Micobactérias - tuberculose e hanseníase

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Micobactérias	
Propriedades Gerais:
O gênero Mycobacterium possui mais de 160 espécies, sendo a maioria saprofítica de solo e apenas algumas patogênicas ao homem, como as que causam tuberculose (M. tuberculosis, M. bovis e M. africanum).
No geral, as micobactérias apresentam crescimento muito lento, levando semanas para formar colônias visíveis em meios sintéticos.
Elas são aeróbias estritas; fracamente gram-positivas; bastonetes que não possuem flagelos, não formam esporos, não possuem capsula e não produzem toxinas. Diferenciam-se das demais espécies por características da parede celular, como a quantidade e variedade de lipídios complexos presentes no envelope.
Tanto a velocidade de crescimento quanto a temperatura ótima para crescimento variam bastante de acordo com a espécie. As espécies que crescem em temperaturas menores que 37ºC, por exemplo, geralmente causam infecções cutâneas, já que a temperatura da pele é inferior a de tecidos mais profundos, como a espécie M. leprae.
Uma característica exclusiva das micobactérias que ajuda na sua identificação é o fato de serem bacilos álcool-ácido resistentes (BAAR). Ou seja, elas retêm fucsina básica na parede celular mesmo na presença de álcool e ácido. Assim, há o método de coloração Ziehl-Neelsen, que consiste no tratamento do esfregaço com fucsina, seguido pelo seu descoramento com uma mistura de álcool (97%) e ácido clorídrico (3%). Após ser lavado com água, o esfregaço é corado com azul de metileno. As bactérias BAAR positivas reterão fucsina, se corando em vermelho, e as que não retêm, coram-se em azul.
As manifestações clínicas de infecções de micobactérias decorrem da resposta imunológica do hospedeiro à infecção e aos antígenos que portam.
Parede Celular:
	Diferente das demais espécies, a parede celular das micobactérias apresentam ácido N-gicolilmurâmico ao invés de ácido N-acetilmurâmico no peptideoglicano. 
	Além disso, cerca de 60% da parede celular micobacteriana é composta de lipídeos que consistem em ácidos graxos incomuns, os ácidos micólicos. Esses ácidos estão ligados ao polissacarídeo arabinogalactano que compõe a parede por pontes fosfodiéster. 
	A parede celular também contém alguns tipos de lipídeos libres e algumas proteínas. Esses lipídeos representam epítopos passíveis de reconhecimento pelo hospedeiro.
	As regiões externas da parede celular das micobactérias são mais fluidas que as internas e elas possuem porinas, que controlam a difusão de pequenas moléculas hidrofílicas, conferindo baixa permeabilidade da parede celular a solutos hidrofílicos. 
	A M. tuberculosis possui parede permeável a agentes antimicobacterianos hidrofílicos, mas as outras espécies são mais resistentes às drogas com essa propriedade.
	Esta parede celular singular permite que esse micro-organismo sobreviva dentro de macrófagos, que geralmente aniquilam patógenos fagocitados.
	As micobactérias são relativamente resistentes à dessecação, à álcali e a muitos desinfetantes químicos, o que dificulta a prevenção da sua transmissão em instituições e meios urbanos em geral.
Tuberculose
Histórico:
	A tuberculose humana foi a principal causadora de morte nos séculos XIX e XX e continua sendo a principal infecção causadora de morte em adultos no mundo por um único agente infeccioso. 
	Estudos sugerem que o bacilo da tuberculose já infectava humanos há cerca de 70.000 anos e os acompanhou durante as migrações da África para o resto do planeta.
	Uma manifestação ainda mais rara é a doença de Pott ou deformidade de Gibbous, uma forma destrutiva da tuberculose que induz deformidades na espinha, causando paralisia dos membros.
	Os avanços relacionados a essa doença começaram com a descoberta da estreptomicina durante a SGM e, na década de 1950, a descoberta da isoniazida e do ácido para-amino-salicílico, reduzindo a mortalidade da doença. Posteriormente, com o advento de amostras resistentes, surgiram outras drogas como etambutol, pirazinamida e rifampicina.
	No brasil, a doença foi introduzida com a vinda dos portugueses a partir de 1500 e a história do tratamento corresponde a: aplicação de BCG oral em recém-nascidos a partir de 1927; redução na mortalidade por tuberculose a partir de 1940 devido a introdução de algumas drogas tuberculostáticas; implantação da vacinação BCG intradérmica obrigatória para menores de 1 ano de idade em 1973 e em 1979, a introdução do esquema de tratamento de curta duração, baseado em rifampicina, isoniazida e pirazinamida.
Tuberculose: a doença:
	É uma doença infecto-contagiosa causada por algumas micobactérias do “Complexo Mycobacterium tuberculosis”, incluindo M. bovis, M. africanum e, principalmente, M. tuberculosis.
	A principal maneira de transmissão é por meio de partículas infectantes. Em pacientes com tuberculose ativa, a tosse é um sintoma de inflamação pulmonar crônica, além de ser o principal mecanismo de disseminação do microrganismo.
	Os perdigotos são propelidos do pulmão para o ar, podendo permanecer em suspenção durante algumas horas, o que caracteriza a doença como altamente contagiosa. Sendo que partículas em suspensão contendo de 1 a 10 bacilos são suficientes para causar infecção.
	Geralmente, os bacilos inalados são fagocitados por macrófagos alveolares e podem seguir dois caminhos: são eliminados ou se multiplicam no interior dos macrófagos em lesões localizadas chamadas tubérculos. Depois de 2 a 6 semanas após o início da infecção, se inicia a resposta imune humoral, mediada por linfócitos T, seguida de infiltração de macrófagos ativados na lesão, o que leva à eliminação da maior parte da carga bacilar e ao término da infecção primária, que pode ocorrer sem a apresentação de sintomas. Nesses casos, a evidência da infecção só é dada pelo teste da tuberculina.
	No entanto, muitas vezes o bacilo pode apresentar uma coexistência pacífica com o hospedeiro na forma de uma infecção quiescente ou dormente, formando um reservatório bacteriano nos indivíduos infectados de forma que, ao longo da vida, pode-se desenvolver tuberculose ativa em pequena parcela da população.
	Assim como muitos bacilos são eliminados, fagócitos e células do parênquima pulmonar também são mortos, produzindo uma necrose sólido-esponjosa, chamada de granuloma ou complexo de Gohn na qual alguns bacilos podem se refugiar. Caso haja um predomínio da resposta imune, a lesão é contida. Caso ocorra uma expansão da reação de necrose, atingindo um brônquio, ocorre a formação de uma cavidade no pulmão, possibilitando a disseminação de bacilos por tosse e hemoptise (escarro com sangue arterial).
	15% dos pacientes com a doença ativa apresentam tuberculose extrapulmonar, causada pela evolução do granuloma devido ao crescimento bacteriano excessivo, atingindo a corrente sanguínea e disseminando os bacilos por várias partes do corpo. É chamada de tuberculose miliar e ocorre na pleura, nos linfonodos, no fígado, no baço, nos ossos e articulações, nas meninges e outros órgãos.
	Os sintomas são reflexos dos processos patológico e inflamatório. São eles: enfraquecimento, febre, perda de peso, sudorese noturna, dor no peito, insuficiência respiratória, tosse e, no caso de rompimento de algum vaso sanguíneo, hemoptise.
Mycobacterium tuberculosis:
	Essa espécie é o principal agente etiológico da tuberculose no homem. É um patógeno intracelular de macrófagos, que infecciona preferencialmente o sistema pulmonar. Sua ação é regulada é regulada pelo sistema imune do hospedeiro. O tempo de geração é de aproximadamente 24 horas e demora de 3 a 4 semanas para a formação de colônias visíveis em placas.
	O M. tuberculosis H37Rv é a linhagem mais bem caracterizada e muitas pesquisas foram feitas a partir dela. Seu genoma foi sequenciado e determinou-se que seu cromossoma circular possui mais de 4 milhões de pares de base com conteúdo guanina + citosina de 65,9%.
	Entre algumas proteínas secretadas identificadas pela sequência genômica que poderiam atuar como fatores de virulência estão as fosfolipases C, lipases e esterases, que podematacar membranas celulares ou vacuolares, sendo que uma das fosfolipases está relacionada com a persistência do bacilo no fagossomo, que é limitado em nutrientes.
Sistema imunológico humano da tuberculose:
	Muitos sintomas da tuberculose, como a destruição tecidual, são mediadas pela resposta imune do hospedeiro contra o bacilo ao invés da virulência bacteriana propriamente dita.
	M. tuberculosis infecta primeiro os macrófagos, residindo nos seus fagossomos, replicando-se rapidamente. A seguir, tem início a ativação de macrófagos por citocinas pré-inflamatórias derivadas dessas células, como IL-6, IL-12, TNF e IFN-gama para conter o crecimento bacteriano. Após cerca de duas semanas ocorre grande redução na replicação, diminuindo a carga bacteriana hepática e no baço. Em seguida, os bacilos remanescentes entram num estado não replicativo de persistência, que representa um equilíbrio entre a persistência do patógeno e a resposta imune do hospedeiro, caracterizando o estado de dormência. Porém, essa forma latente do bacilo pode restabelecer sua replicação desencadeando a doença ativa sob condições de imunossupressão.
Dormência e reativação do Mycobacterium tuberculosis:
	A tuberculose latente é uma síndrome clínica decorrente da exposição ao M. tuberculosis, do estabelecimento da infecção e geração da resposta imune para controlar o hospedeiro, forçando-o a um estado de quiescência do tecido infectado. É uma redução do metabolismo bacteriano. 
	A tuberculose latente não se caracteriza como doença infecciosa e, portanto, não representa um risco de saúde pública. Porém, condições imunosupressivas comprometem a eficácia do sistema imune, permitindo a reativação do bacilo, o que leva ao desenvolvimento da doença, mesmo que décadas após a primeira infecção.
	O risco de desenvolvimento da tuberculose ativa em pessoas coinfectadas com HIV e M. tuberculosis é de 8%ano, comparado com 10% de risco ao longo da vida para pessoas infectadas apenas pelo bacilo. Em pacientes com AIDS podem ocorrer, inclusive, infecções oportunistas por “micobactérias atípicas”, como M. avium, M. kansasii, M. fortuitum e M. chelonae, que são espécies saprofíticas.
	Ainda, a tuberculose induz o desenvolvimento de AIDS em pacientes HIV positivos pela produção de citocinas estimuladoras e redução do número de células T CD4 no organismo. 
A infecção por HIV alterou a epidemiologia da tuberculose, causando um aumento na sua dinâmica de transmissão, morbidade e mortalidade. Além disso, a epidemia de HIV favorece o surgimento de linhagens resistentes a drogas em pacientes coinfectados, já que nesses casos há um maior índice de abandono do tratamento. 
Em pacientes HIV positivos infectados por tuberculose resistente a múltiplas drogas (MDR-TB), os índices de mortalidade frequentemente superam 80%, fazendo com que o MDR-TB seja a mais maligna infecção oportunista associada a infecção por HIV.
MDR-TB é definida pela resistência a pelo menos isoniazida e rifampicina, duas das principais drogas de primeira linha utilizadas no combate da tuberculose no homem.
Diagnóstico:
	O teste da tuberculina (PPD) detecta infecções antigas e recentes, sendo a única maneira de diagnosticar uma infecção latente pela reação de hipersensibilidade do tipo tardia desenvolvida contra antígenos micobacterianos. Consite na injeção intradérmica de 0,1 mL de tuberculina na face anterior do antebraço. O teste é considerado positivo quando há o desenvolvimento de uma área endurecida de pelo menos 5 mm de diâmetro no local da injeção após 48 horas. Entretanto, a vacinação com BCG também produz reatividade ao PPD, fazendo com que a utilização deste teste diminuísse.
	A técnica de baciloscopia ou esfregaço de escarro para BAAR é um dos métodos mais rápidos de detecção de M. tuberculosis. Para o diagnóstico de MDR-TB são realizados testes de sensibilidade do bacilo a drogas antituberculose. Para isso, devem ser feitos testes diários para detectar a sensibilidade das cepas, de forma que as amostras que apresentam leitura crescente representam as linhagens resistentes. Existe também o método de proporção, o qual se define com quais drogas e em que concentrações mínimas ocorre a inibição de pelo menos 99% do crescimento bacteriano.
	A amplificação in vitro de sequências específicas do genoma do patógeno a partir de técnicas como a PCR permite um rápido diagnóstico com maior grau de sensibilidade e especificidade e de forma muito mais rápida.
	Admite-se que a transmissão horizontal de genes seja um evento raro e que a variabilidade genética de M. tuberculosis resulte principalmente de mutações pontuais, pequenas inserções e deleções e variações no número de sequências repetidas distribuídas no genoma.
	Existem muitos genes micobacterianos que conferem resistência a drogas após sofrerem mutações específicas. Após o sequenciamento desses genes e a identificação de suas mutações pode-se utilizar métodos de detecção genotípica de resistência a drogas.
Epidemiologia:
	A tuberculose foi declarada como questão de urgência à saúde pública global pela OMS em 1993. Atualmente, representa 26% das mortes possíveis de se prevenir e 7% de todas as mortes no mundo.
	O ressurgimento da tuberculose se deve ao aumento na incidência de resistência a drogas, ao surgimento da epidemia de HIV no início da década de 1980, e ao aumento de imigrantes de países com alta prevalência para países desenvolvidos.
	Estima-se que 1/3 da população mundial esteja infectada com M. tuberculosis, sob-risco de desenvolver a doença.
	A tuberculose apresenta-se, de certa forma, sob controle em países como Japão e EUA, mas se manifesta violentamente no sudeste da Ásia, na África e regiões do pacífico devido a coinfecção pelo HIV e resistência a drogas. Aproximadamente 95% dos casos de tuberculose ocorrem nos países subdesenvolvidos.
	No brasil, estima-se que 25% a 30% da população esteja infectada pelo bacilo, levando a 5 mil óbitos por ano, sendo que as regiões com maior incidência são Amazonas, Rio de Janeiro, Pernambuco e Rio grande do sul.
	Já em relação a MDR-TB, é um problema com incidência global e, de acordo com a OMS, ocorrem 500.000 novos casos por ano e 79% deles são de “super cepas”, linhagens resistentes a pelo menos três das quatro principais drogas utilizadas no tratamento da tuberculose.
Tratamento:
	O tratamento quimioterápico padrão atualmente recomendado pela OMS para controle de tuberculose no mundo é a terapia e curta duração, que utiliza uma combinação de quatro drogas antituberculose, conhecida como DOTS. Consiste na administração combinada de isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol durante os dois primeiros meses, seguinda por uma combinação de isoniazida e rifampicina por pelo menos mais quatro meses.
	Em função da longa duração do tratamento e dos efeitos colaterais, a OMS passou a investir em medidas de adesão universal ao tratamento, a qual agentes de saúde aconselham seus pacientes, monitoram seu progresso e observam a ingestão de cada dose da medicação, prevenindo a ocorrência de novas infecções e inviabilizando o desenvolvimento de MDR-TB. Pacientes HIV positivos tratados dessa maneira têm índices de cura semelhantes aos pacientes HIV negativos.
	As drogas utilizadas são classificadas em: drogas de primeira linha, que têm alta eficácia com relativa toxicidade ao paciente durante o tratamento (como isoniazida, rifampicina, estreptomicina, etambutol e pirazinamida) e drogas de segunda linha, que possuem menor eficácia e mais tóxicas (como a fluoroquinolona, ácido para-amino-salicílico, cicloserina e etionamida).
	Pacientes com tuberculose latente também podem ser tratados, geralmente a base apenas de isoniazida por seis a nove meses, inviabilizando o desenvolvimento da doença ativa através da eliminação dos bacilos dormentes.
Desenvolvimento de vacinas:
O resultado da lesão onde as primeiras bactérias invasoras da tuberculose se instalam depende da natureza das células T atraídas à lesão. Se forem Th-2, a lesão prosseguirá para necrose e haverá progressoda doença. Se forem Th-1, as bactérias serão destruídas e há a formação do granuloma e a lesão e a doença sofrem regressão. 
A vacina mais utilizada no mundo é a BCG. Geralmente não apresenta complicações, é fácil de ser inoculada e pode ser administrada como vacina oral, requer uma única imunização, é muito eficiente e tem baixo custo de produção. Entretanto, sua eficácia varia de 0% a 80%, o que leva a procura de vacinas modificadas. Foi eficaz na prevenção de tuberculose meningeal em crianças, mas não protege contra tuberculose pulmonar em adultos. Porém, nenhuma das vacinas já testadas até hoje tiveram resultados mais satisfatórios.
Manifestações clínicas:
	A disseminação decorrente da bacilemia pode causar doença extratorácica e acometimento pleuropulmonar, sendo que a capacidade de dispersão e manifestação da doença em outros órgãos depende do estado imunológico de cada paciente. Excluindo a influencia do HIV, 80% dos adultos apresentam doença parenquimatosa pulmonar, 15% têm a doença extrapulmonar e 5% têm a doença intra e extratorácica.
Doença pulmonar:
Os sintomas clássicos são: tosse, febre e sudorese. Sendo que a tosse se inicia seca e vai progredindo com o aumento do volume de secreções purulentas, raias de sangue ou hemoptises macroscópicas. A febre é comum com a progressão da doença, com temperaturas variando de subnormais a muito elevadas. Outras queijas comuns são: mal-estar, fadiga, perda de peso, dor torácica não pleurítica e dispneia.
Surgem também roncos fortes, pequenos sibilos e murmúrio vesicular no local podem ser ouvidos em pacientes com estreitamento das vias aéreas peri ou endobrônquias.
Tuberculose extrapulmonar:
Ocorre em aproximadamente 15% dos casos de doença ativa em adultos HIV negativos nos EUA. As áreas mais comuns são vasos linfáticos, trato genitourinário, ossos, articulações, sistema nervoso central, trato gastrointestinal e pericárdio. O comprometimento ocular, apesar de raro, é patognomônico.
	
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Hanseníase
Histórico:
	Existem evidências dessa doença desde muitos anos antes de cristo. Os cidadãos com sintomas da doença passaram a ser isolados da sociedade europeia e encaminhados a “leprosários” onde acumulavam-se aos milhares e eram tratados como se já estivessem mortos. Eram submetidos a tratamentos humilhantes. Em alguns lugares essa discriminação se manteve até a década de 1980.
	Achava-se que a hanseníase era uma punição divina, até que, em 1873, um cientista associou o microrganismo M. leprae com a doença humana.
A doença de Hansen:
	É uma doença infecto-contagiosa causada apenas pelo M. leprae, que é a única bactéria patogênica conhecida por invadir o sistema nervoso periférico. Afeta predominantemente a pele, o SNP e os olhos. A colonização do SN causa modificações patológicas como degeneração axonal, fibrose aumentada e desmielinização, resultando em lesões nervosas, perda sensorial e desfiguração. 
O mecanismo utilizado pelo bacilo para invadir os nervos não é conhecido. Porém, sabe-se que, uma vez dentro do nervo, este patógeno coloniza as células de Schwann de fibras não mielinizadas, afetando seu metabolismo de diferentes maneiras. A infecção pode, por exemplo, causar o aumento da expressão de moléculas imunoinflamatórias. O TNF, por exemplo, está aparentemente envolvido com o desenvolvimento de lesões nervosas.
A doença pode causar problemas graves nos olhos, como iritis, sinequia posterior, catarata, lagoftalmose e ulceração na córnea, problemas esses que podem evoluir para cegueira. E pacientes que ficaram cegos pela doença correm risco de vida maior que pacientes da mesma faixa etária sem complicações visuais, mesmo que ambos estejam bacteriologicamente curados, já que as lesões oculares não são causadas pela infecção em si, mas pela danificação crônica dos nervos simpatéticos.
Patogenicidade e formas de manifestação:
	O M. leprae é considerado um organismo de baixa patogenicidade já que apenas algumas pessoas infectadas desenvolvem a doença, sendo principalmente em indivíduos de 10 a 20 anos e do sexo masculino.
	As variedades da doença são classificadas em lepra tuberculoide (LT), borderline (BT, BB e BL) e lepra lepromatosa (LL). Sendo que a LT é caracterizada por lesões cutâneas nervosas localizadas e limitadas com carga paucibacilar (PB) e o desenvolvimento de uma vigorosa resposta celular. O período de incubação é de dois a cinco anos.
	Já a LL apresenta lesões generalizadas, carga multibacilar (MB) e nenhuma resposta imune celular específica, associada a uma potente resposta humoral e produção de anticorpos anti-M. leprae. As lesões encontram-se predominantemente nas superfícies mais frias do corpo, como mucosa nasal, cotovelos, pulsos, joelhos e tornozelos. O período de incubação é de 8 a 12 anos. Ocorre alto índice de anticorpos IgM específicos contra o glicolipídeo fenólico 1, que é um antígeno encontrado apenas na superfície da parede celular de M. leprae.
		Em pacientes borderline, a transição de BT-BB-BL é acompanhada de progressiva redução da resposta imune celular, aumento de lesões cutâneas e nervosas, aumento da carga bacilar e aumento dos níveis de anticorpos.
Mycobacterium leprae:
	É um bacilo cuja temperatura ótima de crescimento é de 30ºC, razão a qual ele infecta preferencialmente as áreas mais frias do corpo. Possui parede altamente complexa, contendo proteínas, glicolipídeos fenólicos, peptideoglicano, arabinogalactano e ácidos micólicos. Sua propriedade BAAR é mais fraca que as demais espécies micobacterianas.
	Uma característica importante dessa espécie é sua capacidade de sobreviver e crescer dentro de macrófagos. Fatores de virulência como o glicolipídeo fenólico podem remover formas tóxicas de oxigênio, enquanto o lipoarabinomanano reprime certas funções imunológicas.
Modelos experimentais:
	O bacilo não pode ser cultivado em meio sintético, portanto é considerado um patógeno intracelular obrigatório que requer o macrófago do hospedeiro para sua sobrevivência e propagação.
	Essas bactérias podem também infectar e crescer em alguns animais, como em camundongos, tatus e alguns primatas, o que colabora nos estudos bacteriológicos. Questiona-se, também, a possibilidade de a doença ser capaz de ser transmitida de animais para o homem, qualificando-se como uma zoonose
O genoma de Mycobacterium leprae:
	O genoma desse bacilo contém mais de 3 milhões de pares de base, com conteúdo G+C em torno de 57,8%. 49,5% do genoma contém genes que codificam proteínas e 27% do genoma contém pseudogenes, que seriam responsáveis pela limitadíssima atividade metabólica da espécie.
	Ao longo da evolução, essa espécie sofreu redução de aproximadamente 2 mil genes, provavelmente pela inativação de genes não necessários em nichos especializados.
	Assim como o bacilo da tuberculose, o M. leprae contém as famílias PE e PPE, que codificam proteínas de estrutura repetitiva ricas em glicina e de função desconhecida.
	A deleção e a inativação de genes do M. leprae eliminaram muitas atividades metabólicas importantes, como parte da cadeia oxidativa e a maior parte das cadeias respiratórias microaerofílicas e anaeróbicas, assim como vários sistemas catabólicos e circuitos regulatórios. Desta forma, alguns pesquisadores acreditam que a capacidade desse bacilo em manter a integridade do seu genoma está comprometida e, portanto, que sua extinção ocorrerá naturalmente.
	Em micobactérias intracelulares, a maior parte da energia obtida provém da degradação de lipídeos derivados do hospedeiro. O repertório metabólico para o metabolismo de lipídeos está presente no M. leprae e no M. tuberculosis, porém, em maior extensão e complexidade no segundo.
Transmissão:
	A transmissão desse bacilo ocorre pelas vias aéreas superiores e a mucosa nasal possui papel central. Pacientes com lepra multibacilar representam a principal fonte de infecção pela disseminação dessa carga bacilar para o meio.
	Lesões na mucosa nasal causadas por condições climáticas ou infecções respiratórias facilitam o estabelecimento da infecção. Porém,em uma minoria de indivíduos infectados ocorre a propagação dos bacilos para os nervos periféricos e pele, onde são fagocitados pelas células de Schwann e macrófagos e sugere-se a existência de vetores de transmissão (artrópodes).
Fatores de risco:
	A possibilidade de infecção depende do nível de exposição e da intensidade da fonte infecciosa. Existe a teoria de que a lepra possa depender até certo ponto de fatores genéticos que determinam variações individuais na susceptibilidade e resistência à doença
	O gene nramp regula a ativação de macrófagos, sua expressão induz a produção de óxido nítrico, um tóxico antimicrobiano, pela expressão da enzima óxido nítrico sintase induzível, que é dependente de TNF. 
	O gene receptor da vitamina D também pode estar envolvido na susceptibilidade da doença, pois aparenta influenciar a resposta imune humoral do hospedeiro.
	Condições de imunossupressão aumentam a propensão de o indivíduo infectado desenvolver a doença, como subnutrição, porém a infecção por HIV não aparenta modificar a expressão da infecção por M. leprae, porém os estudos são dificultados pelo lento crescimento do bacilo da lepra e pelo grande tempo de incubação, de forma que o paciente com HIV pode sucumbir outras doenças antes que surjam os sinais clínicos da lepra.
	Tem-se demostrado que a vacinação com BCG confere efeito de proteção contra o desenvolvimento de lepra, variando entre 20% e 80%. Esta proteção pode ser observada em pessoas que não foram vacinadas mas apresentam sensibilidade cutânea a tuberculina ou antígenos de M. leprae.
Imunologia:
	Os linfócitos T que produzem IL-2 e IFN-gama são os Th-1, e aumentam a resposta celular observada predominantemente em pacientes LT, conferindo o chamado “estado de imunidade resistente” pela ativação de macrófagos e recrutamento de linfócitos T que reconhecem antígenos de M. leprae. IL-2 estimula a expansão clonal de células T antígeno-específicas e aumenta a produção de IFN-gama, a principal citocina ativadora de radicais microbicidas em macrófagos, que secretam TNF, que forma e mantém o granuloma imune, tornando a doença mais branda.
	As células Th-2 produzem IL-4, IL-5 e IL-1P, potenciando a resposta humoral principalmente em pacientes LL, conferindo resposta imune ineficaz e comprometendo a ativação de macrófagos.
Reações hansênicas:
	São as manifestações clínicas resultantes no desequilíbrio imunológico entre o hospedeiro e o patógeno. Afetam principalmente pele e nervos, que é a principal causa de morbidade e incapacidade da função do nervo periférico.
	A classificação de Ridley-Jopling separa essas reações em: tipo 1, ou reação reversa (ocorre em pacientes paucibacilares e está relacionada com o aumento da resposta Th-1), e tipo 2, ou reação tipo Eritema Nodosum Leprosum (ocorre em pacientes multibacilares e é caracterizada por reação inflamatória sistêmica).
Métodos de diagnóstico:
	O diagnóstico pode ser feito pelo exame histológico de biopsias amostrais colhidas de lepromas (granulomas) e outras lesões cutâneas. Também pode ser feito pela observação dos sintomas associados à presença de BAAR positivo em exame baciloscópio.
	Existe o teste da lepromina o qual uma suspensão de bacilos mortos pelo calor derivados de tatu tem pequeno valor diagnóstico. Já a técnica de PCR (que reconhece genes) tem se mostrado útil para diagnóstico.
	A reação de Misuda é uma medida padrão da imunidade celular mediada ao bacilo. Nela, há a injeção intradérmica de bacilos mortos no paciente, sendo positivo quando ocorre reação de hipersensibilidade tardia. Porém esse teste dá negativo para pacientes com lepra lepromatosa.
Epidemiologia:
	Esta doença, atualmente, está limitada a alguns países em desenvolvimento, de forma endêmica regiões tropicais e subtropicais, sendo relacionada com a pobreza e mais presente na zona rural. 
A prevalência da doença tem sido reduzida pela terapia de múltiplas drogas e pela vacinação por BCG, mas o Brasil ainda é um dos países que ainda apresenta alta endemicidade.
Tratamento ou controle:
Durante séculos acreditou-se que a cura era obtida pela ingestão do óleo da castanha de Chaulmoogra, seu uso no tratamento terapêutico não era ideal, náuseas e injeções dolorosas. Em 1908, desenvolvimento do Diamino Difenil Sulfona (DDS), cuja a administração e leprosos apresentou resultados pouco satisfatórios pela sua toxicidade, mas anos mais tarde foi introduzido no tratamento e aplicado em doses muito menores onde se mostrou suficiente para obter resultados satisfatórios. 
O DDS não erradica a doença completamente, devido a sua ação essencialmente bacteriostática. Décadas mais tarde houve a introdução de drogas bactericidas como rifampicina. Agentes quimioterápicos contra M. leprae como dapsona, rifampicina, clofazimina, oflozacina e minociclina, drogas usadas na terapia de múltiplas drogas recomendadas pela OMS. 
Em 1982, a OMS estabeleceu uma poliquioterapia no combate à doença tipo multibacilar, essa terapia inclui: rifampicina, dapsona e clofazimina. Assim, resuzindo a duração do regime de tratamento para apenas dois anos para multibacilares e seis meses para pacientes paucibacilares. Possui alto índice de erradicação bacteriana 99,9%. Na maioria dos casos esse período é suficiente para completa cura bacteriológica e inviabilizar o surgimento de linhagens bacterianas resistentes a drogas. 
Vacinas:
Não há vacina disponível contra hanseníase, portanto a única defesa humana é a poliquioterapia. Estudos tem sido realizado em primatas para avaliar a capacidade de imunização conferida pela aplicação intradérmica de BCG e BCG + bacilos de M. leprae inativados ou mortos pelo calor, com resultados promissores.
Manifestações clínicas:
	Comumente a manifestação dessa doença compromete a pele e os nervos periféricos, sendo determinadas pela polaridade da doença: paucibacilar ou multibacilar. Dependendo da forma da hanseníase, o entorpecimento pode ser o achado inicial, seguindo por lesões cutâneas meses ou anos mais tarde.
	A hanseníase é classificada em tuberculoide, lepromatosa ou uma das formas borderline pela combinação do exame clínico com o número de bactérias vistas em esfregaços ou biopsias de pele. A natureza das complicações e a série específica de quimioterapia são determinadas pela forma de hanseníase, por isso a classificação é essencial.
Hanseníase tuberculoide:
É caracterizada pela presença de menos de cinco lesões na pele, hipestésicas ou anestésicas. Essas lesões podem ser grandes e são mais comuns na face, tronco ou extremidades.
O comprometimento local de nervos periféricos é comum e assimétrico, e manifesta-se pelo aumento ou dor à palpação dos nervos periféricos correspondentes à região das lesões da pele. Alguns nervos superficiais podem estar visivelmente aumentados. Podem ocorrer complicações funcionais do comprometimento nervoso, como atrofia e contraturas musculares.
A hanseníase tuberculoide é uma forma estável e não evolui para as outras formas.
Hanseníase lepromatosa:
É caracterizada por múltiplas lesões na pele, as quais são menores que as da LT, sendo que os locais de lesão sejam semelhantes, mas as lesões da lepromatosa geralmente são simetricamente distribuídas. Podem não exibir perda de sensibilidade e o aumento de nervos não é característico. As lesões podem ser em máculas, nódulos, placas ou podem infiltrar difusamente na pele (o que pode causar facies leonina).
O comprometimento nervoso é caracteristicamente simétrico e exibe distribuição em meia ou luva, mas não está relacionado com a localização das lesões na pele.
Há a possibilidade de o comprometimento de nervos periféricos ser manifestado inicialmente sob a forma de perda de sensibilidade à temperatura, seguida por perda do sentido do toque leve, dor e pressão profunda, além de disestesia.
Na ausência de tratamento, pode haver fraqueza muscular e atrofia dos músculos das mãos, pés e face, e o comprometimento do nervo facial resulta às vezes em exposição corneana, ulceração e cegueira. Pode ocorrer rinorreia comgrande quantidade de bacilos nas secreções nasais.
A hanseníase lepromatosa também é estável, não se converte em outras formas.
Formas borderline de hanseníase:
Na hanseníase tuberculoide borderline há a presença de lesões na pele semelhantes à da hanseníase tuberculoide, mas são mais numerosas e podem ser acompanhadas de lesões satélite.
Na hanseníase borderline as lesão na pele são numerosas, porém permanecem assimétricas, as lesões são, geralmente, em placas, e não em máculas e exibem lesões satélite. Nesse caso, o comprometimento nervoso manifesta-se sob a forma de espessamento ou dor à palpação de nervos locais, contudo as lesões na pele retém a sensibilidade.
A hanseníase lepromatosa borderline é caracterizada por numerosas pequenas máculas, pápulas, placas e nódulos simétricos, mas a infiltração cutânea não se manifesta por completo.
As formas bordeline são instáveis e progridem para a forma lepromatosa quando não é feito tratamento. Estados reacionais, como reações de reversão e reações de piora imunológica ocorrem em pessoas com a forma borderline.
Estados reacionais:
Indivíduos com hanseníase que evitam tratamento talvez exibam sintomas e sinais reacionais agudos. 
As reações do tipo 1, que são mediadas por respostas imunes celulares a antígenos de M. leprae nas lesões da pele e nervos ocorrem em pessoas com hanseníase tuberculoide borderline, borderline dimorfa e borderline lepromatosa. As reações do tipo 1 são acompnahdas por piora nas funções dos nervos periféricos e podem resultar em lesão nervosa permanente, que são consideradas emergências médicas.
As reações de reversão, que são reações do tipo 1 ocorridas após o início da quimioterapia para hanseníase ou infecção pelo vírus do HIV são associadas a respostas imunes de tipo Th-1 intensificadas que se desenvolvem em pessoas com grande carga de M. leprae. Elas são mais graves naquelas com hanseníase borderline lepromatosa.
As reações de piora imunológica ocorrem em associação à transição da doença borderline para a forma lepromatosa.
As reações do topo 1 são caracterizadas por inflamação das lesões cutâneas e nervosas, mas não são acompanhadas por febre ou outros sintomas sistêmicos. A expressão aumentada de TNF foi observada nas lesões durante a reação do tipo 1.
As reações do tipo 2, ocorrem em pessoas com hanseníase borderline lepromatosa e hanseníase lepromatosa e são mediadas por complexos imunes. Ocorre mais frequentemente após o início de quimioterapia anti-hanseníase ou durante a gravidez e são, em geral, acompanhadas por febre e artralgia, além de sinais de doença inflamatória sistêmica.
Hanseníase e HIV:
A imunidade mediada por células TCD4 é essencial para o controle do M. Leprae, e a extensão da imunidade Th1 determina se um indivíduo terá hanseníase tuberculoide ou lepromatosa. A coinfecção com o HIV e a consequente depleção de células T CD4 não afetam a velocidade de progressão da haseníase, nem causam a conversão hanseníase tuberculoide para a forma lepromatosa. 
Em contraste, reações de reversão tipo 1 podem acompanhar a reconstituição imune subsequente ao inínio da terapia antirretroviral, altamente eficaz contra a infecção HIV. As manifestações destas reações de reversão sçao semelhantes ás observadas em pessoas que não estão infectadas com o HIV.