FARMACO ENDOTELINAS

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ENDOTELINAS
São peptídeos de 21 resíduos de aminoácidos que contém 2 pontes de sulfeto
Potentes peptídeos que causam vasoconstrição
Produzidos principalmente no endotélio 
Aumento da pressão arterial
Papel importante na homeostase vascular
Três isoformas da endotelina: ET-1, ET-2,ET-3.
Diferenciadas por sua sequência peptídica e sua ação biológica
ET1 (Originalmente descrita)
ET-2 e ET-3 (Dois peptídeos semelhantes)
ISOFORMAS DA ENDOTELINA
ENDOTELINA 1 (ET-1) 
Sintetizadas principalmente por células endoteliais e células do músculo liso vascular 
Principal isoforma das endotelinas 
Função: Vasoconstrictora primordialmente proliferadora de células do músculo liso vascular produção de fibroblastos proceso inflamatorio
ENDOTELINA 2 (ET-2) 
Produzida no rim e no intestino por células ainda não identificados, também pela placenta, útero e função miocárdica
Função: Não possui função fisiológica particulares
ENDOTELINA 3 (ET-3) 
Produzida no cérebro, vias digestivas e em menor proporção nos pulmões e nos rins
Função: Menor efeito vasoconstritor 
Estimula a produção de prostaglandinas, contribuindo para inibição da agregação plaquetária , vasoconstrição e broncoconstrição pulmonar
RECEPTORES DE ENDOTELINA
RECEPTOR A ENDOTELINA 
Localização : Principalmente em células de músculo liso vascular 
 
Afinidade: 10 vezes mais afinidade por ET-1 e ET-2 que por ET-3 
Mediadores de vasoconstriçao, broncoconstrição, contração de músculo liso uterino e secreção de aldosterona
MECANISMO AÇÃO RECEPTOR A
 
RECEPTOR B ENDOTELINA
Localização: Em células endoteliais, células do musculo liso, rins, fígado e útero 
Afinidade: Os três tipos de endotelina possuem afinidade igual. 
Mediadores do relaxamento vascular no endotelio por ativação da produção de óxido nítrico e prostaciclina .
MECANISMO RECEPTOR B
RECEPTOR C ENDOTELINA 
Há pouca informação 
Se une a ET-3 com 3 ou mais vezes maior afinidade que a ET-1 
Em células endoteliais e músculo liso. 
Encontrado dentro dos melanóforos (um tipo de melanina de cor preta ou castanho fosco devido à sua significativa capacidade de absorção de luz) em Xenopus laevis
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ENDOTELINAS
ANTAGONISTA NÃO SELETIVO
Enrasentan, Bosentan , Tezosentan.
Antagonista dos receptores A e B da endotelina 1 .Administrado por via oral, se elimina por completo por excreção biliar. 
 Quando ET-1 se une a algum receptor de endotelina é visto um aumento na pressão arterial pulmonar. Bosentan atua bloqueando a interação da endotelina através de um antagonismo competitivo, no qual terá como consequencia a diminuição da pressão arterial pulmonar. 
Melhora a capacidade de exercicio, retarda a deterioração clinica e a sintomatología da enfermedade
 Efeitos adversos: 
 Cefaleia
 Nasofaringite
 Enrijecimento facial
 Hipotensão
 Síncope
ANTAGONISTA SELETIVO RECEPTORES ET A
Ambrisentan, Atrasentan, Sitaxentan , Avosentan, Clazosentan, Darusentan, Edonentan, entre outros.
 Administrado por via oral 
Eficácia muito parecida com a do bosentan, mas possui uma menor hepatoxicidade. 
Efeitos adversos: 
Cefaleia
 Anormalidades nas enzimas do fígado
 Insônia
 Infecção no trato respiratorio superior edema 
Congestão nasal.
ANTAGONISTA SELETIVO RECEPTORES ET B
ETB BQ-788 
É um antagonista que se encontra em estudo 
É utilizado para demostrar a função endógena o exógena das endotelinas. 
Inibe completamente o aumento de Monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) induzido por ET-1 E ET-3 
Inibe a broncoconstrição induzida por ET-1
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE ENDOTELINAS
IRL 1620
É um agonista seletivo de receptor de ETB. 
Este agonista causa vasoconstrição em músculo esquelético normal, rins e no intestino delgado,porém não afeta o fluxo sanguíneo de outros tecidos. 
AÇÕES FARMACOLOGICAS E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
Fechamento do canal arterial
Atribuido parcialmente a endotelina
USO TERAPÊUTICO Indometacina , já que esta bloqueia a ação dos prostanoides endógenos , os quais são neutralizantes da endotelina-1
Infartos cerebrais isquêmicos
 O uso de antagonistas da ET-1 é vital para o manejo de acidente vascular cerebral , interrupção do suprimento de sangue a qualquer parte do cerebro.
Insuficiencia Cardiaca
Niveis altos de ET-1 estão correlacionados com a severidade do desequilibrio hemodinâmico e dos sintomas em pacientes com insuficiencia cardiaca
USO TERAPÊUTICO 
 
Tezosentan: Efeito Positivo 
Bosentan: Efeito Negativo 
Darusentan: Efeito positivo
Aterosclerose e Enfermidade Coronaria 
LDL induz a expressão de ET-1 no endotelio e assim a proliferação de musculo liso vascular através de receptores Eta.
 Por meio do uso de Bloqueadores LU 135252 – Darusentan, bloqueador do receptor ETa , se observou menor grau de aterosclerose a longo prazo
Hipertensão Arterial Pulmonar 
USO TERAPÉUTICO
Bosentan: Bloqueia de maneira não seletiva os receptores de endotelina. 
Efeitos secundarios: 
Elevação das enzimas hepáticas (mais grave)
Sitaxentan e Ambrisentan: Bloqueiam de maneira seletiva os receptores de endotelina , tem provado serem tratamentos que aumentan a capacidad de exercicio dos pacientes e melhora o funcionamiento hemodinâmico dos pacientes. 
Efeitos secundarios:
Efeitos toxicos sobre o figado. 
* Sildenafil (Viagra) – cães . A substância promove vasodilatação dos vasos pulmonares e, assim, melhora a circulação pulmonar e a oxigenação