelopado, pequeno, icosaédrico, com RNA de filamento simples e transmitido pelas fezes, água, comida, contato e aerossóis. Além disso, é resistente ao calor e sobrevive de 3 a 10 meses na água, portanto, vive bem em épocas de chuva, como nos meses de dezembro a março. Também, contamina mais em época de férias, quando as pessoas frequentam mais mares, lagos e piscinas.
Influenza A (H1N1) – É um vírus envelopado e com RNA helicoidal, bem como são da família ortomixovírus, que se divide em A, B e C, sendo as duas primeiras mais causadoras de morbidade/doença e a última de mortalidade. É transmitido por aerossol e facilmente para idosos, crianças, gestantes, imunodeprimidos, cardiopatas e pneumopatas. A contaminação é alta durante o inverno, já que é uma época de frio e pouca umidade. Seu quadro clínico apresenta febre alta, mialgia, dor de garganta, cefaléia, tosse e artralgia. Doenças oportunistas podem surgir, como aquela gerada por Streptococcus Pneumoniae ou Staphylococcus Aureus vulgo pneumonia.
4. Fármacos
4.1 Mecanismo de Antibióticos
São eles: β-lactâmicos (penicilina, cefalosporina, carbapenens e monobactans), Sulfonamidas, Aminoglicosídeos, Cloranfenicol, Tetraciclinas, Macrolídeos, Lincosaminas, Estreptograminas, Glicopeptideos, Rifamicinas, Nitroimidazoles, Quinolonas, Trimetoprim, Oxazolidinonas e Lipopeptideos.
Eles atuam através de inibição de: reprodução dos microrganismos, da produção de peptideoglicanos (substância fortalecedora da parede celular), da síntese proteica, da alimentação e da formação da membrana plasmática. 
4.2 Mecanismo de Anti-inflamatórios
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINE ou AINES) são uma das classes de medicamentos mais usadas no mundo, sendo especialmente eficazes no tratamento das inflamações a nível osteoarticular. Todos os anti-inflamatórios apresentam três efeitos básicos: antipirético (abaixa a febre), analgésico (reduz a dor) e anti-inflamatório. Os AINES são: diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, nimesulida, indometacina, ndometacina, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxican, colecoxibe, etoricoxibe e AAS (ácido acetilsalicílico). Eles agem através da inibição da enzima cicloxigenase (COX), visto que ela gera prostaglandinas, substâncias causadoras da inflamação. Contudo, há vários tipos de COX e prostaglandinas, bem como a ação dos AINES é inespecífica, portanto, surgem destintos efeitos colaterais. Além disso, as prostaglandinas são necessárias para: produção de HCl no estômago (não afetada por inibidores de COX2), aumento de fluxo renal e coagulação sanguínea (afetada por AAS). 
Varfarina: inibe os fatores da coagulação dependentes da vitamina K, logo, reduzindo a formação de trombos e coágulos. O controle de sua eficácia é feito por um exame denominado INR: se ele for igual a 1, indica um sangue com coagulação normal; entre 2 e 4, significa estado que reduz o risco de tromboses sem causar uma anticoagulação perigosa; acima de 5 indicam anticoagulação excessiva. Se for tomada com anti-inflamatórios, tem sua ação potencializada. 
COX1: relacionada com TGI, rins e coagulação.
COX2: efeitos sobre sistema cardiovascular e ação inflamatória. Seus inibidores são: nimesulida, profecoxibe, valdecoxibe, colecoxibe. Cusam problemas cardíacos graves.
Além disso, há os antí-inflamatórios esteróides: salicilatos derivados de pirazolônicos, derivados de p-aminofenol e inibidores de TNF.
Salicilatos são analgésicos orais e tópicos, portanto, são indicados para analgesia (dor leve e moderada), antipirese (diminui temperatura e causa sudorese), anti-inflamação, antiagregação plaquetária (infarto, trombose) e ações tópicas (entorses, traumatismos musculares). Entre suas reações adversas: dor, náusea, vômito, anorexia, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, superdosagem (zumbido). 
Também, existem os derivados de pirazolônicos: fenilbutazona (inflamação aguda), apazona (crônica), feprazona (artrite reumatóide e gota), dipirona (convulsões febris, neoplasias). São contra-indicados para pessoas com insuficiência renal, hepática e cardíaca, bem como com úlcera. Cuasam náuseas, vômitos no geral. 
Sobre os derivados de p-aminofenol, o mais importante é o paracetamol e geram náusea, vômitos, lesões gástricas, reações cutâneas, insuficiências renal, distúrbios hepáticos. São analgésicos, antipiréticos, assim, sendo indicados para cefaléia, mialgia, dengue e dor após parto. 
4.3 Mecanismo de Corticóides
São fármacos que tentam imitar ação do cortisol, sendo produzidos a partir de colesterol, logo, lipofílicos, bem como atravessam facilmente barreiras hematocefálicas e membranas plasmáticas. 
Os corticóides inibem fatores responsáveis pela transcrição genética, de modo que regulam negativamente a síntese proteica, portanto, impedindo a produção de citocinas e outras substâncias inflamatórias. Contudo, aquelas que forem anti-inflamatórias são mais produzidas, como IL-10. Estimulam a produção proteica e glicosídica, bem como o armazenamento de glicose em células. Acentua a oxidação de ácidos graxos e faz a redistribuição de gordura. Além disso, diminui a concentração de granulócitos, linfócitos, entretando aumenta a de hemácias, Hb e plaquetas. 
Os corticóides atravessam a membrana plasmática e encontram seu receptor, formanodo com ele um complexo, que é responsável por alterar expressão genética de citocinas específicas, propiciar a apoptose celular e interage com fatores de transcrição, como fato nucelar Kb.