Resumo sobre farmacos antifungicos

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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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23) Fármacos antifúngicos
 As infecções por fungos são denominadas micoses e, 
de modo geral podem ser divididas em infecções superficiais 
(que afetam a pele, as unhas, o couro cabeludo ou as 
mucosas) e infecções sistêmicas (que afetam os tecidos e 
órgãos mais profundos). Muitos dos fungos passíveis de 
causar micoses vivem em associação com o homem como 
comensais e estão presentes no meio-ambiente. 
 As infecções fúngicas superficiais podem ser 
classificadas em dermatomicoses e candidíase. As 
dermatomicoses são infecções da pele, dos cabelos e das 
unhas causadas por dermatófitos. As mais comuns são 
produzidas por microrganismos do gênero Tinea, 
responsáveis por vários tipos de tinha. Tinea capitis afeta o 
couro cabeludo, Tinea cruris, virilha, Tinea pedis, o pé e 
Tinea corporis, o corpo. Na candidíase superficial, o 
microrganismo leveduriforme infecta as mucosas da boca 
(afta) ou da vagina ou pele. 
 As micoses profundas podem envolver orgãos internos 
ou acometer todo organismo do hospedeiro, produzindo 
variado quadro anatomo-patológico. Os fungos dimórficos 
estão muito frequentemente associados a esta condição. 
 A maioria dos fármacos antifúngicos convencionais 
atua sobre a membrana plasmática do fungo, interferindo, 
em grande parte das vezes, no metabolismo do ergosterol. 
 
Fig. 01 – Alvos celulares dos agentes antifúnigicos: 
 
 
 
Anfotericina 
 A anfotericina é um antibiótico macrolídeo de estrutura 
complexa, caracterizado por um anel de átomos de carbono 
com múltiplos membros. A anfotericina B persiste como o 
agente mais eficaz para infecções fúngicas sistêmicas. 
 
Mecanismo de ação: 
 A anfotericina liga-se às membranas celulares e 
interfere na permeabilidade e nas funções de transporte. 
Forma um poro na membrana, criando com a parte central 
hidrofílica da molécula um canal iônico transmembrana. 
Uma das conseqüências disso é a perda de íons potássio 
intracelulares. A anfotericina exerce uma ação seletiva, 
ligando-se avidamente às membrans de fungos e de alguns 
protozoários e com menor avidez às células de mamíferos, 
não havendo nenhuma ligação às bactérias. A especificidade 
relativa por fungos pode ser devida à maior avidez da droga 
pelo ergosterol (o esterol da membrana dos fungos) do que 
pelo colesterol, que é o principal esterol encontrado na 
membrana plasmática de células animais. A anfotericina 
mostra-se ativa contra a maioria dos fungos e leveduras. 
 Quando administrada por via oral, a anfotericina é 
pouco absorvida, razão pela qual só é administrada por esta 
via para infecções fúngicas do trato gastrintestinal. Nas 
infecções sistêmicas, é complexada com desoxicolato de 
sódio e administrada na forma de suspenção por injeção 
intravenosa lenta. 
 Os efeitos adversos associados à anfotericina B podem 
ser divididos em três grupos: reações sistêmicas imediatas 
(tempestade de citocinas), efeitos renais (toxicidade renal) e 
efeitos hematológicos (anemia secundária à diminuição da 
produção de eritropoetina pelos rins). 
A toxidade renal constitui o efeito indesejável mais 
comum e mais gave da anfotericina. Observa-se um certo 
grau de redução da função renal em mais de 80% dos 
pacientes aos quais se administra o fármaco. Outros efeitos 
indesejáveis incluem comprometimento da função hepática, 
trombocitopenia e reações anafiláticas. 
 Nistatina 
 A nistatina é um antibiótico macrolídeo poliênico de 
estrutura semelhante à da anfotericina e com o mesmo 
mecanismo de ação. Praticamente não ocorre nenhuma 
absorção pelas mucosas do corpo ou a partir da pele, e seu 
uso limita-se a infecções fúngicas da pele e do trato 
gastrintestinal. 
 Flucitosina 
A flucitosina é um agente antifúngico sintético que, 
quando administrada por via oral, mostra-se ativa contra 
uma gama limitada de infecções fúngicas sistêmicas, sendo 
principalmente eficaz naquelas causadas por leveduras. 
Quando administrada isoladamente, é comum o 
desenvolvimento de resistência à droga durante o 
tratamento, razão pela qual costuma ser associada com 
anfotericina para infecções graves, como a meningite 
 
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criptocócica. Isto se dá devido ao fato de ocorrer mutações 
na citosina permease ou citosina desaminase do fungo. 
O fármaco é captado seletivamente pelas células 
fúngicas através de permeases específicas de citosina, que 
são apenas expressas nas membranas dos fungos. 
Mecanismo de ação: 
 A flucitosina é convertida no antimetabólito 5-
fluorouracil nas céluas dos fungos, mas não em células 
humanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto a 
síntese de DNA. Em geral, a flucitosina é administrada por 
infusão intravenosa, mas também pode ser usada por via 
oral. 
Fig. 02 – Ação da flucitosina nos fungos: 
 
 
A vantagem farmacocinética dese agente reside no seu 
grande volume de distribuição, com excelente penetração no 
SNC, olhos e trato urinário. Os efeitos adversos depende da 
dose e consistem em supressão da medula óssea, que resulta 
em leucopenia e trombocitopenia, em náusea, vômitos, 
diarréia e disfunção hepática. 
Griseofulvina 
A griseofulvina é derivada do Penicilinum 
griseofulvum e inibe a mitose dos fungos através de sua 
ligação à tubulina e a uma proteína associada aos 
microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso 
mitótico. Foi também relatado que p fármaco inibe a síntese 
de RNA e de DNA pelo funfo. A griseofulvina acumula-se 
nas células precursoras de queratina e liga-se firmemente à 
queratina nas células diferenciadas. A associação prolongada 
da griseofulvina com a queratina permite o novo 
crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres de 
infecção por dermatófitos. 
O fármaco não é efetivo contra leveduras e contra 
fungos dimóricos. Como a griseofulvina induz as enzims 
hepáticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo 
da varfarina e reduzir potencialmente a eficácia dos 
contraceptivos orais com baixo teor de strogênio. A 
griseofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto que 
foram relatadas anormalidades fetais. 
Azóis 
 Os azóis constituem um grupo de agentes fungistáticos 
sintéticos, com amplo espectro de atividade. Os principais 
fármacos disponíveis incluem fluconazol, itraconazol, 
cetoconazol, miconazol e econazol. 
 Mecanismo de ação: 
Os azóis inibem as enzimas P450 fúngicas (por exemplo, 
a esterol desmetilase) responsáveis pela síntese do 
ergosterol, o principal esterol encontrado na membrana das 
células fúngicas. A conseqüente depleção de ergosterol 
altera a fluidez da membrana, interferindo na ação das 
enzimas associadas à membrana. O efeito global consiste em 
inibição da replicação. Outra conseqüência é a inibição da 
transformação das células da levedura cândida em hifas, a 
forma invasida e patogênica do parasita (dimorfismo). 
a) Cetoconazol: 
O cetoconazol foi o primeiro azol a ser administrado 
por via oral no tratamento das infecções fúngicas sistêmicas. 
Mostra-se eficaz contra vários tipos diferentes de fungos 
todavia, é tóxico. Ele é bem absorvido pelo trato 
gastrintestinal. O principal risco do cetoconazol é a 
hepatotoxidade, que é rara, mas que pode se tornar fatal. A 
rifanpicina, os antagonistas dos receptores H2 e os 
antiácidos diminuem a absorção do cetoconazol e, por 
conseguinte, reduzem sua concentração plasmática. 
b) Fluconazol: 
 O fluconazol pode ser administrado por via oral ou por 
via intravenosa. Atinge altas concentrações no líquido 
cefalorraquidiano e líquidos oculares, podendo tornar-se o 
fármaco de primeira escolha na maioria dos tipos de 
meningite fúngica. São também alcançadas concentrações 
fungicidas no tecido vaginal, saliva, pele e unhas. 
 Apesar doseu alto custo, o fluconazol é, hoje em dia, o 
agente antifúngico mais amplamente utilizado. 
 Os efeitos indesejáveis, que geralmente são leves, 
incluem náusea, cefaléia e dor abdominal. 
c) Itraconazol: 
 O itraconazol é administrado por via oral e, após 
absorção, sofre extenso metabolismo hepático. Não penetra 
no líquido cefalorraquidiano. Os efeitos indesejáveis 
consistem em distúrbios gastrintstinais, cefaléia e tonteiras. 
Os efeitos indesejáveis raros consistem em hepatite, 
hipocalemia e impotência. 
d) Miconazol: 
 O miconazol é administrado por via oral para o 
tratamento das infecções do trato gastrintestinal. Atinge 
concentrações terapêuticas no osso, nas articulações e no 
tecido pulmonar, mas não no SNC. Mais comunmente, este 
fármaco é utilizado para uso tópico contra fungos 
patogênicos e oportunistas. 
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Os efeitos indesejáveis são relativamente raros, e os 
mais comuns consistem em distúrbios gastrintestinais, 
embora se tenha relatado a ocorrência de prurido, discrasias 
sanguíneas e hiponatremia. Devido a possibilidade de 
interações adversas, deve-se evitar a administração 
concomitante de antagonistas dos receptores H1, terfenadina 
e astemizol. 
e) Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol: 
 Esses fármacos são angentes antifúngicos azóis 
utilizados apenas para aplicação tópica. O clotrimazol 
interfere no transporte de aminoácidos para o interior do 
microrgnismo através de uma ação sobre a membrana 
celular. Mostra-se ativo contra uma ampla variedade de 
fungos, incluindo microrganismo do gênero Cândida. 
Terbinafina 
 A terbinafina é um composto fungicida ceratinofílico 
altamente lipofílico, que exibe atividade contra uma ampla 
variedade de patógenos cutâneos. 
Mecanismo de ação: 
Atua ao inibir seletivamente a enzima esqualeno 
epoxidase, que está envolvida na síntese do ergosterol a 
partir do esqualeno na parede celular dos fungos. O acúmulo 
de esqualeno no interior da célula é tóxico para o fungo. 
 A terbinafina é utilizada no tratamento de infecções 
fúngicas das unhas. Quando administrada por via oral, é 
rapidamente absorvida e captada pela pele, unhas e tecido 
adiposo. Quando administrda topicamente, penetra na pele e 
nas mucosas. Ocorrem efeitos indesejáveis em 10% dos 
indivíduos, que costumam ser leves e autolimitados. Incluem 
distúrbios gastrintestinais, exantema, prurido, cefaléia e 
tonteira. 
Echinocandinas: 
 As enchinocandinas constituem a classe mais nova de 
agentes antifúngicos. Trata-se de grandes peptídeos cíclicos 
ligados a um ácido graxo de cadeia longa. A caspofungina, a 
micafungina e a anidulafungina são os fármacos aprovados 
nessa categoria de antifúngicos. A caspofungina é apenas 
disponível numa forma intravenosa. 
Mecanismo de ação: 
 A caspofungina atua na parede celular do fungo ao 
inibir a síntese de beta-glucano. Essa inibição resulta em 
ruptura da parede celular e morte do fungo. A caspofingina é 
extremamente bem tolerada e a ocorrência de efeitos 
colaterais gastrintestinais mínimos e rubor têm sido 
relatados infrequentemente. 
 Atualmente, a caspofungina só é aprovada para terapia 
de recuperação em pacientes com aspergilose invasiva que 
não respondem à anfotericina B. 
 
 
Tratamento farmacológico das micoses superficiais: 
 O tratamento da maioria das micoses muco-cutâneas 
superficiais pode ser feito com medicações tópicas. Apenas 
em algumas situações são necessários fármacos sistêmicos. 
Antifúngicos tópicos: 
- agentes imidazólicos (butoconazol, clotrimazol, 
cetaconazol, econazol, isoconazol, miconazol, oxiconazol e 
tioconazol). 
-terconazol, nistatina, ciclopirox, haloprogina, tolnaftato, 
iodo e terbinafina. 
Os antifúngicos imidazólicos, equivalentes entre si, são 
os fármacos de primeira escolha para o tratamento tópico da 
maioria das micoses cutâneas. Esses compostos são 
virtualmente ativos contra todos os fungos causadores de 
infecções superficiais da pele e mucosas. São muito eficazes, 
pouco tóxicos, com baixos níveis de resistência e pouco 
custo financeiro. 
Nas infecções de pele, os agentes imidazólicos devem 
ser aplicados uma (oxiconazol) ou duas vezes ao dia (todos 
os demais fármacos dessa classe), por 2 a 3 semanas. Em 
pele espessa, aplicar 3 a 4 vezes ao dia, por 21 dias ou mais. 
Nas infecções de couro cabeludo e unhas, imidazólicos 
tópicos podem ser utilizados como adjuvantes, mas é 
necessário tratamento sistêmico com griseofulvina ou com 
os próprios imidazólicos. 
A candidíase vaginal responde bem a uma aplicação 
diária de clotrimazol por 7 dias, ou de econazol, por 3 a 5 
dias. 
A candidíase oral pode ser tratda com gel oral de 
miconazol, em 4 aplicações diárias, por 10 a 14 dias ou 
mais. 
 A terbinafina está disponível para uso tópico ou oral, 
sendo eficaz no tratamento de micoses superficiais da pele e 
das unhas, porém possui baixa atividade contra infecções 
causadas pela cândida albicans. 
 O ciclopirox e a haloprogina são eficazes no tratamento 
de dermatofitoses e ptiriase versicolor, além de atingirem 
também a cândida. 
 A nistatina é utilizada somente no tratamento de 
infecções cutâneas e mucosas superficiais por cândida. 
 
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