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ARTIGO DE REVISÃO
Endotéliovascular.ParteI: funçãoepropriedade
Fernanda deAndrade Cardoso'
Elenice Ramalho de Camposz
Eloisa Cristina de MattosZ
Armando Miguel JuniorJ
RESUMO
o endotéliovascularéumacamadadecélulasfinasquerevestea superfícieluminaldetodososvasos
sanguíneos.Atualmenteobserva-sequesuafunçãonãoédesimplesbarreiradedifusãopassivaentreos
elementosdo sanguecirculantee o tecidointersticial.O endotéliointactoprovêumainterfacenão
trombogênicaentreo vasoe os componentessanguíneos,favorecea vasodilataçãoemdiferentes
condiçõesdefluxoeestresseparietal,alémdepromoverreparosnasáreaslesadas.Suaintegridadeé
essenciala regulaçãodo fluxo sanguíneoe proteçãocontraa trombólise.O endotéliopode ser
consideradoo maiorórgãoparacrinodoorganismo,querespondea váriosestímulos,produzindoe
secretandolocalmentegrandenúmerodecompostosmetabolicamenteativos,queatuamnascélulas
vizinhas.O objetivodestetrabalhoéexporconceitosmodernosdesteimportantesistemaorgânico.
Unitermos: endotélio vascular-tendência,homeostase,sistemavasomotor,vasoconstritores,
vasodilatadores.
INTRODUÇÃO
Durantemuitosanosoendotéliovascular(EV)foi
consideradocomomeroseparadordesuperfícies,porém
atualmenteporsuasituaçãopeculiarentreosangueeo
tecidocelularpudemosobservarinúmerasatividades
como:metabólicas,neuroendócrinas,proliferativase
imunológicas.Porestarpresenteemtodososórgãose
tecidosdoorganismo,podeserconsideradoomaiorde
todos os sistemas,com funções vasomotoras,
homeostáticaedereparaçãotissular.
Em 1980,FURCHGOIT e ZAWADZKlIl, por
causadeumerroemseuexperimento,descobriramum
fato que duranteanos, foi o grandeenigmada
farmacologia:o porqueda acetilcolinaemalgumas
situaçõesserumvasoconstritoreemoutras,agircomo
umvasodilatadoró.
A simplesverificaçãodequeaacetilcolinasóage
comovasodilatadornapresençadeendotélio,propiciou
odesenvolvimentodeumaeradeintensostrabalhosna
décadade80,aqualestabeleceuoendotéliocomoasede
dodesencadeamentodamaioriadasdoençascardio-
vasculares.Postulou-se,então,aexistênciadeumfator
(I)Internado 69aoodo Curso de Meclicinada Facu1dadede Ciências Médicas da PUCCAMP.
(1)Mwica Cardiologista do Serviço de Cardiologia do Hospital e MaternidadeCelso Pierro.
O)Professor Doutor Titular do Departamentode Clínica Médica da Faculdadede Ciências
Médicas d. PUCCAMP.
relaxantederivadodoendotélioquefoidenominadode
entothelium-derivedrelaxingfactor(EDRF).
Uma grandecontribuição,do pontode vista
científico,ocorreuem 1985,quandoCOCKS e AN-
GUS8foramcapazesdecultivarcélulasendoteliaise
instalá-Iasemcircuitode perfusão.Isso permitiua
obtençãode grandesquantidadesde EDRF para
manipulaçãobioquímicaefarmacológica.
Descobriu-se,então,queorelaxamentodependente
doendotélioassociava-seaumaelevaçãodeGMP-cna
musculaturalisavascular,podendoserinibidopeloazul
demetilenoepelahemoglobina12.Descobriu-se,também,
queoEDRFpodiaserdestruídoporanionssuperóxidos
e outrosradicaislivres,suportandoo conceitoqueo
EDRF,porsi só,eraumradical26.
Como acúmulodeevidênciasqueo EDRF tinha
muitasdascaracterísticasdosnitrovasodilatadores,os
autorespropuseramqueo EDRF erao próprioóxido
nítrico.
As pesquisasdirecionaram-se,no sentidode se
determinarcomo o endotélioproduzo radicale
culminaramcomaproposiçãodequeaL-argininaéa
fontedeóxidonítricosobaaçãodeumaenzima,aóxido
nítricosintetase24,28.
Todasestasexperiênciaspromoveramumamplo
estudodopapeldoendotélionoorganismohumano.
Revistade Ciências Médicas - PUCCAMP. Campinas.3(3): 76-84.setembro/dezembro1994
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ENDOTÉLIO VASCULAR. PARTE I: FUNÇÃO E PROPRIEDADE
RELAÇÃODO ENDOTÉLIO COM OS
LÍPIDES E COMAS PLAQUETAS
o ácidolinoléico(C18:2n-6)é o principalácido
graxopoliinsaturadodosóleosdesementesvegetais,
comoóleodecereaise açafrão.Contémduasduplas
(insaturadas)ligaçõescarbono-carbono,aprimeiradas
quaisselocalizanosextoátomodecarbonoapartirda
extremidademetil,dondea designaçãoácidograxo
omega-6oun-6.
O ácido linolêico podesofrer no organismo
alongamentoe dessaturaçãoparaproduziro ácido
araquidônico(C20:4n-6)queéumdosprecursoresdas
prostaglandinas,tromboxanese leucotrienos20.22.
Oácidoaraquidônicoéoácidograxomaisabundante
nos fosfolipídeos, os quais são encontrados
principalmentenoníveldasmembranascelulares23.
O ácidoaraquidônicoatravésdeaçãoenzimática
transforma-senosleucotrienos,expressãocunhadapara
designaros produtosdo metabolismodo ácido
araquidônico(eicosatetraenóico)e deácidosgraxos
poliinsaturados(eicosatrienóicoeeicosatetraenóico)6.
O termoinclui produtosformadosatravésdo
complexo,enzimáticodaciclooxigenasenasplaquetas
(tromboxanas)e nascélulasendoteliais(prostaglan-
dinas),e dasviasenzimáticasdaslipoxigenasesnos
leucócitos(Ieucotrienos)9.10.
O lcucotrienoB4 produzemum acúmulode
leucócitosna áreaisquêmica,atravésde sua ação
quimiotáxicae aumentodapermebilidadevasculare,
porestemotivo,estáenvolvidoemprocessosinflama-
tórios,alérgicose respostasimunes,comoartrite
reumatóide,psoríaseeasma.
OsleucotrienosC4eD4induzemavasoconstrição
coronarianae ativaçãoplaquetáriaestimulandoa
produçãodelesãoendoteliaI.
Cercade50%doácidoaraquidônicoéconvertido
emleucotrienos,eos outros50%sãoconvertidosem
endoperóxidoscíelícos,comoaPGG2eaPGH2,cuja
propriedadefuncionalédevasocontrição.
Estes endoperóxidosatravésda tromboxane
sintetasetransforma-seemtromboxanas(TXA2)eoutra
pequenaparteseconverteemprostaglandinasE2,D2e
F2.
FUNÇÕES DO ENDOTÉLIO VASCULAR
Umdosfenômenosmaisintrigantesdanaturezaé
a fluidez do sangueno interior dos vasos,pois
imediatamenteforadestesecoagula,passandoaestado
gel-sólido.
Estefenômenodeformaçãodecoágulonaregião
lesadadovasoédeextremaimportância,impedindoa
perdadopreciosolíquidoqueéosanguehumano.Neste
contextoo endotéliotemparticipaçãofundamental,
promovendoa homeostasia(coagulação-fibrinó-
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lise)(função1),regulandoocalibredovaso(função2)
eo reparodotecidolesado2.15(função3).
1.FUNÇÃO DE HOMEOSTASIA
A homeostasiaé resultantedoequilíbrioentrea
trombogêneseeafibrinólise.
A tromboseéumfenômenomultifatorialnoqual
interferemelementosplasmáticos,vascularesecelulares,
podendoser consideradaumaformapatológicade
mecanismohemostáticofisiológico.
A estrutura,o tamanhoealocalizaçãodotrombo
sãoinfluenciadospelanaturezado fluxo sanguíneo.
Destaforma,emáreasdefluxolento,comoasveias,
predominamos mecanismosde coagulaçãocom
formaçãodefibrina.Enquantoquenasáreasdefluxo
rápido,comoasartérias,a formaçãodetromboestará
relacionadacom a interaçãodasplaquetasa uma
superfícievascularlesada,comoporexemploplacasde
aterosclerose.
Napatogênesedatrombosearterialdestaca-secinco
etapas:a) adesãodasplaquetasao subendotélioe
ativaçãodosreceptoresdemembrananasplaquetas;b)
liberaçãodo conteúdoplaquetário;c) agregação
plaquetária;d) adiçãodefibrina; e) formaçãode
trombofibrinoplaquetáriobranco-acinzentado.
Apósalesãovascular,ficamexpostoso colágeno
damembranabasaJeasmicrofibrilas,aosquaisaderem
asplaquetascirculantes.Esteprocessoé mediadopor
substânciasaderentes:fibrinobenio,fibronectina,
vitronectinaefatordeVonWillebrand.
a) Adesividadeplaquetária- a adesividade
plaquetáriacomoopróprionomedizéacapacidadeque
temasplaquetasdeseaderiraumasuperfícieendotelial,
geralmenteaocolágenoexposto,ouaumasuperfície
endotelialanormal.
A adesãoplaquetáriaéumfenômenoquedepende
de um fatorde coagulação,chamadofatorde Von
WiIlebrand.Trata-sede umaproteínapolimérica
sintetizadaexclusivamentepor célulasendoteliaise
megacariódtos,compesomolecularde500a20.000
HDa(Kilo DaItons),queservecomotransportadordo
fatorVIII sanguíneo.
Papel da fibronectina - A fibronectina é uma
glicoprotcínaencontradana matrizextracelulardo
endotélio.É expostaa correntesanguíneaquandoo
revestimentoendotelialélesadoeduranteoprocessode
reparoda lesãoendotelialé produzidaem grande
quantidade.Existesobduasformas:asolúvelnoplasma
esólidanamatrizextracelulardostecidos,especialmente
doendotélio;existetambémfazendopartedasplaquetas,ondeéencontradanosgranulosalfa.Liga-se,avidamente
ao colágenoe ao componenteClq do sistemado
complemento;éliberadapelasplaquetasquandoexpostas
aocolágeno,trombinaecertasbactérias.
A fibronectinaseincorporaaotromboatravésda
ligaçãocruzadacomo fatorXIII ativadoe representa
RevisladeCiênciasMédicas- PUCCAMP,Campinas,3(3):76-84,selembro/dezembro1994
78 F.A. CardosoetaI.
4,4% da massa do coágulo sanguíneo. Liga-se
covalentementea fibrina, podendoser importantena
adesãoemigraçãodefibroblastos,célulasendoteliaise
monócitosno local da lesão30.
b)Agregabilidadeplaquetária-A agregabilidade
plaquetáriaé um fenômenoque dependeapenasdo
endotélioe daprópriaplaqueta.Não dependedo fator
Von Willebrand;dependedetromboxano2 (TxA2), do
endoperóxidocíelico,doADP etalvezdoPAF (Platelet
activatingfactor).Portanto,fenômenototalmentedistinto
da adesividade4.
A mensuraçãoda agregabilidadeplaquetáriaé
realizadaatravésde um agregômetro,queconsistede
um medidor de densidadeóptica, acoplado a uma
impressoraqueregistraasmudançasocorridasnomate-
rial biológico, ao qual é adicionadoum indutor de
agregação!.
c)Ativação plaquetária-A ativaçãodasplaquetas
ocorreapósa aderênciadasplaquetascirculantesnas
regiõesdosvasoslesadosondeficamexpostosocolágeno
damembranabasale asmiofibrilas.
A ativaçãopodedesenvolver-seatravésdetrêsvias
independentes,aindaquerelacionadasentresi: aviado
ácidoaraquidônico,avia docálcio-calmodulinae avia
do fatorde ativaçãoplaquetária(PAF)'I.
Suaativaçãosedátransformando-asempequenas
esferascom múltiplos pseudopodos.As plaquetasse
depositamem formade umaúnica camadae também
aderemumasasoutrasformandoagregadosreversíveis.
A ativaçãoplaquetáriaseguetrêsviaspossíveis:
- ativaçãodometabolismodoácidoaraquidônico
- aumentodosíonsdecálciocitoplasmático(via
cáIcio-ealmodulina)
- liberaçãodofatordeativaçãoplaquetária(PAF)
-Via metabolismodo ácido araquidtmico
A partirdo ácidoaraquidônicosãoproduzidasas
tromboxanas,atravésda transformaçãodos endope-
róxidos(PGG2e PGH2)pelaaçãodosistemaenzimático
tromboxane-sintetaseexistentenasplaquetas23.
As tromboxanassão substânciasque produzem
vasocontriçãono Im:al da lesão vascular,agregação
plaquetáriae ativaa fosfolipaseA, contribuindoparaa
desgranulaçãoplaquetária.Exerceseusefeitosaumen-
tandoocáleioiônicointracelularepelauniãoareceptores
específicosdos granulose provocandoa inibição do
AMPc.
Apresentaumameia-vidamuitocurta,reduzindo-
se a tromboxaneB2 e malondialdeido,compostos
inativos.
- Viacálcio-calmodulina
Estaviadeativaçãoplaquetáriaé mediadapelo
colágenoe pelatrombina,produzindoumaativação
diretapeloaumentobruscodecálcioiônicolivreno
citosol.O cálcioprovémdomeioexternodaplaquetae
dosistematubulardenso.Formaumcomplexocoma
calmodulina,queatuacomocoenzimaemdiversas
reaçõesplaquetárias,iniciando,assim,adesgranulação
e a contraçãoactomiosinaplaquetáriapor umavia
independentedoácidoaraquidônic023.
- Fatordeativaçãodasplaquetas
O fator de ativaçãoplaquetária(PAF) é um
fosfolipídeoderivadodafosfatidilcolinadamembrana
plaquetária,quepareceestarimplicadonafisiopatologia
dediferentesprocessospatológicos,comoa asma,o
choqueanafilático,apsoríase,queécapazdeativaras
plaquetaspor umavia independente,a do ácido
araquidônicoe/ouliberaçãodecálciointracelular.Além
disso,apresentaimportanteefeitosobreo tônuse a
permeabilidadevascularl3.21.
Inibidoresfisiológicosdacoagulação-O sangue
se mantémlíquidograçasa perfeitarelaçãoentrea
trombogênese-fibrinólisee, sobretudo,a presençade
substânciascujo papelé inibir fisiologicamentea
coagulaçãoespontânea.Nesse mecanismo,são
substânciaschavesno processo,a proteínaC e a
trombomodulina.
ProteínaC -A proteínaCéuminibidorfisiológico
dacoagulação,parecendoexercertambématividade
fibrinolítica.Suaativaçãoéconsideravelmenteacelerada
na superfície do endotélio por um cofator, a
trombomodulina,sintetizadapelascélulasendoteliais,a
qualconstituiumdossítiosreceptoresdatrombinana
superfíciedoendotélio.
O complexotrombina-trombomodulinaativaa
proteínaC, enquantoa trombinaé inativadapor
internalizaçãodocomplexoesubsequentedesagregação.
A proteínaC ativadainibeosfatoresVaeVIlIa.
As tromboxanaspor suaspropriedadesacima
descritas,sãoconsideradasas"vilãs"napatogêneseda
aterosclerosee acidentesvascular('s.O tnltamento
propostoédiminuiraproduçãoalravésdaaspirinaque
ageinibindoa ciclooxigenase,ou l~ntãoatravésde
inibidoresespecíficosdatromboxane-sintetase.
A esperançaatualéumbloqueadorespecíficodo
receptordatromboxaneaindaemdesenvolvimentos.
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ENDOTÉLlO -FUNÇÃO DE
HOMEOSTASIA
1. Produçãodefatoresanticoagulantesefibrinolíticos
a) ativador do plasminogênio tissular - tPA
b) procoagulante
2. Receptor-moduladorde substânciasvasoativase
envolvidasnaagregaçãoplaquetáriaecoagulação:
a) acetilcolina,
b) serotonina,
c) trombina,
d) nucleotídeosde adenosina,
e) ácidoaraquidônico,
f) bradicinina,
g) vasopressina
RevistadeCiências Médicas- PUCCAMP. Campinas,3(3): 76-84.setembro/dezembro1994
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ENDOTÉLIO VASCULAR. PARTE I: FUNÇÃO E PROPRIEDADE
3. Metabolismoe inativaçãode catecolaminas,
serotoninaseoutrosprodutosplaquetários
FIBIUNÓLISE
Plasminogêni{}- Oplasminogênioéoprecursorda
plasmina(enzimaresponsávelpela"digestão"darolha
defibrinanosistemadecoagulação).
As cadeias polipetídicas que compõemo
plasminogêniose distribuemem cinco estruturas
curvadasinternamente,cadaumaligadaportrêspontes
dissulfeto.
Fatorativadordoplasminogêniotisslllar- O fator
ativadordoplasminogêniotissular(t-PA)éoprincipal
agentedafibrinólisefisiológica,sendosecretadopelas
célulasendoteliais.Sua atividade[ibrinolíticafoi
identificadanadécadade40,masnãoocorreramgrandes
evoluçõesnoentendimentodoseumecanismodeação
e de suasaplicaçõesterapêuticasaté1980,quando
conseguiu-seproduzir1mgdet-PA de5Kg detecido
uterinohumanoe posteriormente,forampurificadas
grandesquantidadesdet-PA dalinhagemdecélulasde
melanoma,e daí,o rt-PA (Recombinanttissueplas-
minogenactivator).Posteriormente,provou-seque
culturasdecélulasovarianasde hamsterchinêsé a
melhormaneirabiológicadeexpressãogenéticadot-
PA.
O empregodetrombolíticos,visandoreperfusão
miocárdicaprecoce,temsidoutilizado,nosúltimos
anos,inicialmenteporviaintracoronáriae,posterior-
mente,porviaendovenosa,comresultadosanimadores.
O t-PA ohtidoatravésdeengenhariagenética,porter
açãusele/i"anotromhoeconsequentementemenores
cr..itn:,si~tê111icostemsidopossívelcompreendersua
ação..empregá-Iocficilzmentenotriltamentodosinrartos
domiocárdiorecente« 6horasdoiníciodossintomas).
Dessaforma,entendemosqueatravésdaproduçãodet-
PA, o cndotélioexercesuaatividadefibrinolítica,queé
limitada a fihrinil do tromho, pois não ativa o
plasminogênioemfaselíquidanosanguecirculantc19.27.
FUNÇÕES ENDOTELIAIS LIGADAS A
TROMBOGÊNESE
FUNÇÃO ANTI-TROMBOGÊNICA
Inibiçãodaformaçãodotrombo
a)Repulsãoeletrostática
b) Heparansulfato
c) Trombomodulina
d) Ligaçãodetrombina
e)InativaçãodeADP (ADPases)
t) Prostaciclinas(Pg12)
g)Fatorrelaxantederivadodoendotélio(EDRF)
Dissoluçãodotrombo
a)Ativadordoplasminogêniotissular(t-PA)
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FUNÇÃOTROMBOGÊNICA
Interaçãocomasplaquetas
a)Trombospondina
b)Fibronectina
c) ColágenotipoIV
d)FatorvW
e)Fatorativadordeplaquetas(PAF)
t)ATP/ADP
g)Ligaçãodefibrinogênio
Coagulação
a)FatorV
b)FatoresIX eX (ligação)
InibiçãodaFibrinólisc
a)fatorinibidordoativadordoplasminogênio(PAI)
2. FUNÇÃO VASORREGULADORA
O endotéliovasculartem importantefunção
vasorreguladora,sobretudo,comfatorderelaxamento,
atuandodeformaimportantenasdoençasisquêmicasdo
coração.Segundoalgunsautores,estamosemconstante
vasoespasmo,eovasorelaxamentoéfundamentalpara
permitiroperfeitofuncionamentodossistemas7,l2,19.O
quadroabaixorelacionaasváriassubstânciasproduzidas
peloendotéliocomfunçãovasorreguladora.
ENDOTÉLIO. FUNÇÃOVASORREGULADORA
1. Síntesede substânciasrelaxantesdas células
musculareslisas(vasodilatadores):
-fatorderelaxamentodependentedo endotélio-
EDRF,
-fatorhiperpolarizantederivadodoendotélio-EDHF,
- prostaciclina.
2. SíntesedesuhslHflciasvasocoflslriloras,emresposta
aestímulos~prnpri:IJos:
-endotclin3s,
Fatorrelaxamentodependentedoendotélio:EI>RF/
NO
O fatorderelaxamentodependentedocndotélio
(EDRF) é o principalmediadordavilsodililtilçãoem
presençadeendotélionormal.Em 19R7,o EDRF foi
identificadocomosendoo óxido nítrico (NO) ou
compostoqueocontenha,metabólicoresponsávelpela
ação vasodilatadorados nitratos orgânicos e
nitroprussiatodesódi08.
Síntese- O EDRF é sintetizadoa partir do
aminoácidoL-arginina,quesetransformaemcitrulina
e fornecea substânciarelaxante.Mais recentemente
aventou-sea hipótesedequeo EDRF liberadopelas
célulasendoteliaisnãofosseoóxidonítricolivre,porém
umnitrosotiolmaisestável,aS-nitrosocisteina,quese
dissociarianamembranadascélulasmusculareslisas
vasculares,comformaçãodeóxidonítrico.
VáriasevidênciasatestamaafirmaçãoqueoEDRF
éumóxidonítrico:
Revista deCiências Médicas - PUCCAMP, Campinas,3(3):76-84,setembro/dezembro1994
80 r.A. CardosoetaI.
I,
1. Comoo EDRF, os nitratosvasodilatadores
aumentama produçãodeGMPc namusculaturalisa
vascular.Estasdrogassãometabolizadasaóxidonítrico,
o qualestimulaaguanilatociclase.
2. O NO produz uma ação relaxantedose
dependente,naausênciadoendotélio.
3.O relaxamentoinduzidopeloEDRF epeloNO
diminuinamesmaproporção,commeiavidaaproximada
de4 segundos.
4.Osefeitosdeambos,EDRF eNO, sãoinibidos
pelahemoglobina(quesefixaaoNO)esãopotenciali-
zadospelocorredorde radicaislivres,o superóxido
dismutase.
5.A brandicininaestimulaaliberaçãodoNOpelas
célulasendoteliaisem quantidadessuficientespara
explicarosefeitosobservadosdoEDRF.
AçõesdoEDRF -AsaçõesdoEDRFassemelham-
se as da prostaciclina. Ambos são potentes
vasodilatadorese inibidoresdaativaçãoplaquetáriae
seusefeitossãosinérgicos.Entretanto,ameia-vidado
EDRFémuitocurta,daordemdesegundos,enquantoa
daprostacic1inaédaordemdeminutos.
Emartériasnormais,oEDRFéliberadobasalmente,
atravésdeumagrandevariedadedeestímulosfisiológicos
(exercício,aumentodefluxosanguíneo,aumentoda
tensãonasparedes)edesubstânciasvasoativas,comoa
acetilcolina,histamina,bradicinina,substânciaP,
serotonina,vasopressina,noradrenalina,ADP, ATP,
trombinae fatordeativaçãoplaquetária(FAP).
OEDRFéumpotenteinibidordaadesãoeagregação
plaquetária.
BIoqueadoresdaaçãoedasíntesedoEDRF -Os
bloqueadoresdaaçãoedasíntesedoEDRFsãoelcmentos
importantesparaosestudosfarmacológicosdafunção
endotelial.Osbloqueadoresconhecidossãoosseguintes:
a. bloqueioaníveldoGMPc:azuldemetileno;
b. sequestradordeEDRF: hemoglobina;
c. bloqueadoresdaenzimaóxidonítricosintetase:
- formasnítricasdaL-arginina- Ngnitro
L-arginina,
- formasmetiladadaL-arginina-Ngmono-
metilL-arginina,
Achadosnaspatologias-O EDRF encontra-se
diminuídonaaterosclerose,hipertensãoarterial,diabetis,
cardiomiopatiasdilatadaseemindivíduoscomfatores
deriscocoronário,masaindacom"coronáriasnormais".
Ondehálesãoendotelial,oEDRFnãoéliberado,
e fatoresquenormalmenteo liberariampodem,ao
contrário,apresentarefeitosvasoconstritores.
. Fatorhiperpolarizantedoendotélio(EDHF)
O fato da acetilcolinaser capazde produzir
hiperpolarizaçãodascélulasdamusculaturalisavascu-
lar,napresençadetecidoendotelial,fatoestequenão
ocorrenapresençadeprostaciclinaouóxidonítrico,
falaafavordaexistênciadeumfatorhiperpolarizante
derivadodoendotélio.
OEDHFtemsidoencontradoemartériassistêmicas
oupulmonares,tendoatividaderelaxante,nasmesmas.
Ofenômenodeve-seaativaçãodabombadeNa+/K+ou
decanaisdeK+ATP-sensíveisnamembranadascélulas
musculareslisas,oquetemlevadoaconsideraroEDHF
umativadorendógenodoscanaisdeK+.
. Prostaglandina
Asprostaglandinasforaminicialmenteidentificadas
nolíquidoseminalhumanoenaglândulaprostáticade
carneiros,porGOLDBLATTe YONEULER, em1934.
Posteriormenteobservou-sequeasprostaciclinas
sãocompostosbiologicamenteativos,produzidosem
quasetodosostecidosdoorganismo,nosquaisexercem
seusefeitos.Sãochamadosautacóidesou hormônios
locais, não armazenadosem células, liberados
imediatamenteapóssua biossíntese,paraagir no
microambientepararegularváriasfunçõescelulares.
Asprostaglandinasforamclassificadas,deacordo
comsuaestruturamolccular,pelasletrasA até1epor
séries1a3,queindicamo númerodeduplasligações
carbono-carbononamolécula.
As prostaglandinasdasérie2, maisimportantes
paraas funçõeshumanas,são derivadasdo ácido
5,8,11,14-eicosatetraenóicoou ácido araquidônico
(C20:4n-6),obtidodiretamenteda alimentaçãoou
indiretamentedo metabolismodo ácidolinolêicoda
dieta(C18:2n-6).
A prostaglandina 12, também chamada
prostaciclina,éo maispotenteinibidordaagregação
plaquetáriaecomgrandeatividadevasodilatadora.
Asprostaglandinassãorapidamentedestruídasnos
pulmões.
A prostaciclinaouprostaglandina12ésintetizada
pelascélulasendoteliaisapartirdoácidoaraquidônico.
Umavezliberada,estasubstânciaproduzvasodilatação
local,constituindoo inibidornaturalmaispotenteda
adesãoeagregaçãoplaquetária.
Nospontosdelesãovascular,aprostacic1inalimita,
localmente,umaexcessivaativaçãoplaquetária.Fixa-
seareceptoresespecíficosdamembrana,estimulandoo
sistemaadenilato-cidaseeproduzindoumaumentodo
AMPc,queinibeometabolismodoácidoaraquidônico
efluxointernodecálcio.A prostaciclinaéconsiderada
aproteçãonaturalcontraosfenômenostrombóticos.O
equilíbriotromboxanaA2eprostaciclinadeterminaráa
tendênciatrombóticadeumindivíduo.
Aslipoproteínasdealtadensidade(HDL)estimulam
asíntesedeprostaciclina,enquantoaslipoproteínasde
baixadensidade(LDL) areduzem.
A prostaciclina-sintetaseéinibidapelosperóxidos
lipídicosoulipoperóxidos.
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.
.
;
RevistadeCiênciasMédic<ls-PUCCAMP, Campinas,3(3): 76-84,setembro/dezembrot994
J
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ENDOTÉLIO VASCULAR. PARTE I: FUNÇÃO E PROPRIEDADE
FATOR VASOCONSTRITOR DO ENDOTÉLIO
Apesardepoucoconhecidos,emuitasvezes,não
consideradostão importantesquantoos fatores
relaxantes,oendotélioproduzpelomenos4"grupos"de
fatoresconstritores(endothelium-derivedcontracting
factors-EDCF) quepodemserclassificadosem29.31.32:
a) EDCF1s-dependentesdaviadaciclo-oxigenase,
b) EDCF2s- famíliadasendotelinas,
c) EDCF 3s- vasoconstritoresliberadosdurante
hipóxia,
d) EDCF 4s - radicais livres de Oxigênio
independentedaviaciclo-oxigenase.
- Endotelina
Endotelinaéumpeptídeoproduzidopeloendotélio
quandoesteficasobcondiçõesdehipóxiaaguda,baixa
temperaturaou pressurização.A endotelinaé um
importantefatorna autoregulaçãodo tonovascular
induzindoavasoconstriçãoquandonecessário.
A açãoda endotelinano músculoliso vascular
levariaaoaumentodacorrentedecálciopeloscanais
voltagemdependentes,ativaçãodiretadafosfolipaseC
detlagrandoacascatadosmensageirosdiacilglicerol-
proteínaC quinasee inositol-3-fosfatoe,aumentoda
atividadesimpáticaporsensibilizaçãoàscatecolaminas.
FUNÇÕESENDOTELIAISLIGADASA
VASORREGULAÇÁO
I)RODUZIDASPELOENDOTÉLlO
AOP
ATP
Acctilcolina
SubstânciaP
Fator ativadordc plaquctas(PAF)
Prostacic1inas
Óxido nítrico
Fator hipcrpolarizantcdcrivado do cndotélio(EOHF)
Fator dc contraçãodcrivadodo cndotélio(EOCF)
Guanosina monofosfatocíc1ico(GMPc)
Endolclina
INATIVADAS PELO ENDOTÉLIO
AOP (via AOP asc)
Adcnosina (MAO/Ocaminasc)
Angiotcnsina (via ECA)
Scrotonina(via MAO)
Bradicinina (via ECA)
Castccolaminas
Acetilcolina
3.FUNÇÃO DE REI'ARO CELULAR E TISSULAR
O endotélioexerceimportantepapelnareparação
daslesõestissulares,sendoqueestemecanismoapresenta
umautocontroleextremamenteeficaz,porémquando
istonãoocorre,surgemashipertrofiase hiperplasias
patológicasirreversíveiscomonoscasosdashipertensões
arteriaispulmonaresesistêmicasgraves...16.
O quadroabaixorelacionaos componentesda
funçãodereparo,sobretudoosfatoresmitogênicos.
81
ENDOTÉLIO - FUNÇÃO DE REPARO
1. Síntesedecomponentesdotecidoconjuntivo
a) Colágeno
b) Elastina
c) Proteoglicans(heparinaeheparansulfato)
d) Glicoproteínas(lamininas,fibronectina,trombospondina,fatorVIII -complexoVon
Willebrand)
2. Secreçãodefatoresmitogênicos
-}'atordecrescimentoderivadodeplaquetas(PDGF)
O papeldo fatorde creseimentoderivadode
plaquetas(PDGF)naformaçãodeteeidoconjuntivo,
fibroseereparaçãodetecidosjávemsendoestudadohá
váriosanos,desdesuaidentificaçãoe isolamento.Até
ondesesabe,parecesero principalfatormitogênico
paraosfibroblastos,célulasmusculareslisaselinhagem
defibroblastos.
Plaquetas,macrófagos,células endoteliaise
musculareslisaspodemserconsideradascomofontes
dePDGFsparaaparecevascular3.29.
Os PDGFsconstituemumafamíliadeproteínas
relacionadas,formadasporcadeiasligadasporpontes
dissulfídicasoriginandodimerosdeaproximadamente
30kDa.AscadeiasA eB combinam-separaconstituir
asisoformasAA, BB eAB. Ascadeiassãocodificadas
por dois genesdistintos porém estruturalmente
relacionados,localizadosnoscromossomos7 e 22.O
genequecodificaacadeiaB constituia contra-parte
celularnormaldooncogenev-sisdovírusdeSarcoma
deSimiosl4.
No homem,trêsespéciesdeRNA mensageirode
1,9;2,3e2,9kilobasesrelacionam-secomacadeiaA e
umaespéciede3,8kilobases,comacadeiaB.
Sabe-sequeascélulasmusculareslisas,fenotipica-
mentealteradaspelo contatocom a fibronectina,
necessitamexposiçãoaoPDGFparainiciarasíntesede
DNA ereplicação.O PDGF induzrespectivamente,a
expressãorápidaelentadosproto-oncogênesesc-fose
c-muc,indispensáveisparaoiníciodociclocelular.Por
outro lado, o PDGF é consideradoum fator de
"competência",requeraco-participaçãodefatoresditos
de"progressão"comoo IGP-i, paraapassagemdeG1
paraS.
O dipiridamolpareceserútil na prevençãoda
agregaçãoe dasreaçõesde liberaçãodesubstâncias
plaquetáriasno tratamentogenéricodaspatologias
vascularesondeesteselementosdesempenhamumpapel
conhecido.
Emestudoportécnicadeanálise"westernblot"foi
possíveldemonstrarque a maioriada atividade
mitogênicapresentenoplasmadosindivíduostestados
eradependentedePDGFequeestapoderiaserdeprimida
pelomenos78%desuaatividadepelautilizaçãode300
mgldiadedipiridamol.
-
RcvistadcCiênciasMédicas- PUCCAMP,Campinas.3(3):76-84,sctembro/dczcmbro1994
82 F.A. Cardosoel aI.
-Fatordecrescimentoinsulina-simile(lGF)
Os fatoresdecrescimentoinsulina-simile(IGF)
sãopeptídeosmitogênicosestruturalmentehomólogos
a pro-insulina,descritosno homemsobduasformas
IGF-I eIGF-II, deacordocomaanálisedesequênciade
aminoácidosecaracterizaçãodeDNAc;complementares.
Emborao fígadotenhasidoapontadocomooprincipal
localdesíntese,evidênciasrecentessugeremqueos
IGFsestãodistribuídosporumgrandenúmerodetecidos
emmamíferos.
Os IGFs são constituídospor cadeiaslineares
semelhantes,possuindoo IGF-I eo IGF-II, respectiva-
mente,70e67aminoácidos.Existemduassubespécies
deRNA mensageiroparao IGF-I, designadasporIA e
IB. Estasparecemconstituirvariantesdeumamesmo
geneIGF-I, por"splicing"naregião3',conservando
quatrodomíniosnaregiãotraduzida7.
A açãodoIGF-I foi inicialmenteconcebidacomo
endócrinae dependentedohormôniodecrescimento.
Hoje,admite-seentretanto,aproduçãolocaldeIGF-I
emdiversosórgãosetecidos,tendonessascircunstâncias,
atuaçãodotipoautocrinaeparacrina,menosdependente
doGH.Estudosrecentesindicamqueaproporçãoentre
o IGF-I produzindolocalmentee aquelederivadodo
sanguecirculantevariaconsideravelmentedetecido
paratecido.Istocomprovaaheterogeneidadedoseu
efeitoendócrinoemdiferentesórgãos.Há evidências
indiscutíveisdeproduçãolocaleaçãoautócrinadoIGF-
I emparedearterial.
Além dacaracterísticamitogênicaquerequera
presençadefatoresdecompetência,IGF-I écapazde
induzirasíntesedetropolastinaemtecidopuImonar,em
célulasmusculareslisasarteriais.
Portodasestasaçõesseriainteressanteespeculara
respeitodaexpressãodosIGFs e deseusreceptores,
assimcomodesuaaçãoelastogênica,emcondiçõesde
desdiferenciaçãocelularpatológicacomoocorrena
doençavaso-oclusivapuImonar.
-Fatordecrescimentotransformadortipobeta(TGF)
O fatordecrescimentotransformador(TGF) do
tipobeta-léumhomodímerocompesomolecular25
kDA(duascadeiasinterligadasporpontedissulfídicas),
pertencentea uma grandefamília de proteínas
homólogas.Estafamíliainclui,alémdosTGF-betade
1a5,umasériedeoutrospeptídeoscomcercade30%
dehomologia.
A seqÜênciadoDNA complementaréconhecida,
sendoo RNA mensageiroexpressoemdiversostipos
celularesnormaise malígnos.A fim de quepossa
exercersuaatividadeatravésdereceptoresespecíficos,
o TGF-betaé liberadode complexosinativospor
modificaçõesdopH,ouatividadeproteinolíticaapartir
daativaçãodoplasminogênio14.
O TGF-bctadesempenhapapelimportantena
biologiaebiopatologiavascular.Sabe-sequeestefator
apresentaintensaatividadeangiogênica.
O TGF-beta induz a expressãode diversos
componentesdamatrizcomopro-colágenosdetiposI,
11,III eV,elastina,fibronectinaalémdeváriosreceptores
paraestassubstâncias.
Os efeitosdoTGF-betapodemseramplificados
poroutrosfatorescomooFatordeCrescimentoDerivado
dePlaqueta(PDGF-AA), umavezqueambostema
capacidadedeaumentarmutuamentea expressãode
RNA mensageiro.
I)articipaçãoempatologiasdosistemacardiovas-
cular
Comasmúltiplasfunçõesexercidaspelascélulas
endoteliaisécompreensívelaextensaparticipaçãonas
patologiasdosistemacardiovascularcomonahipertensão
arterialpulmonar,provocandoumremodelamentodos
vasospulmonares,nahipertensãoarterialsistêmica,na
aterogênese,na doençahipertensivaespecíficada
gravidez,nasdislipemias,nascoronariopatias,nas
doençasimunológicas,principalmentedosvasos(vale
lembraro fenômenodeRaynaud)17.18.
Todasestasdoençasvascularescom compro-
metimentolocal, como as placasateromatosas,a
tromboembolia,comoasdecomprometimentosistêmi-
cosestãosendorevistasa luz destenovoconceitoe
participaçãodos elementosendoteliais,e muitas
novidadesdeverãosurgirtantonocampodacompreensão
fisiopatológico,masprincipalmenteterapêutico.
1
SUMMARY
Vascularendothelium.PartI: fundionand
property
ThevasclllarendOlhelillmis a layerof lhimceUsthat
coversthelllminalsllrfaceofaUlhebloodvessels.At
presentwellaveobservedt//atitsfimctionisnotonlyof
asimplepassivediffilsionbarrierbetweenthee!emens
of thecirclllatingbloodandtheinterstitialtisslle.The
intactendothe!illmprovidesanon-thombogenicinterface
betweenthevesse!and thebloodelements,favors
I'lIsodilatationindifferentstreamconditionsandparietal
sress,besidespromotingrepairsin injllredareas.lts
integrityis essentialtothereglllationof bloodstream
andprotectionagainstthrombo/ysis.Theendothe!i/lm
canbeconsideredthelargestparacrimorganof the
wholebody,wichrespondto manystim/lflls,locaUy
prod/lcingandsecretingawiden/lmberofmetabolically
activecompollnds,whicflactinNeighboringceUs.The
objectiveofthisrevisionistoexposemodernconcepts
ofthisimportantorganicsystem.
Keywords:endotheliumvascular-thendency,vasomotor
system,homeostasis,vasoconstrictoragents,vasodilator
agents.
]
RevistadeCiências Médicas - PUCCAMP, Campinas.3(3): 76-84.setembro/dezembro1994
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