Respostas celulares ao estresse

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Respostas celulares ao estresse:
Visão geral: respostas celulares ao estresse e aos estímulos nocivos:
	A célula normal é capaz de satisfazer as demandas fisiológicas mantendo o estado de homeostasia. Porém, quando sofre estresses fisiológicos mais excessivos e alguns estímulos patológicos, ela sofre adaptação, que são respostas estruturais e funcionais reversíveis e que permita que a célula sobreviva e continue a funcionar mesmo frente a esses estímulos. Essas adaptações podem ser: hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia. Quando o estresse é eliminado, a célula retorna ao seu estado normal sem sofrer consequências.
	A lesão celular é reversível, porém, se o estímulo persistir ou for muito intenso, a célula sofre lesão irreversível e, portanto, morte celular. A morte celular é um dos eventos mais cruciais de uma doença em qualquer tecido, podendo ser resultado de isquemia, infecções e toxinas, mas também é um processo normal e essencial na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostasia. Ela pode ocorrer por necrose, apoptose e autofagia.
	As desordens metabólicas nas células e as lesões crônicas podem estar associadas com acúmulos intracelulares de substâncias como proteínas, lipídios, carboidratos, cálcio, entre outros.
	Também, o envelhecimento normal é acompanhado por alterações morfológicas e funcionais nas células.
Adaptações do crescimento e diferenciação celulares:
HIPERTROFIA:
	É um aumento do tamanho das células que resulta no aumento do tamanho do órgão. Isso ocorre devido à síntese de mais componentes estruturais das células. Células que podem sofrer divisão, respondem ao estresse por hiperplasia ou hipertrofia, mas quando elas não se dividem, como as fibras miocárdicas, sofrem apenas hipertrofia. Mas em muitos casos, ambos os mecanismos coexistem.
	A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica, sendo causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento. O estímulo mais comum para hipertrofia do músculo é o aumento da carga de trabalho, deixando o músculo mais “definido” em resposta ao aumento da demanda. No coração, a sobrecarga hemodinâmica crônica (devido à hipertensão ou valvas deficientes) leva à hipertrofia. Em ambos os casos, as células musculares sintetizam mais proteínas e o número de miofilamentos aumenta. Isto aumenta a quantidade de força que cada miócito pode gerar, aumentado a força e a capacidade de trabalho do músculo como um todo.
	O crescimento fisiológico do útero durante a gravidez é um exemplo de aumento do órgão induzido por hormônio (estrógeno), resultante da hipertrofia das fibras musculares. Há uma maior síntese de proteínas do músculo liso resultando em aumento celular.
Mecanismos da hipertrofia:
A hipertrofia pode ser induzida por ações conjuntas de sensores mecânicos, fatores de crescimento e agentes vasoativos, sendo que os próprios sensores mecânicos induzem a produção de fatores de crescimento e agentes vasoativos. Esses estímulos atuam de forma a aumentar a síntese de proteínas musculares que são responsáveis pela hipertrofia. As duas principais vias bioquímicas envolvidas na hipertrofia são a via fosfoinositídio 3-cinase/Akt (mais relacionada à hipertrofia fisiológica induzida por exercício) e a via de sinalização em cascata da proteína G ligada a receptores (induzida por fatores de crescimento e agentes vasoativos, portanto mais importante na hipertrofia patológica). 
A hipertrofia também pode estar associada com uma mudança das proteínas contráteis adultas para uma forma fetal ou neonatal. Por exemplo, durante a hipertrofia muscular, a isoforma alfa da cadeia pesada da miosina é substituída pela isoforma beta, que possui contração mais lenta e é energicamente mais econômica.
Além disso, alguns genes que são expressos apenas durante o desenvolvimento inicial são reexpressados em células hipertróficas e os produtos desses genes participam da resposta celular ao estresse. Por exemplo, no coração embrionário, o gene para o fator natriurético atrial (FNA) é expresso no átrio e no ventrículo, mas e sub –regulado após o nascimento. Porém, na hipertrofia cardíaca há a reindução da expressão do gene do FNA. O FNA é um hormônio peptídico que causa secreção de sal pelo rim, reduzindo o volume sanguíneo e a pressão arterial, portanto atua no sentido de reduzir a carga hemodinâmica. A hipertrofia cardíaca alcança um limite depois do qual o aumento da massa muscular deixa de ser capaz de compensar a sobrecarga. Nesse estágio, ocorrem lise e perda de elementos contráteis miofibrilares e até morte dos miócitos por apoptose ou necrose, causando insuficiência cardíaca.
Algumas vezes, uma organela subcelular pode sofrer hipertrofia seletiva. Por exemplo, indivíduos tratados com barbitúricos exibem hipertrofia do retículo endoplasmático liso dos hepatócitos, que é uma resposta adaptativa ao aumento da quantidade de enzimas disponíveis para desintoxicar as drogas, mas no decorrer do tempo, os pacientes respondem menos às drogas por causa dessa adaptação, sendo que a adaptação a uma droga pode resultar em aumento da capacidade de metabolizar outras drogas. Por exemplo, a ingestão de álcool causa hipertrofia do retículo endoplasmático liso e pode levar a níveis reduzidos de barbitúricos disponíveis que estejam sendo utilizados ao mesmo tempo.
HIPERPLASIA:
	É o aumento do número de células em um órgão ou tecido, resultando em aumento da massa desse órgão. Ela só ocorre se a população celular for capaz de se dividir. Pode ser fisiológica ou patológica.
Hiperplasia fisiológica:
Há a hiperplasia hormonal, que aumenta a capacidade funcional do tecido, e a hiperplasia compensatória, que aumenta a massa do tecido após lesão ou ressecção parcial.
Um exemplo da hiperplasia hormonal é a proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez, geralmente acompanhada por hipertrofia das células epiteliais glandulares. Já um exemplo da hiperplasia compensatória é a regeneração do fígado.
Hiperplasia patológica:
Na maioria das vezes, é causada por excesso de hormônios ou fatores de crescimento atuando em células alvo. 
Um exemplo da hiperplasia anormal induzida por hormônio é a hiperplasia endometrial. Após o período menstrual, pode ocorrer um rápido surto de atividade proliferativa no epitélio que é estimulado por hormônios hipofisários e por estrógeno ovariano, mas é detida pelos níveis crescentes de progesterona cerca de 10 a 14 dias antes do fim do período menstrual. Entretanto, em alguns casos, o equilíbrio entre estrógeno e progesterona é alterado, resultando em aumentos absolutos ou relativos de estrógeno, com consequente hiperplasia das glândulas endometriais, podendo causar sangramento menstrual anormal. Outro exemplo é a hiperplasia prostática benigna induzida por respostas a hormônios andrógenos.
Embora essas formas de hiperplasia sejam anormais, o processo permanece controlado porque não há mutações em genes que regulam a divisão celular, então a hiperplasia regride se a estimulação hormonal é eliminada.
Apesar de ser diferente do câncer, a hiperplasia patológica constitui um solo fértil no qual a proliferação cancerosa pode surgir posteriormente. Por exemplo, pacientes com hiperplasia do endométrio estão sob risco aumentado de desenvolverem câncer endometrial.
A hiperplasia também pode constituir em uma resposta a infecções virais, como do papilomavírus, que causa verrugas cutâneas e lesões na mucosa compostas por massas de epitélio hiperplásico, onde fatores de crescimento produzidos por genes virais ou por células infectadas podem estimular a proliferação celular.
Mecanismos da hiperplasia:
A hiperplasia é o resultado da proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento e surgimento elevado de novas células a partir de células-tronco teciduais. 
ATROFIA:
	É a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do número de células. Pode ser fisiológica ou patológica.
	A atrofiafisiológica é visualizada na regressão de estruturas embrionárias, como a notocorda e o ducto tireoglosso, que sofrem atrofia durante o desenvolvimento fetal e na diminuição de tamanho do útero logo após o parto.
	Já a atrofia patológica pode ser causada por redução da carga de trabalho (atrofia de desuso), quando o paciente é restrito a repouso completo e ocorre atrofia dos músculos esqueléticos. A redução inicial do tamanho celular é reversível, mas, com o desuso prolongado, as fibras esqueléticas diminuem em número e em tamanho, o que pode ser acompanhado por um aumento da reabsorção óssea, levando à osteoporose por desuso.
	Também pode ser por perda da inervação (atrofia por desnervação), onde o metabolismo e a função normais do músculo esquelético dependem de seu suprimento nervoso e ocorre uma lesão nos nervos.
	Pode ser por diminuição do suprimento sanguíneo para um tecido em consequência de doença oclusiva arterial, resultando em atrofia desse tecido. Na idade adulta avançada, o cérebro sofre atrofia progressiva, principalmente por causa da redução do suprimento sanguíneo causada pela aterosclerose (atrofia senil).
	Pode ocorrer por nutrição inadequada. Quando há uma desnutrição proteico-calórica profunda, usa-se o músculo esquelético como fonte d energia, o que resulta em emaciação muscular acentuada. A caquexia é observada também em pacientes com doenças inflamatórias crônicas, onde há produção excessiva de TNF, que causa perda de apetite e depleção lipídica, culminando em atrofia muscular.
	A perda de estimulação endócrina também pode causar atrofia, pois muitos tecidos como a mama e órgãos reprodutores dependem de estimulação endócrina para função e metabolismo normais. A perda da estimulação estrogênica após a menopausa causa atrofia fisiológica do endométrio, epitélio vaginal e mama.
	E, por último, a compressão tecidual pode causar atrofia. Um tumor benigno em crescimento pode causar atrofia nos tecidos saudáveis circundantes, resultado de alterações isquêmicas pela pressão exercida da massa em expansão.
	As alterações celulares são idênticas em todos esses casos: inicialmente há uma diminuição do tamanho da célula e das organelas, o que reduz as necessidades metabólicas da célula o suficiente para sua sobrevivência. No músculo atrofiado as células contêm menos mitocôndrias e miofilamentos e uma menor quantidade de RER, alcançando um equilíbrio entre a demanda metabólica da célula e menores níveis de suprimento. No entanto, atrofia causada por redução gradual do suprimento sanguíneo pode progredir para morte celular, geralmente por apoptose.
Mecanismo da atrofia:
A atrofia resulta da diminuição da síntese proteica devido à função de atividade metabólica reduzida e do aumento da degradação de proteínas nas células, principalmente via ubiquitinaproteassoma. O desuso e a deficiência de nutrientes podem ativar as ligases de ubiquitina, que ligam a ubiquitina às proteínas celulares, tornando-as alvo para a degradação nos proteassomas.
Muitas vezes, a atrofia também é acompanhada por aumento da autofagia.
METAPLASIA:
	É uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado é substituído por outro tipo. É uma substituição adaptativa de células sensíveis ao estresse por tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente hostil.
	Um exemplo clássico é a metaplasia que ocorre nos fumantes por irritação crônica, onde as células epiteliais colunares ciliadas da traqueia e dos brônquios são substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. Cálculos nos ductos excretores das glândulas salivares, pâncreas ou ductos biliares também podem causar substituição do epitélio colunar secretor normal por epitélio escamoso estratificado e a deficiência de vitamina A induz metaplasia escamosa do epitélio respiratório. Em todos esses casos, o epitélio escamoso estratificado mais resistente é capaz de sobreviver sob circunstâncias nas quais o epitélio colunar especializado mais frágil não sobreviveria.
	Entretanto, a metaplasia tem um preço. No trato respiratório, por exemplo, mecanismos importantes de proteção contra infecções (secreção de muco e ação dos cílios) são perdidos. Além disso, os fatores que predispõem a metaplasia, se persistirem, podem iniciar a transformação maligna no epitélio metaplástico
	A metaplasia também pode ocorrer no esôfago de Barret, onde o epitélio escamoso do esôfago é substituído por células colunares semelhantes às intestinais sob influência do refluxo do ácido gástrico. Cânceres podem surgir nessa área.
	Há também a metaplasia do tecido conjuntivo, a qual ocorre a formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo em tecidos que normalmente não possui esses elementos, como a formação de osso no músculo (miosite ossificante) após hemorragia intramuscular.
Mecanismos da metaplasia:
A metaplaisa é resultado de uma reprogramação de células-tronco existentes em tecidos normais ou células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Essas células precursoras, então, se diferenciam ao longo de uma nova via devido a ação de citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente das células, promovendo a expressão de genes que direcionam as células para uma via específica de diferenciação.
Diferenças entre lesão reversível e irreversível:
A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos à sua natureza ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas. A lesão pode progredir de um estágio reversível e culminar em morte celular.
Lesão celular reversível: nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, se o estímulo nocivo for removido, as alterações morfológicas e funcionais regridem. É caracterizada principalmente por redução da fosforilação oxidativa com consequentes depleção no armazenamento de energia em forma de ATP e tumefação celular causada por alterações na concentração de íons e influxo de água. Mitocôndrias e citoesqueleto também podem mostrar alterações. 
A lesão reversível é caracterizada por tumefação generalizada da célula e suas organelas; formação de bolhas na membrana plasmática; destacamento dos ribossomos do RE e aglomeração da cromatina nuclear. Todas essas alterações estão associadas com o decréscimo da geração de ATP, perda de integridade da membrana celular, defeitos na síntese de proteínas, danos ao citoesqueleto e danos ao DNA.
As duas características da lesão celular reversível podem ser reconhecidas com a microscopia óptica: tumefação celular e degeneração gordurosa. A tumefação surge quando as células se tornam incapazes de manter a homeostaria iônica e líquida e é resultante da falha da bomba de íons dependente de energia na membrana plasmática. Já a degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica e tóxica. É manifestada pelo surgimento de vacúolos lipídicos grandes no citoplasma e é observada principalmente em células envolvidas e dependentes do metabolismo de gordura, como os hepatócitos e células micocárdicas. 
As alterações ultraestruturais da lesão celular reversível são: alterações da membrana plasmática (formação de bolhas, apagamento e perda das microvilosidades); alterações mitocondriais (tumefação e aparecimento de densidades amorfas); dilatação do retículo endoplasmático (desprendimento dos polissomas, figuras de mielina intracitoplasmáticas) e alterações nucleares (desagregação dos elementos granulares e fibrilares).
Morte celular: com a persistência do dano, a lesão se torna irreversível, a célula não consegue se recuperar e morre. Esta morte pode ser por necrose ou apoptose. Quando o dano as membranas é acentuado, as enzimas lisossômicas extravasam para o citoplasma e digerem a célula e o conteúdo celular escapa, resultando em necrose. Já a apoptose é uma forma de suicídio celular em situações de lesão irreparável, onde ocorre dissolução nuclear, fragmentação da célula sem perda da integridade damembrana e rápida remoção dos restos celulares. A necrose é sempre patológica enquanto a apoptose pode auxiliar muitas funções normais. Algumas vezes a morte celular é resultado final da autofagia
São mecanismos distintos, porém existem muitas conexões entre eles: a apoptose e a necrose ocorrem em resposta às mesmas influencias; a apoptose pode progredir para necrose e a morte celular durante a autofagia se assemelhar à apoptose. 
Causas da lesão celular:
Privação de oxigênio: a hipóxia é uma deficiência de oxigêio que causa lesão celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica e é uma importante causa de lesão e morte celulares. As causas da hipóxia incluem isquemia, oxigenação inadequada do sangue devido a insuficiência cardiorrespiratória e a reduçãoda capacidade de transporte de oxigênio do sangue, como anemia e envenenamento por O2. Dependendo da gravidade do estado hipóxico, as células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer (estreitamento de artéria atrofia / hipóxia súbita e acentuada morte celular).
Agentes físicos: são os traumatismos mecânicos, extremos de temperatura, alterações bruscas da PA, radiação e choque elétrico.
Agentes químicos e drogas: substâncias simples como sal e glicose, em concentrações hipertônicas podem lesar a célula. Até mesmo o oxigênio em altas concentrações é tóxico. O arsênico, o cianeto e os sais de mercúrio podem destruir células em pouco tempo. Substâncias que temos contato diário também são nocivas, como poluentes no ambiente e no ar, inseticidas e herbicidas, O2, asbesto e drogas sociais como álcool e drogas terapêuticas.
Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos, parasitas, etc.
Reações imunológicas: as reações lesivas aos próprios antígenos endógenos são responsáveis por várias doenças autoimunes e reações imunes a muitos agentes externos são também causadoras importantes de lesão celular e tecidual.
Defeitos genéticos: as anomalias genéticas resultam desde graves malformações congênitas associadas à síndrome de Down a mudanças sutis como redução do tempo de vida das hemácias na anemia falciforme. Esses defeitos causam lesão celular por causa da deficiência de proteínas funcionais, como defeitos enzimáticos, acumulação de DNA danificado ou proteínas anormalmente dobradas, ambos disparando a morte celujlar quando são irreparáveis. As variações genéticas também podem aumentar a susceptibilidade das células a lesões por outras causas.
Desequilíbrios nutricionais: a deficiência proteico-calórica é a principal causa de lesão celular, principalmente em população pobre, além da deficiência de vitaminas específicas. Os problemas nutricionais podem ser autoinduzidos, como na anorexia, mas os excessos nutricionais também causam lesão. O excesso de colesterol predispõe a aterosclerose, a obesidade está associada com o aumento de diabetes e câncer, entre outros.
Mecanismos de lesão celular:
	A resposta ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade. As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula lesada, além do estado nutricional e hormonal celular, suas necessidades metabólicas e variações genéticas. A lesão celular é resultante, também, de diferentes mecanismos bioquímicos que agem em vários componentes celulares essenciais, como mitocôndrias, membranas plasmáticas, maquinaria de síntese e empacotamento de proteínas e DNA do núcleo. Qualquer estímulo nocivo pode, simultaneamente, iniciar múltiplos mecanismos interconectados que lesam as células.
DEPLEÇÃO DE ATP:
	A depleção e a redução de síntese de ATP são associadas à lesão isquêmica e química. 
	As principais causas da depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio, danos mitocondriais e a ação de algumas toxinas. E o ATP é produzido pela fosforilação oxidativa do ADP e pela via glicolítica, de forma que tecidos com maior capacidade glicolítica, como o fígado, são capazes de sobreviver à perda de oxigênio e diminuição da fosforilação oxidativa melhor que tecidos com essa capacidade limitada, como o cérebro.
	O ATP é requerido para um enorme número de processos sintéticos e degradativos nas células, de forma que a depleção de 5% a 10% dos níveis normais de ATP produz extensos efeitos em muitos sistemas celulares críticos, como:
- Redução da atividade da bomba de sódio na membrana plasmática: resulta na entrada e acumulação de sódio nas células e difusão do potássio para. O ganho final de soluto é acompanhado por ganho isosmótico de água, causando tumefaçãp celular e dilatação do RE.
- Alteração do metabolismo de energia celular: quando o suprimento de oxigênio é reduzido, há a redução da fosforilação oxidativa. Isso resulta em decréscimo de ATP, aumento de monofosfato de adenosina e aumento da taxa de glicólise, o que causa a diminuição rápida das reservas de glicogênio, acúmulo de ácido lático e diminuição do pH intracelular, resultando na redução da atividade de muitas enzimas.
- Falência na bomba de Ca2+: leva ao influxo de Ca2+ com efeitos danosos em vários componentes celulares.
- Rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, manifestado como desprendimento dos ribossomos do REG e dissociação dos polissomos com consequente redução da síntese de proteína.
- Dobramentos errôneos em diversas proteínas, o que inicia uma reação chamada de resposta de proteína não dobrada, que pode culminar em lesão e morte celular.
- Há também o dano irreversível às mitocôndrias e membranas lisossômicas e a célula sofre necrose.
DANOS MITOCONDRIAIS:
	As mitocôndrias podem ser danificadas por aumento de Ca2+ citosólico, por espécies reativas de oxigênio e privação de oxigênio, sendo sensíveis a todos os estímulos nocivos. Além disso, mutações nos genes mitocondriais são causa de algumas doenças hereditárias.
	Há duas consequências principais dos danos mitocondriais:
- Formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial. A abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana na mitocôndria, resultando em falha na fosforilação oxidativa e depleção de ATP, culminando em necrose celular.
- As mitocôndrias também sequestram entre suas membranas internas e externas várias proteínas que ativam as vias apoptóticas, como o citocromo C e proteínas que ativam indiretamente enzimas que induzem apoptose, chamadas de caspases. O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa pode resultar em extravasamento destas proteínas para o citosol e morte por apoptose.
INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO:
	Os íons cálcio são mediadores importantes da lesão celular. Normalmente, o cálcio livre no citosol é mantido em concentrações muito baixas em comparação com os níveis extracelulares, e a maior parte do cálcio intracelular está no RE. A isquemia e certas toxinas causam um aumento da concentração do cálcio citosólico devido a liberação do Ca2+ armazenado intracelularmente e devido ao influxo aumentado através da membrana plasmática. O aumento do Ca2+ intracelular causa lesão celular pelos seguintes mecanismos:
- Abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial;
- Deficiência na geração de ATP;
- Ativação de enzimas com efeitos celulares potencialmente prejudiciais, como as fosfolipases, proteases, endonucleases e as ATPases;
- Indução da apoptose pela ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial.
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO:
	Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não pareado em uma órbita externa. A energia criada por essa configuração instável é liberada através de reações com moléculas adjacentes, como substâncias químicas inorgânicas ou orgânicas, muitas das quais são componentes essenciais das membranas e núcleos celulares. Além disso, os radicais livres desencadeiam reações autocatalíticas através das quais as moléculas que reagem com eles são convertidas em radicais libres, propagando a cadeiade danos.
	As EROs, normalmente, são produzidas nas células durante a respiração e geração de energia mitocondrial, mas são degradadas e removidas pelos sistemas celulares de defesa. Porém, quando a produção de ERO amenta ou quanto os sistemas de remoção são ineficientes, há um excesso desses radicais, levando ao estresse oxidativo. Esse estresse oxidativo está relacionado a vários processos patológicos, como lesão celular, câncer, envelhecimento e doenças degenerativas como Alzheimer.
	As EROs são produzidas pelas células de defesa como mediadores para a destruição de micróbios, tecido morto e outras substâncias indesejadas. Portanto, a lesão causada por esses compostos sempre acompanha reações inflamatórias.
	Geração de radicais livres:
- Reações de oxirredução que ocorrem durante processos metabólicos normais: durante a respiração, o oxigênio molecular é reduzido através de transferência de 4 elétrons para o H2 para gerar duas moléculas de água. Porém, no processo, vão sendo geradas, de forma acidental, espécies intermediárias parcialmente reduzidas nas quais diferentes números de elétrons foram transferidos. São gerados o superóxido, o peróxido de hidrogênio e íons hidroxila.
- Absorção de energia radiante: a radiação ionizante pode hidrolisar a água em radicais livres hidroxila e hidrogênio.
- Surtos rápidos de ERO são produzidos em leucócitos ativados durante a inflamação.
- Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas e drogas pode gerar radicais livres que não são espécies reativas de oxigênio, mas produzem efeitos semelhantes. 
- Metais de transição como ferro e cobre doam ou aceitam elétrons livres durante reações intracelulares e catalisam a formação de radicais livres.
- O óxido nítrico, um mediador químico importante gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e outros tipos celulares, pode atuar como radical livre.
	Remoção dos radicais livres – são moléculas instáveis que se decompõem espontaneamente e, ainda, as células desenvolveram múltiplos mecanismos enzimáticos e não enzimáticos para a remoção de radicais livres e, assim, minimizar a lesão. São elas:
- Antioxidantes que bloqueiam o início da formação de radicais livres ou os inativam, como vitaminas E e A, ácido ascórbico e glutationa no citosol.
- Como o ferro e o cobre catalisam a formação de espécies reativas de oxigênio, os níveis desses metais são reduzidos por ligação dos íons a proteínas de transporte e armazenamento, diminuindo a formação de ERO.
- Uma série de enzimas atua como sistemas de remoção de radicais livres e degradam H2O2 e O2. São elas a catalase (2H2O2 O2 +2H2O), a superóxido dismutase (2O2• + 2H H2O2 + O2) e a glutationa peroxidase (H2O2 + 2GSH GSSG + 2H2O).
	Efeitos patológicos dos radicais livres:
- Peroxidação lipídica das membranas: as ligações duplas em ácidos graxos insaturados dos lipídios da membrana são atacadas por radicais livres derivados do O2, causando lesão oxidativa. As interações lipídio-radical livre geram peróxidos que podem, por sua vez, causar lesão extensa das membranas.
- Modificação oxidativa das proteínas: os radicais livres promovem a oxidação das cadeias laterais de aminoácidos, a formação de ligações cruzadas proteína-proteína e a oxidação do esqueleto da proteína. Essas modificações podem lesar os sítios ativos das enzimas, romper a conformação de proteínas estruturais e intensificar a degradação pelos proteassomas de proteínas anormalmente dobradas, gerando destruição em toda a célula.
- Lesões no DNA: os radicais livres são capazes de causar a quebra dos filamentos únicos e duplos do DNA, da ligação cruzada dos filamentos e a formação de complexos de adição. Essa lesão foi implicada no envelhecimento celular e na transformação maligna das células.
EFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA:
	A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana, levando à lesão é uma característica consistente da maioria das formas de lesão celular, afetando as funções e a integridade de todas as membranas celulares.
	
	Mecanismos da lesão da membrana:
- Espécies reativas de oxigênio: as EROs causam lesão às membranas através da peroxidação lipídica.
- Diminuição da síntese de fosfolipídios: a produção de fosfolipídios nas células pode ser reduzida como consequência de um defeito na função mitocondrial ou hipóxia, ambos diminuindo a produção de ATP e afetando as atividades enzimáticas dependentes de energia. A redução da síntese de fosfolipídios afeta todas as membranas celulares, incluindo as membranas mitocondriais.
- Aumento da degradação dos fosfolipídios: a ativação de fosfolipases endógenas por elevação dos níveis de cálcio resulram na degradação dos fosfolipídios da membrana, o que leva ao acúmulo de produtos de degradação dos lipídios, incluindo ácidos graxos livres não esterificados e lisofosfolipídios que possuem efeito detergente nas membranas. Eles também causam alterações na permeabilidade e alterações eletrofisiolóficas nas membranas.
- Anormalidades citoesqueléticas: a ativação de proteases pelo cálcio citosólico aumentado pode danificar os elementos do citoesqueleto, que ancora a membrana plasmática ao interior da célula.
	Consequências da lesão da membrana:
- Danos à membrana mitocondrial: resulam na abertura de poros de transição de permeabilidade mitocondrial, levando ao decréscimo de ATP e liberação de proteínas que disparam a morte por apoptose.
- Danos à membrana plasmática: levam à perda do equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e íons, bem como a perda dos conteúdos celulares e de metabólitos necessários para a reconstituição do ATP, depletando, então, os estoques de energia.
- Danos às membranas lisossômicas: resulta em extravasamento de suas enzimas (RNases, DNases, proteases, fosfatases, glicosidases e catepsinas) para o citoplasma e ativação das hidrolases ácidas, em pH intracelular ácido da célula lesada. A ativação das enzimas extravasadas leva à digestão enzimática de proteínas, RNA, DNA e glicogênio e a célula morre por necrose.
DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS:
	As células possuem mecanismos para reparar o dano ao DNA, porém, se o dano é muito grave para ser corrigido, então a célula induz uma morte por apoptose. Uma reação semelhante é iniciada por proteínas impropriamente dobradas. 
	Ainda é indefinida a correlação bioquímica ou morfológica na qual uma lesão se torna irreversível. Mas existem dois fenômenos que caracterizam consistentemente a irreversibilidade: a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial e perturbações profundas na função da membrana.
	O extravasamento de proteínas intracelulares para a circulação fornece um meio de detectar lesão celular e necrose usando-se amostras do soro sanguíneo. Por exemplo, o músculo do miocárdio contém uma isoforma específica da creatinacinase e da troponina; o fígado contem uma isoforma da fosfatase alcalina e os hepatócitos contém transaminases. Se essas proteínas estão em níveis elevados no sangue, quer dizer que há morte celular nesses tecidos. São os biomarcadores.
Acúmulos intracelulares:
	O acumulo intracelular de quantidades anormais de inúmeras substâncias é uma manifestação de transtorno metabólico na célula. As substâncias armazenadas podem ser um constituinte celular normal que se acumula em excesso ou uma substancia anormal, seja exógena ou um produto da síntese ou metabolismo anormal. Essas substâncias podem se acumular de forma transitória ou permanente e podem ser inofensivas ou tóxicas. A maioria dos acúmulos é atribuída a quatro tipos de anormalidade:
- Uma substância endógena normal é produzida em taxa normal ou aumentada, mas a taxa de metabolismo é inadequada para removê-la.
- Uma substância endógena anormal, tipicamente produto de um gene mutado, se acumula devido a defeitos no dobramento e transporte e inabilidade de degradar eficientemente essa proteína normal.
- Uma substância endógena normal acumula-se devido a defeitos geralmente herdados em enzimas necessárias para o metabolismo da substância.
- Uma substânciaexógena anormal é depositada e se acumula porque a célula não possui maquinaria enzimática para degradar ou habilidade de transportar essa substância.
	Em muitos casos, se a sobrecarga for controlada, o acúmulo é reversível. Porém, quando o acúmulo é progressivo, a sobrecarga pode causar lesão celular, podendo causar morte do tecido e até do paciente.
LIPÍDIOS:
	Todos os tipos de lipídio podem se acumular nas células, assim como complexos anormais de lipídios e carboidratos.
	Esteatose (degeneração gordurosa) – são acúmulos anormais de triglicerídios dentro das células parenquimatosas. Ocorre geralmente no fígado por este ser o princial órgão envolvido no metabolismo lipídico, mas também ocorre no coração, músculos e rins. As causas incluem toxinas, desnutrição proteica, diabetes mielitus, obesidade e anorexia.
	Os ácidos graxos livres do tecido adiposo ou do alimento ingerido são normalmente transportados para os hepatócitos, onde são esterificados e triglicerídios, convertidos em colesterol ou fosfoliídios ou oxidados a corpos cetônicos. A liberação de triglicerídios dos hepatócitos requer associação com apoproteínas para formar lipoproteínas as quais podem, então, ser transportadas do sangue para os tecidos. O acumulo excessivo de triglicerídeos dentro do fígado pode resultar de entrada excessiva ou de defeitos de metabolismo e exportação dos lipídios.
	O significado da degeneração gordurosa depende da causa e da gravidade do acúmulo. Quando leve, pode não alterar afunção celular. Quando mais acentuada, pode comprometer a funlão e prenunciar a morte celular.
	Colesterol e ésteres do colesterol – o metabolismo celular do colesterol é muito regulado na célula, mas seu acúmulo são observados em diversos processos patológicos:
- Aterosclerose: nas placas ateroscleróticas, as células musculares lisas e os macrófagos dentro da túnica íntima da aorta e das grandes artérias estão repletos de vacúolos lipídicos, quase sempre compostos de colesterol e ésteres de colesterol. Agregados dessas células produzem ateromas amarelos carregados de colesterol. Algumas dessas células se rompem, liberando lipídios no espaço extracelular.
- Xantomas: o acumulo intracelular de colesterol nos macrófagos é característico dos estados hiperlipidêmicos hereditários e adquiridos. Nesse caso, aglomerados celulares espumosos são encontrados no tecido conjuntivo subepitelial da pele e tendões, produzindo massas tumorais conhecidas como xantomas.
- Colesterolose: são acúmulos de colesterol em macrófagos de maneira focal na lâmina da vesícula biliar.
- Doença de Niemann-Pick tipo C: depósito lisossômico de colesterol em vários tecidos e órgãos, causada por mutações que afetam uma enzima envolvida no transporte de colesterol.
PROTEÍNAS:
	Os acúmulos intracelulares de proteína geralmente aparecem como gotículas eosinófilas arredondadas, vacúolos ou agregados no citoplasma. Enquanto em alguns distúrbios, proteínas anormais se depositam principalmente nos espaços extracelulares.
	As principais causas para o acúmulo de proteína dentro das células são:
- Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais: são observadas em doenças renais associadas à perda de proteína na urina (proteinúria). Em distúrbios com extravasamento maciço de proteínas através do filtro glomerular, há um aumento da reabsorção de proteínas em vesículas pelas células do túbulo proximal, que passam a apresentar gotículas hialinas róseas dentro do citoplasma. O processo e reversível.
- Transporte intracelular e secreção defeituosa de proteínas fundamentais: a deficiência de alfa-1-antitripsina, mutações da proteína tornam o dobramento significativamente lento, levando ao acúmulo de intermediários parcialmente dobrados, que se agregam no RE do fígado e não são secretados. Além dessas proteínas não serem funcionais, o estresse do RE pode causar apoptose das células.
- Acúmulo de proteínas do citoesqueleto: uma das proteínas que compõem o citoesqueleto são os filamentos intermediários, que pode ser de queratina, neurofilamentos, de demina, de vimentina e filamentos gliais. Os acúmulos de filamentos de queratina e neurofilamentos estão associados a certos tipo de lesão.
- Agregação de proteínas anormais: as proteínas anormalmente dobradas podem se depositar nos tecidos e interferir com as funções normais. Os depósitos podem ser intra ou extracelular e os agregados podem causar alterações patológicas direta ou indiretamente.
DEGENERAÇÃO HIALINA
	O termo hialino se refere a alterações intra ou extracelulares com aparência rósea quando coradas com hematoxilina e eosina, portanto é um termo histológico descritivo, e não um marcador de lesão. Essa alteração é produzida por várias alterações inespecíficas. Ex.: acúmulos intracelulares (gotículas de reabsorção), pode aparecer em tecido fibroso em cicatrizes antigas, na parede das arteríolas em hipertensos e diabéticos, entre outros.
GLICOGÊNIO:
	É uma reserva de energia armazenada no citoplasma de células saudáveis, porém pacientes com anormalidades no metabolismo da glicose ou do glicogênio apresentam depósitos excessivos. O diabetes mielitus é o principal distúrbio de metabolismo da glicose, onde os depósitos de glicogênio são encontrados em células epiteliais dos túbulos renais, nas células hepáticas, células beta das ilhotas de Langerhans e células miocárdicas.
	O glicogênio se acumula dentro das células em um grupo de distúrbios genéticos relacionados conhecidos como doenças de depósito de glicogênio ou glicogenoses. Nessas doenças, defeitos enzimáticos na síntese ou degradação do glicogênio resultam no acúmulo maciço, causando lesão e morte celular.
PIGMENTOS:
	São substâncias coloridas que podem ser constituintes normais, como a melanina, e anormais da célula. No último caso, elas podem ser endógenas ou exógenas e podem se acumular nas células.
	Pigmentos exógenos – o mais comum é o carbono (poeira de carvão, poluente) que, quando inalado, é assimilado pelos macrófagos dentro dos alvéolos e transportado através dos canais linfáticos para os linfonodos na região traqueobrônquica. Esse acúmulo escurece os pulmões e os linfonodos envolvidos. Em casos mais drásticos, pode induzir uma reação fibroblástica e enfisema, causando pneumoconiose do trabalhador de carvão.
	A tatuagem é uma forma de pigmentação exógena. Os pigmentos inoculados são fagocitados pelos macrófagos residentes da derme e geralmente não suscitam reposta inflamatória.
	Pigmentos endógenos – a lipofuscina é um pigmen to insolúvel formado por lipídios, fosfolipídios e proteínas. Ela não é nociva à célula, mas é um sinal de alarme de lesão por radicais livres e peroxidação lipídica. É observada em células sofrendo alterações regressivas e lentas principalmente no fígado e coração de pacientes que estão envelhecendo ou com desnutrição grave e caquexia do câncer.
	A hemossiderina é um pigmento granular ou cristalino, amarelo a castanho-dourado, derivado da hemoglobina, sendo a principal forma de armazenamento do ferro. A ferritina é uma outra forma de armazenamento de ferro que forma grânulos quando o ferro está em excesso.
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA:
	É a deposição tecidual anormal de sais de cálcio e, em menor quantidade, de ferro, magnésio e outros minerais.
	Calcificação distrófica – esse tipo de calcificação é encontrado em áreas de necrose e em focos de necrose enzimática da gordura. Está presente nos ateromas da aterosclerose avançada e nas valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas.
	A via comum final da calcificação distrófica é a formação de mineral fosfato de cálcio cristalino semelhante à hidroxiapatita do osso. Nas células, o cálcio segue as seguintes etapas: (1) o íon se liga aos fosfolipídios presentes na membrana da vesícula; (2) fosfatases associadas à membrana geram grupos de fosfato que se ligam ao cálcio; (3) o ciclo de ligação de cálcio e fosfato é repetido, elevando as concentrações locais e produzindo um depósito perto da membrana e (4) ocorre uma alteração estrutural no arranjo dosgrupos de cálcio e fosfato, gerando um microcristal que pode, então, propagar-se e levar a mais deposição de cálcio. 
	Embora seja, na maioria das vezes, uma alerta de lesão celular prévia, ela pode também causar disfunção no órgão, como no caso da doença valvular calcificada e aterosclerose.
	Calcificação metastática – esse tipo de calcificação pode ocorrer em tecidos normais sempre que há hipercalcemia, sendo que as quatro principais causas para hipercalcemia são: (1) aumento da secreção de paratormônio com subsequente reabsorção óssea; (2) destruição de tecido ósseo, como em tumores na ME; (3) distúrbios relacionados à vitamina D e (4) insuficiência renal, que causa retenção de fosfato, levando ao hiperparatireoidismo secundário. 
	Ela pode ocorrer amplamente no corpo, mas afeta principalemente os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias sistêmicas e veias pulmonares. Todos esses tecidos excretam ácido e, portanto, tem um compartimento interno alcalino que os predispõe à calcificação metastática.
	Os depósitos podem ser amorfos não cristalinos ou com cristais de hidroxiapatita. 
	Em geral, os sais de minerais não causam disfunção clínica, mas o envolvimento maciço dos pulmões pode produzir déficits respiratórios e nos rins, pode causar lesão renal.
Envelhecimento celular:
	
	O envelhecimento individual é afetado por fatores genéticos, dieta, ocorrência de doença, entre outros. Além disso, acredita-se que as alterações induzidas pelo envelhecimento nas células são um componente importante para o envelhecimento do organismo.
	O envelhecimento celular é resultado do declínio progressivo da função e viabilidade celulares, causado por anomalias genéticas e acúmulo de danos moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição a influências exógenas. As alterações conhecidas que contribuem para o envelhecimento incluem:
- Diminuição da replicação celular, já que a maioria das células possui uma capacidade limitada de replicação, até se atingirem um estado de senescência, o qual ficam estagnadas. Não se sabe porque o envelhecimento está associado com a senescência progressiva das células. Mas acredita-se que seja pela diminuição do telômero que, quando estão acentuadamente curtos, não são mais capazes de proteger as extremidades dos cromossomos, que passam, então, a serem vistos como DNA quebrado, que ativa a resposta de lesão ao DNA e sinaliza para as células a interrupção do ciclo celular. Isto é agravado pelo fato de que a telomerase (enzima que adiciona nucleotídeos às extremidades dos cromossomos) é pouco observada na maioria dos tecidos somáticos. Por outro lado, em células cancerosas imortais, a telomerase é reativada e os telômeros são estáveis.
- Acúmulo de lesões genéticas e metabólicas: as EROs causam modificações nas proteínas, lipídios e ácidos nucleicos e a célula responde de forma a neutralizar essas lesões. Porém, a quantidade de lesão oxidativa aumenta à medida que o organismo envelhece, o que pode ser uma importante causa de senescência. Isto é devido, entre outros fatores, à capacidade dos radicais livres de causar deleção no DNA, levando a quebras e instabilidade do genoma, afetando todas as funções celulares. Embora a maioria das lesões de DNA seja reparada por enzimas endógenas de reparo de DNA, algumas persistem e se acumulam à medida que a célula envelhece.
	O equilíbrio entre lesão metabólica cumulativa e a resposta à lesão determina a taxa na qual envelhecemos. Nessa perspectiva, o envelhecimento poderia ser retardado pelo decréscimo de acúmulo de lesões ou pelo aumento da resposta às lesões. Lesões estas que não são apenas do DNA, mas também de organelas celulares lesadas que se acumulam à medida que a célula envelhece devido ao declínio da função do proteassoma.
	Estudos têm comprovado que a restrição calórica promova a expressão de vários genes cujos produtos que aumentam a longevidade, como proteínas que aumentam a atividade metabólica, reduzem a apoptose, estimulam o dobramento das proteínas e inibem os efeitos nocivos dos radicais livres de oxigênio.