Estimulantes e Depressores do SNC

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Estimulantes e Depressores do SNC 
Discentes: Cíntia de Catro
Dayane Toledo
Eloisa Guedes
Eluisa Souza
Raquel Corrêa
Victor Almeida
Universidade Federal de Ouro Preto
Escola de Farmácia
Disciplina: FAR619 - TOXICOLOGIA
Docente: Rosângela Barbosa de Deus
Estimulantes do SNC 
Anfetamínicos
Introdução
Anfetamínicos refere-se ao grupo de substâncias composto pela anfetamina e seus derivados
Quimicamente, apresentam o esqueleto básico da β-fenetilamina e farmacologicamente atuam como aminas simpaticomiméticas
Substância
R1
R2
R3
R4
R5
R6
R7
Anfetamina
H
H
H
H
H
H
CH3
Clorfentemina
H
H
CH3
H
H
Cl
CH3
Dietilpropiona
CH2CH3
CH2CH3
H
O
H
H
CH3
Efedrina
H
CH3
H
OH
H
H
CH3
Fenfluramina
CH2CH3
H
H
H
CF3
H
CH3
Fenilefrina
H
CH3
H
OH
OH
H
H
Feniprazina
H
NH2
H
H
H
H
CH3
Femproporex
CH2CH2CN
H
H
H
H
H
CH3
Fentermina
H
H
CH3
H
H
H
CH3
Metanfetamina
CH3
H
H
H
H
H
CH3
Histórico 
Anfetamina
Sintetizada em 1887, por Lazar Edeleanu
Seus efeitos farmacológicos foram estudados a partir do final da década de 20
Foi largamente utilizada no tratamento da obesidade, narcolepsia, hipotensão e sindrome de hiperatividade em crianças
Metanfetamina
Sintetizada em 1919
O isômero dextro é o derivado anfetamínico com maior potencial de abuso
1937 → primeira referência à comercialização controlada
comercialização controlada: devido às suas propriedades estimulantes e reforçadoras
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Padrões de Uso
A anfetamina é o protótipo de uma classe de compostos não catecolamínicos que produz acentuada ação estimulante no SNC
FÁRMACOS DE ABUSO
A anfetamina é o protótipo de uma classe de compostos não catecolamínicos que produz acentuada ação estimulante no SNC, mais persistente que a cocaína, o que torna os anfetamínicos atrativos como fármacos de abuso
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Padrões de Uso
Aumenta o estado de alerta físico e mental 
Popularidade entre indivíduos que necessitam de vigília prolongada
Estudantes de medicina demonstram um significativo aumento de uso de anfetaminas (“bolinha”) após o inicio do curso
No Brasil, é importante fármaco de abuso entre os caminhoneiros que fazem uso dos chamados “rebites” para enfrentar as extenuantes jornadas 
Por aumentar o estado de alerta físico e mental, os anfetamínicos são muito populares entre os indivíduos que necessitam de vigília prolongada, como, p.e. motoristas e estudantes. Com o uso de anfetaminas, o desempenho mental melhora em tarefas tediosas
Estudantes de medicina demonstram um significativo aumento de uso de anfetaminas após o inicio do curso
No Brasil, é importante fármacos de abuso entre os caminhoneiros que fazem uso dos chamados “rebites” para enfrentar as extenuantes jornadas 
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Padrões de Uso
Uso terapêutico
		baseia-se em suas propriedades de estimular o SNC. 
 estimula o centro respiratório medular (efeito analéptico)
 aumenta a atividade motora, 
 melhora o humor, 
 aumenta o limiar da fadiga e 
 causa insônia. 
Tem sido amplamente utilizados no tratamento de obesidade devido ao efeito anorexígeno (no Brasil, a ANVISA proibiu o uso de medicamentos para emagrecer a base de anfetamina em outubro de 2011)
O uso terapêutico dos anfetamínicos baseia-se em suas propriedades de estimular o SNC. São capazes de estimular o centro respiratório medular (efeito analéptico - aumenta a contração diafragmática) bem como aumentar a atividade motora, melhorar o humor, aumentar o limiar da fadiga e causar insônia. Tem sido amplamente utilizados no tratamento de obesidade devido ao efeito anorexígeno.
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Padrões de Uso
Uso terapêutico
		baseia-se em suas propriedades de estimular o SNC. 
Síndrome Hipercinética → metilfenidato
doença da infância caracterizada por hiperatividade, incapacidade de concentração e alto grau de comportamento impulsivo.
Narcolepsia
distúrbio caracterizado por crises de sono, cataplexia, paralisia do sono e pesadelos visuais e auditivos intensos, que podem persistir no estado de vigília.
Dentre os anfetamínicos, particularmente o metilfenidato é indicado no tratamento da sindrome hipercinética (disfunção cerrbral mínima) – doença da infância caracterizada por hiperatividade, incapacidade de concentração e alto grau de comportamento impulsivo. 
Outra indicação terapêutica dos anfetaminicos é a narcolepsia, distúrbio caracterizado por crises de sono, cataplexia (perda súbita do tônus muscular), paralisia do sono e pesadelos visuais e auditivos intensos, que podem persistir no estado de vigília.
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Padrões de Uso
Portaria n.º 344, de 12 de maio de 1998 regulamenta a comercialização de anfetamina e seus derivados utilizados como anorexígenos ou nos distúrbios de hiperatividade em crianças.
Anfetamínicos utilizados em descongestionantes nasais (nafazolina, efedrina e fenilefedrina) são de venda livre.
Os anfetamínicos com propriedades alucinógenas são de uso proscrito (proibido) em nosso país.
No Brasil, a anfetamina e seus derivados utilizados como anorexígenos ou nos distúrbios de hiperatividade em crianças, tem sua comercialização sujeita às exigências da portaria 344 da Secretaria de Vigilância Sanitária, enquanto que aqueles utilizados em descongestionantes nasais (nafazolina, efedrina e fenilefedrina), são de venda livre. Os anfetamínicos com propriedades alucinógenas são de uso proscrito (proibido) em nosso país
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Medicamentos a base de anfetamina vendidos no Brasil
Padrões de Uso
Uso não médico
		
		especialidades e formas farmacêuticas comercializadas e a “droga 	de rua”
Speed → cápsulas de gelatina ou comprimidos, que contêm a substancia ativa na forma de sais de sulfato ou fosfato. 
Além do uso oral, estas preparações são também aspiradas
Ice drops → solução saturada e alcalinizada de cloridrato de metanfetamina que, após aquecida e resfriada, forma cristais que são fumados à semelhança do crack.
São em geral úmidas, com odor desagradável característico da presença de resíduos de solvente. 
Ocorre variação na concentração do fármaco e presença de subprodutos e intermediários resultante de matérias primas impuras, reações incompletas ou insuficiente purificação do produto final.
Atualmente o padrão de uso não medico refere-se a utilização das especialidades e formas farmacêuticas comercializadas e a “droga de rua”, quando ocorre, recebe o nome de Speed, usada na forma de capsulas de gelatina ou comprimidos, que contem a substancia ativa na forma de sais de sulfato ou fosfato. Alem do uso oral, estas preparações são também aspiradas. Há ainda referências ao preparo de solução saturada e alcalinizada de cloridrato de metanfetamina que, após aquecida e resfriada, forma cristais denominados Ice drops que são fumados à semelhança do crack.
Formulações de anfetamínicos obtidas ilicitamente são em geral úmidas, com odor desagradável característico da presença de resíduos de solvente. Ocorre variação na concentração do fármaco e presença de subprodutos e intermediários resultante de matérias primas impuras, reações incompletas ou insuficiente purificação do produto final.
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Padrões de Uso
Devido as propriedades estimulantes da atividade motora, os anfetamínicos foram muito utilizados em competições esportivas, nas décadas de 60-70, como agente de dopagem, para melhorar o desempenho, hoje ainda são utilizados para esse fim, apesar de ser uma pratica ilegal e não ética.
Padrões de Uso
“Anfetaminas alucinógenas”
3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) → Ecstasy
3,4-metilenodioxietilanfetamina (MDEA) → Eve
Apresentam efeitos psicotrópicos específicos, como capacidade aumentada da comunicabilidade, empatia e autoconhecimento.
Características estruturais relacionadas com a atividade dos anfetamínicos
A anfetamina é a β-fenilisopropilamina racêmica
Benzedrina: isômero l, é discretamente mais potente na produção de efeitos periféricos
Dextrina: isômero d, três a quatro vezes mais potente na estimulação do SNC
Estrutura simples, com multiplicidade
de efeitos biológicos → alvo de inúmeras modificações
Estrutura simples, com multiplicidade de efeitos biológico fez com que a molécula fosse alvo de inúmeras modificações visando acentuar ou abolir efeitos
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Características estruturais relacionadas com a atividade dos anfetamínicos
Direta → substituição em pelo menos duas dessas posições - fenilefrina
Indireta → apenas uma ou nenhuma substituição nessas posições - anfetamina, metanfetamina e efedrina
A natureza das substituições nas posições, m e p do anel benzênico e no carbono β da cadeia lateral determina se um fármaco simpaticomimético de ação direta ou indireta.
Direta (age diretamente sobre os receptores adrenégicos): substituição em pelo menos duas dessas posições - fenilefrina
Indireta (são capazes de produzir efeitos simpáticos por liberarem norepinefrina): apenas uma ou nenhuma substituição nessas posições – anfetamina, metanfetamina e efedrina
Metoxilação progressiva do anel aromático praticamente abole a capacidade de inibir recaptação de NE e liberação de NE de seus sítios de ligação
Um grupo metoxi na posição m do anel confere propriedades alucinógenas
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Toxicocinética
Rapidamente absorvida pelo TGI
Variação na ligação à proteínas plasmáticas – 15-16% (metilfenidato e anfetamina) a 34% (fenfluramina)
Altas concentrações cerebrais → transportes especiais de penetração na BHE e difusão passiva
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	Biotransformação ocorre no fígado
Toxicocinética
Toxicocinética
Excreção urinária depende do pH da urina:
pH ácido: 60% inalterado em 48h
pH básico: 3-7% inalterado em 48h
		Em pH básico ocorre reabsorção renal da 	anfetamina, o que a torna mais disponível 	para ser biotransformada
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Mecanismo de Ação
		Similaridade estrutural com a DA e NE
		Falsos Neurotransmissores
A anfetamina e seus análogos atuam como aminas simpaticomiméticas nos receptores α e β adrenérgicos e, com potência variáveis, de acordo com as diferentes estruturas
Acredita-se que as ações dos anfetamínicos são devido à similaridade estrutural com a dopamina (DA) e norepinefrina (NE). Poderiam, assim, funcionar como falsos neurotransmissores
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Mecanismo de Ação
O mecanismo de ação mais provável parece ser a liberação direta dos neurotransmissores das vesículas sinápticas, bem como a inibição da recaptação dos mesmos, com consequente aumento de sua concentração sináptica. Alem disso, os anfetamínicos são inibidores da MAO, enzima responsável pela oxidação da norepinefrina e serotonina.
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Mecanismo de Ação
A NE liberada atua em receptores:
α-1
		 diminui o efluxo de K+ → facilita despolarização 	 	 ativa fosfolipase C → aumenta síntese de IP3 e DAG
α-2
		 inibe adenilato ciclase → redução do influxo de Ca2+
β-1
		 facilita o disparo de neurônios
β-2
		 atua em vasos e células gliais
β-3
		 termogênese
A NE liberada atua em receptores α-1, α-2, β-1, β-2, β-3. Receptores α-2 podem ter localização pós-sináptica, além de ser um auto receptor pré-sináptico. Adrenorreceptores β-1 localizam-se principalmente nos neurônios, e os β-2 estão presentes em vasos e células gliais. Receptores β-3 parecem estar envolvidos na termogênese, mas seu papel ainda é obscuro. O efeito da estimulação desses vários subtipos de receptores sobre a excitabilidade neuronal não está suficientemente claro. Todos estão acoplados a proteína G.
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Dependência e Tolerância
Os anfetamínicos, principalmente a anfetamina e a metanfetamina, apresentam alto potencial de abuso.
Os mecanismo são semelhantes ao da cocaína, porém a liberação de DA induzida pela anfetamina é 10 vezes maior, enquanto que para a cocaína, o aumento é de 3,5 vezes.
Dependência e Tolerância
Retirada do fármaco após uso crônico causa:
Fadiga
Hiperfagia
Apatia
Letargia
Ansiedade
Distúrbios do sono
Severa depressão, que pode levar ao suicídio.
Dependência e Tolerância
Tolerância rápida:
Efeitos simpaticomiméticos periféricos
Efeitos anorexígenos
Tolerância lenta:
Estimulação locomotora
Euforia
Comportamento estereotipado
Dose oral
Prescrições médicas: 20-40 mg
Auto-administração : 50-150 mg
No intuito de obter ou prolongar a fase rush, a dosagem pode chegar a 1g por episódio ou 5-15 g/dia
fase rush: sensações referidas como prazerosas no abuso do fármaco
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Tratamento 
O tratamento medicamentoso para a remissão dos sintomas de abstinência das anfetaminas não tem se mostrado promissor
As condutas seguem critérios individuais 
O paciente recebe medidas de suporte e tem suas condições vitais mantidas adequadamente.
Benzodiazepínicos de ação curta podem ser utilizados
Antidepressivos e agonistas dopaminérgicos não mostraram sucesso
Efeitos tóxicos decorrentes do uso abusivo
	A toxicidade ocorre principalmente nos sistemas cardiovascular e neuropsíquico.
Efeitos tóxicos decorrentes do uso abusivo
↑ Liberação e ↓ Recaptação de DA e NE nas sinapses
Hiperestimulação dos receptores dopaminérgicos e adrenérgicos
Intensa estimulação do SNC e da atividade física
Efeitos tóxicos decorrentes do uso abusivo
Aumento da concentração de NE na sinapses
Efeitos cardiovasculares
↑↑↑ Concentrações
Efeitos Tóxicos
(hipóxia)
Morte de células do músculo cardíaco
↑ Frequência Cardiaca
↑ Consumo de O2
↑ PA
Vasoespasmo
↓ Fosfatos de alta energia
Alteração do metabolismo lipídico
Stress oxidativo
Aumento da concentração de NE na sinapses produz efeitos cardiovasculares. Altas concentrações levam a alterações (apontadas pelas setas) que induzem efeitos tóxicos, que causam hipóxia no miocárdio, levando a lesão necrótica.
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Efeitos tóxicos decorrentes do uso abusivo
Intoxicação aguda:
Hipertemia
Edema cerebral
Hemorragia intracraniana difusa
Colapso cardiovascular
Sudorese
Taquicardia
Falência renal
Efeitos tóxicos decorrentes do uso abusivo
Tolerância:
Ansiedade
Disforia
Confusão mental
Depressão
Náuseas
Cefaleia
Fadiga
Agitação
Agressividade
Hostilidade
Efeitos tóxicos decorrentes do uso abusivo
Intoxicação crônica:
Redução dos transportadores de DA
Acúmulo de DA nos neurônios pré-sinápticos
Falhas cognitivas e motoras
Surgimento de parkinsonismo
Curiosidades
	Durante a Segunda Guerra Mundial os alemães e aliados usavam a anfetamina para combater a fadiga e melhorar o estado de alerta de suas tropas.
Os japoneses utilizavam a anfetamina não apenas em suas tropas, mas também em trabalhadores civis, para aumentar a produtividade.
Estimulantes do SNC 
Cocaína
Introdução
O gênero é vulgarmente denominado coca.
As folhas de coca são convertidas em pastas de coca, forma de tráfico e que é eventualmente utilizada para produzir cloridrato de cocaina, sal empregado na auto-administração.
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Histórico
Potente anestésico local
O mais potente estimulante central de ocorrência natural  fármaco de abuso
1859: Isolada e caracterizada por Albert Niemann
1884: Publicações de Freud popularizam a cocaína no meio científico – propriedades de aliviar a depressão e curar a dependência à morfina.
No final do século passado, preconizava-se o emprego de cigarros de coca no tratamento de asma e febre do feno, na Europa e nos EUA, onde também eram fumados com finalidade recreacional.
Apesar de perigosa, passou a fazer parte de vários elixires, medicamentos e bebidas, como a Coca-Cola.
1891: primeiros relatos de intoxicações, incluindo 13 mortes  Harrison Act (1914): proibição do uso com mesmas penalidades que a morfina.
Curiosidade
	Em janeiro de 2013, o governo boliviano avisou que não iria mais seguir a proibição do uso da folha de coca, uma planta tão tradicional em sua cultura e sociedade , e a ONU aprovou a decisão.
Padrões de uso
Cocaína ilícita: Cloridrato de cocaína  tratamento da pasta de coca com ácido clorídrico - administração nasal, oral ou IV
Maceração da folha pasta de coca cloridrato de cocaína (sal)
Base livre: conhecido como crack, preparado por aquecimento
de solução do cloridrato com substância básica (NaHCO3 ou NaOH) e posterior resfriamento, originando cristais irregulares em forma de “pedras”
Também encontrada em forma de pasta (tráfico).
Merla: subproduto da cocaína, obtido através do tratamento do remanescente das folhas de coca após o refino por adição de ácido sulfúrico, querosene, cal, pó barrilha (produto de limpeza de piscinas).
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Padrões de uso
“Droga de rua”: adulterações no sal de cocaína ou na cocaína básica
Anestésicos locais (benzocaína, procaína, lidocaína)
Estimulantes (cafeína, teofilina, ergotamina, anfetamina)
Diluentes (glicose, lactose, sacarose, amido, talco, sulfatos, carbonatos, ácido bórico)
Uso: 
Cloridrato: intranasal, intravenosa
Forma básica: respiratória (ato de fumar)
Toxicocinética
Absorção
Velocidade e máxima concentração plasmática atingida são dependentes da via de introdução: intranasal, oral, IV e respiratória (fumo).
Via oral: início de ação: 30 minutos – pico máximo: 45 a 90 minutos. Ionização da cocaína em meio ácido do estômago retarda a absorção, que é rápida no intestino delgado (menos ácido: forma não ionizada prevalece).
Intranasal: início de ação: 3 minutos – pico máx: 30 min. Duração: 30-60 min. 
Forma iônica não atravessa a barreira digestiva. 
Embora mais lenta no aparecimento dos efeitos, esses são mais pronunciados por via nasal do que via IV
Por inalação, a absorção é variável (20-60%) devido à vasoconstrição secundária.
A base livre não sofre metabolismo hepático e as concentrações são elevadas. Efeitos no cérebro muito rápidos (8-12 segundos), violentos e curtos (5 a 10 minutos).
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Toxicocinética
Via IV
As taxas sanguíneas mais elevadas são atingidas em poucos minutos (3-10 minutos).
Via respiratória
Fumo: forma de base livre (crack, merla, pasta de coca, freebase)
Comparável à via IV em termos de velocidade de absorção, pico de concentração, duração e intensidade de efeitos
Em torno de 8 segundos para produzir efeitos, que possuem curta duração, mas são mais pronunciados na via respiratória que na IV.
Fumar: meio mais rápido de penetração do fármaco no sangue, através da absorção pelos alvéolos pulmonares. 
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Toxicocinética
Distribuição
Liga-se a proteínas plasmáticas (alta afinidade pela alfa-1-glicoproteína ácida e baixa, porém significativa, pela albumina)
Fração livre: 67-68% da quantidade absorvida – varia com o pH: (77 e 49% respectivamente em pH 7,0 e 7,8)
Rápida velocidade de distribuição;
Acúmulo no fígado: receptores hepáticos tem alta afinidade pela cocaína;
Lipofílica: atravessa a BHE e é sequestrada pelos adipócitos, logo, se acumula no SNC;
Transferência placentária e secreção láctica.
Toxicocinética
Biotransformação	
A maior parte acontece no fígado, 2 horas após o uso e varia segundo a concentração plasmática;
Há três vias:	
Via principal: Hidrólise da cocaína pelas esterases hepáticas e plasmáticas, com perda de um grupamento benzoil, formando éster metilecgonina.
Via secundária: Hidrólise espontânea, provavelmente sem intervenção enzimática, levando à formação de benzoilecgonina por desmetilação.
A forma de degradação final, conjugação das duas vias principais é representada pela ecgonina
Via minoritária: N-desmetilação (citrocromo P-450) da cocaína levando à formação de norcocaína. 
Essa é a explicação do esquema seguinte!! Recomendo explicar cada via indo ao slide seguinte e mostrando-as no esquema. Ficaria mto complicado explicar só o esquema sem essa explicação resumida.
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Toxicocinética
Biotransformação
Toxicocinética
Seus principais produtos de biotransformação (benzoilecgonina, ecgonina e éster metilecgnonina) são inativos.
A norcocaína – metabólito ativo – pode ser produzida após intoxicação aguda.
Em presença de álcool: formação de cocaetileno – mais tóxico que a cocaína.
Em mulheres grávidas, idosos, pessoas com problemas hepáticos e em casos de deficiência de colinesterases  metabolismo da cocaína é diminuído.
Mesma coisa: mostrar o produto cocaetileno no esquema.
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Toxicocinética
Eliminação
Via urinária: 
Forma inalterada (1-9% - podendo aumentar se a urina estiver mais ácida)
Produtos de biotransformação: proporções variadas de acordo com a via de introdução.
Podem ser excretados nas fezes e pela saliva sob forma inalterada
Maior parte da droga eliminada em até 4 horas, mas os produtos podem ser encontrados no sangue em até 144 horas após o uso.
A cocaína e a benzoilecgonina são encontradas no leite materno em até 36 horas após o uso e na urina de recém-nascidos por 5 dias.
A cocaína (base) atravessa a placenta; a norcocaína persiste no líquido amniótico por 4-5 dias, quando não é mais encontrada no sangue materno
Toxicodinâmica
	Órgãos-alvo: SCV e SNC – efeitos dependentes da dose, substâncias associadas, via de administração e reações individuais.
Toxicodinâmica
SCV
Sinergismo de ações simpatomiméticas (inibição da recaptação de catecolaminas) e anestésicas (bloqueio dos canais de Na+). 
Doses moderadas: aumento do trabalho cardíaco, consumo de oxigênio e pressão arterial: risco de infarto do miocárdio e hemorragia cerebral.
Doses altas: parada cardíaca por efeito tóxico direto no miocárdio. 
Pode causar isquemia intestinal e gangrena devido à estimulação pela norepinefrina – vasoconstrição intensa e redução do débito sanguíneo
Toxicodinâmica
SNC
Bloqueio da recaptação da dopamina (DA) e norepinefrina nas fendas sinápticas e inibem a serotonina. 
Aumento da ação da DA no sistema límbico: euforia, confusão, agitação e alucinações.
Nível cortical: logorréia, excitação e diminuição da sensação de fadiga.
Centros bulbares: estimulação seguida de depressão dos centros respiratórios, vasomotores e do vômito.
Hipertermia: aumento da atividade muscular e ação direta nos centros reguladores térmicos.
Complicações nos rins, fígado, pulmões.
A cocaína se liga aos sítios transportadores de DA.
Logorreia: falar demais, falar coisas sem sentido
Aumento da pressao alveolar: rompimento dos vasos.
Isquemia tissular
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Fases da intoxicação
Intoxicação aguda
Ingestão: agitação intensa, convulsões, hipertensão, arritmias, insuficiência coronariana, hipertermia, insuficiência renal.
Inalação e IV: Idem ingestão + edema pulmonar, síndromes de deficiência respiratória aguda.
Intranasal: todos os efeitos descritos + acidentes vasculares cerebrais.
Fases da intoxicação
Intoxicação crônica
Ingestão: dores torácicas, modificações no ECG e convulsões. Erosões dentárias foram reportadas.
Inalação: dores torácicas, modificações no ECG e convulsões. Cardiomiopatia reversível com hipotensão, hipóxia e taquicardia. Fibrogranulomatose pulmonar. Anorexia, esgotamento físico, problemas de comportamento e depressão.
Intranasal: necrose do septo nasal, 
	perfurações, atrofia da mucosa nasal, 
	sinusite crônica.
ECG: eletrocardiograma
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Evolução de uma intoxicação grave
3 fases:
Fase precoce de estimulação
Fase de estimulação avançada com convulsões clônico-tônicas, taquicardia e dispnéia
Fase de depressão, com depressão do SNC, perda das funções vitais, paralisia, coma, falência respiratória e circulatória.
2/3 das mortes acontecem menos de 5 horas após administração e depende da quantidade absorvida, rapidez de aumento no sangue, hipertermia secundária à vasoconstrição, estado cardiovascular do indivíduo.
Overdose
Mecanismo de ação
Liga-se aos receptores responsáveis pela recaptura das catecolaminas, dopamina e serotonina  acúmulo desses NT’s na fenda sináptica, amplificando o efeito da DA no neurônio pós-sináptico.
Efeitos de dependência (DA), sentimento de confiança (5-HT) e energia (NE)
NT: neurotransmissores
NE: norepinefrina
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Mecanismo de ação
Uso crônico: necessidade da droga para se obter sensação de prazer 
Uso crônico: necessidade da droga para se obter sensação de prazer associada à elevação artificial desses NT’s nos circuitos da recompensa – a membrana sináptica se adapta às
altas taxas de DA, sintetizando novos receptores  sensação de falta provoca depressão  dependência.
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Efeitos abstinência
1. Primeira fase: "crash“ - disforia e/ou depressão, associado à ansiedade importante. Diminuição global da energia, lentificação e fadiga. Pode durar 4 dias.
2. Segunda fase: "abstinência“ - A ansiedade, distúrbios do sono, hiperfagia, alterações psicomotoras, tais como tremores, dores musculares e movimentos involuntários. Pode durar até 10 semanas
3. Terceira fase: "extinção“ - resolução completa dos sinais e sintomas físicos. Desaparecimento gradual: pode durar meses e até anos. 
1 - estado de humor do usuário, instala-se logo após a interrupção do uso e pode se prolongar por cerca de 4 dias. 
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Tratamento
Depende da gravidade clínica.
Tratamento de urgência é sintomático:
Manter as funções vitais 
Intubação, ventilação assistida, alcalinização da urina por NaHCO3
Hidratação
Diazepam a doses moderadas em caso de agitação e convulsões.
Neurolépticos para as síndromes psicóticas agudas.
Tratar as complicações e as eventuais intoxicações por aditivos à droga.
Não há antídoto.
Lavagem gástrica é perigosa devido ao risco de convulsões.
É recomendado carbono ativo.
Para “mulas”: laxantes e carbono ativo
Depressores do SNC 
Cannabis
Introdução 
A Cannabis sativa é um arbusto da família Moraceae, conhecido pelo nome de "cânhamo da Índia", que cresce livremente em várias partes do mundo, principalmente nas regiões tropicais e temperadas.
Existem registros do uso dessa planta na China, que remontam a 2800 a.C. Desde essa época, a planta era utilizada de diversas formas, inclusive na medicina oriental.
Padrões de Uso
As fibras do caule  da cannabis podem ser utilizadas para a fabricação de papel , de cordas e até tecidos e fios para a confecção de roupas. 
Das sementes da cannabis sativa pode-se extrair um óleo que pode ser utilizado na produção de sabão, tintas e mesmo óleo comestível.
Da cannabis sativa, em seu estado natural, podem ser produzidas duas drogas ilícitas: a maconha (ou marijuana) e o haxixe  (hash). 
A substância ativa com poder narcótico presente na cannabis sativa é o THC (tetrahidrocannabinol.
o Haxixe a concentração de THC é muito maior, o que faz com que o mesmo seja muito mais forte do que a maconha. Isso ocorre por que o haxixe é a resina (dourada e viscosa) que se acumula na parte superior das flores e folhas da planta, ou seja, é um extrato concentrado. Depois de seco, pode ter a forma de bolotas ou tabletes, que assim como a maconha, podem ser ingeridos (mascados) ou fumados. O haxixe também é fumado com o uso de cachimbo, após ser misturado com tabaco.
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Características Químicas
Cannabis: 480 substâncias:
óleos essenciais, 
flavonoides, 
açúcares, 
aminoácidos, 
ácidos graxos, 
compostos nitrogenados e 
terpenofenois (compota por canabinoides, responsáveis pela atividade farmacológica).
Canabinóides Importantes
Canabinóide
Efeito
D9-THC
Principal psicoativo,além deresponsável pela diminuição da pressão intraocular
D8-THC
menor efeito psicoativo em relação aoD9-THC
Canabidiol(CBD)
efeito anticonvulsivante e sedativo
Canabinol(CBN)
atividadeantiinflamatóriae, por IV, efeito psicoativo
ÁcidosD8-THC eD9-THC
atividade psicoativa. Sendo queD8-THC é convertido emD9-THC após ser queimado,
Canabigerol(CBG)
efeito bacteriológico
Canabicromeno(CBC),canabiciclol(CBL) e seus ácidos
Incerto/indefinido
Acumulação
Maconha – lipossolúvel
acumulação em tecidos gordurosos.
Assim, canabinóides permanecem por longos períodos (meses) no usuário
concentrações pequenas que mantém efeitos sutis no cérebro.
efeitos (desatenção e perda de capacidade da memória de curto prazo) por períodos mais prolongados, mesmo sem fazer usa da droga.
Toxicocinética
Níveis de absorção dependem:
via utilizada;
tipo de produto da Cannabis.
Absorção 
Via pulmonar-absorção alveolar
Inalação da fumaça contendo D 9-THC:
Efeitos psicoativos em alguns minutos.
8 a 24% de D 9-THC torna-se biodisponível durante a inalação máxima no plasma dentro de 3 a 10 min.
Velocidade de absorção - muito rápida devido às condições anatômicas do pulmão (em segundos é detectável no plasma). No entanto, a velocidade de declínio também é elevada.
Dose inalada necessária para produzir os efeitos farmacológicos: 2 a 22 mg. No entanto, a fração de D 9-THC disponível para ser absorvida raramente excede 10 a 35 % (0,2 a 4,4 mg).
Absorção
Via oral - absorção pelo trato gastrintestinal
Ingestão através de alimentos como bolos, biscoitos e bebidas.
Absorção lenta e irregular.
Imprevisível início de efeitos psicoativos (variam entre 30 - 60 mim).
D9-THC é bem absorvido na porção superior do intestino delgado (90 a 95 %), porém a biodisponibilidade oral é muito baixa (4 - 12 %) devido à instabilidade do D9-THC no ácido gástrico e o efeito de primeira passagem hepática.
Pico da concentração plasmática: 1 - 2 horas após a ingestão.
Em comparação com a via inalatória para se obter os mesmos efeitos, é necessário uma dose 3 vezes maior pela via oral.
Distribuição do D 9-THC
D 9-THC é muito lipossolúvel (o/a = 6000).
Fácil distribuição pelos tecidos (2,5 - 3,5L/kg).
97 a 98% ligação a proteínas plasmáticas, distribuídos entre lipoproteínas (principalmente LDL) e albumina (menor proporção)  pequena fração alcança o sistema nervoso central.
Canabinóides acumulam-se por modelo bifásico:
1ª fase (após absorção): D 9-THC rapidamente distribuído para tecidos vascularizados (cérebro, fígado, coração, rins e pulmões)  decréscimo da concentração plasmática.
2ª fase: acumulação vagarosa em tecidos menos vascularizados e adiposo.
Distribuição do D 9-THC
D9-THC:
1ª fase: meia vida plasmática <10 min;
2ª fase: meia vida >20 horas, refletindo a biotransformação e eliminação gradativa do D9-THC.
Canabinoides atravessam a barreira placentária e se depositam no leite materno. Concentração no soro fetal = 10 - 30 % da dose da mãe.
D9-THC acumulado nos tecidos adiposos:
liberado lentamente, 
meia vida tecidual = 7 dias,
30 dias para eliminação completa de uma dose.
Biotransformação D 9-THC
Biotransformação em mais de 80 produtos.
D 9-THC é quase com plenamente metabolizado pelo fígado ( CYP) P450, além de ser biotransformada nos pulmões e cérebro.
ativo
principal produto de transformação excretado na urina
inativo
Excreção
Excreção: a partir da via biliar, fecal e também urinária.
Os produtos de biotransformação excretados na bile podem ser reabsorvidos (por circulação entero-hepática), aumentando o tempo de permanência dos canabinoides no organismo.
Nas 72 horas após a ingestão:
30 % na urina e 40 % nas fezes.
Administração IV e inalação:
15 % na urina e 25 - 35 % nas fezes.
Usuários crônicos : de 20 - 60 dias, devido à velocidade de excreção lenta e fatores como: idade, peso e uso de mais de uma vez ao dia.
 Usuários ocasionais: tempo reduzido  2 a 4 dias
Mecanismo de Ação
Receptores canabinoides (CB1 e CB2) + enzimas  sistema endocanabinoide.
Receptores CB1 e CB2 acoplados a proteína G e ativos quando interagem com ligantes (D 9-THC e anandamina)  inibem atividade enzimática da adenilato-ciclase e MAPK.
CB1 – modulação sobre canais de Ca2+ voltagem dependente  decréscimo na liberação de neurotransmissores  abertura dos canais de K+  diminuição da transmissão de sinais.
Anandamina – endocanabinoide também encontrado no chocolate.
MAPK – mitogen-actived protein kinases
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Mecanismo de Ação
Receptores CB1 em terminações nervosas: supressão da liberação de acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina, GABA, glutamato e aspartato.
Receptores CB2: localizados nas estruturas associadas à modulação do sistema imune e da hematopoiese  estimulo causa fenótipo imunossupressor.
Mecanismo de Ação
	Reação intracelular que ocorrem quando agonistas interagem com os receptores canabinoides CB1 e CB2.
Mecanismo de Ação
CB1 são expressos em no SNC e afetam:
Controle dos movimentos do corpo (gânglios basais);
Aprendizado e memória (hipocampo);
Funções cognitivas (córtex cerebral);
Prazer (núcleo accumbens)
 Expressão de CB1 nos circuitos de dor no cérebro e medula espinal e
 nos terminais periféricos dos neurônios sensoriais primários 
 propriedades analgésicas.
Dependência
Uso a longo prazo  dependência (Controverso na literatura).
(Maioria dos casos) Frequência do uso: critério implícito para a dependência.
(Literatura) Desenvolvimento da dependência: uso da Cannabis praticamente todos os dias.
Frequência: condição necessária, mas não suficiente para o desenvolvimento da dependência.
Tolerância e Síndrome da Abstinência
Tolerância: desenvolve para a maioria dos efeitos da Cannabis, canabinoides e análogos sintéticos atuantes no receptor CB1.
Velocidade e duração da tolerância variam conforme os diferentes efeitos:
analgesia, inibição motora e hipotermia  3 – 7 dias ;
memória ou alterações neuroendócrinas (muito resistêntes)  semanas ou meses.
Tolerância e Síndrome da Abstinência
Síndrome da abstinência:
gravidade substancial;
abstinência não é reconhecida pela DSM-IV;
Em teste realizado:
Desconforto aumentou devido à abstinência
Desconfortos retornaram ao basal com a volta do consumo.
Durante a fase de abstenção:
Desejo pela maconha;
Diminuição do apetite;
Dificuldade para dormir;
Perda de peso;
Agressão, raiva, irritabilidade, inquietação e sonhos estranhos.
Curiosidade: uso medicinal da maconha
Referências
http://ultimosegundo.ig.com.br/brasil/anvisa-proibe-venda-de-emagrecedores-a-base-de-anfetamina-no-brasil/n1597255717570.html
file:///C:/Users/Eluisa/Downloads/Dissertacao.pdf
http://www.unifesp.br/dpsicobio/cebrid/quest_drogas/cocaina.htm
http://istoaquiloemuitomais.blogspot.com.br/2013/07/a-relacao-da-folha-de-coca-cocaina-e.html 
http://www.espacocomenius.com.br/cocainaum.htm
http://drauziovarella.com.br/dependencia-quimica/cocaina-e-crack/
http://lecerveau.mcgill.ca/flash/i/i_03/i_03_m/i_03_m_par/i_03_m_par_cocaine.html
http://www.medecine.unilim.fr/formini/descreaso/decembre_2006/intoxication_drogues_illicites.pdf
http://www.infoescola.com/plantas/cannabis-sativa/
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422006000200024&script=sci_arttext