Alvos Farmacológicos e farmacodinâmica

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Alvos Farmacológicos:
	Um fármaco, após ser administrado e chegar ao tecido alvo, vai ter um mecanismo próprio para modificar o organismo a fim de gerar uma resposta celular. Para isso, o fármaco precisa chegar ao tecido alvo em quantidade suficiente específica para cada fármaco e seu tecido alvo. 
	Todo fármaco exige certo grau de seletividade para exercer sua função, que depende da droga, da via de administração e de variações individuais do paciente. A seletividade dita a margem de segurança desse fármaco, já que um fármaco que atinge vários alvos específicos (promíscuo) tende a ser menos seguro, dando margem pros efeitos indesejados.
Ex.: atropina é específica e cloropromazina é promíscua.
	O Princípio da Bala Mágica prega que os fármacos deveriam ser altamente seletivos para um alvo a ponto de não alterar nenhum outro. Este princípio deve ser levado em conta para o estudo dos antibióticos, pois é positivo que ele só destrua um tipo de bactéria, mas, no geral, esse princípio não é sempre aplicado, muitas vezes se prefere um mais promíscuo.
	Os fármacos que tem ações inespecíficas vão causar mais efeitos indesejados. No geral, eles vão alterar a bicamada lipídica das células (antibióticos), alterar a osmolaridade de algum líquido ou meio do organismo (laxantes) ou causam reações físico-químicas (carvão-ativado e antiácidos).
	Os fármacos específicos são os que têm alvo definido. A seletividade dos fármacos está associada, diretamente, à sua estrutura. Ou seja, as características químicas de um fármaco conferem a ele certa afinidade a certos alvos moleculares. Portanto, famílias químicas parecidas têm efeitos farmacológicos similares. Ex.: cocaína e procaína, noradrenalina e salbutamol.
	A capacidade de interação dos fármacos com alguns sítios receptores é que definem sua seletividade. De acordo com a força da interação, o fármaco pode agir de forma mais ou menos intensa, o que define a afinidade do fármaco pelo receptor.
	Com base na relação estrutura x atividade e no conhecimento das porções funcionais de cada fármaco, é possível desenvolver novos fármacos. 
	Os fármacos não criam uma ação, eles modulam ações que já existem, e esta modulação ocorre pela interação do fármaco com o receptor. Os principais receptores são:
Os metabotrópicos que são associados à membrana, como os acoplados à proteína G: são o alvo principal da farmacologia atual. São dispostos em 7 alfa-hélices transmembranares, com porções extracelulares (ligantes) e intracelulares (interação com a proteína G). Proteína G possui as subunidades alfa, beta e gama e não fica ligada ao receptor o tempo todo. A mudança na conformação do receptor aumenta a afinidade com alguma proteína G específica, existe a interação entre eles. A fosforilação da proteína G faz com que ela se desacople do receptor e entre si. A subunidade alfa com GTP torna-se ativa e pode ativar enzimas ou alvos celulares específicos. Proteína G é como uma ponte. Porção beta gama pode ter efeitos por si só também. Existe, também, o recrutamento de segundos mensageiros, que não tem uma ação efetora por si só, mas ativam ou inibem outra proteína que terá um efeito final, permite amplificação de sinal. Tem efeito muito rápido, pode atuar de forma diferente em muitas vias;
Subtipos de proteína G:
- Gs (estimulatório): receptor é ativado, a proteína Gs é ativada e ativa também a adenilato ciclase, o que causa um aumento do AMPcíclico, o que causa um aumento na proteína quinase A, levando a uma série de outras ações celulares.
-Gi (inibitório): há uma inibição da adenilato ciclase com a ativação da proteína Gi, portanto uma redução de AMPcíclico e de toda a casacata subsequente.
-Gq: com a ativação da proteína Gq, há também a ativação da fosfolipase C, que produz IP3 e DAG que são segundos mensageiros. Possibilitam a entrada de cálcio intracelular e fosforilação de outras enzimas. 
Obs.: porção beta gama pode funcionar como segundo mensageiro.
Os receptores de tirosina cinase (podem ser considerados metabotrópicos) que tem atividade enzimática intrínseca: sofrem autofosforilação, o que possibilita a fosforilação de outras moléculas que compõe sua cascata. Tem uma porção extracelular (domínio ligante) e uma porção intracelular catalítica. Quando um fármaco interage com a porção extracelular, o receptor aumenta sua afinidade por ele mesmo e se liga a um receptor idêntico, formando um dímero, o que possibilita uma fosforilação cruzada, se interagem com outras proteínas e as fosforilam também. Têm resposta rápida. Ex.: insulina, citosinas e fatores de crescimento; 
Os canais iônicos modulados por ligante (que pode ser um neurotransmissor ou molécula sinalizadora): são multiméricos e transmembranares, formam poros que podem ser seletivos para íons ou não. Com a ligação de um fármaco no sítio receptor do canal, pode haver uma modulação na probabilidade, tempo e frequência de abertura desse canal, alguns fármacos podem bloquear o canal;
As enzimas específicas que podem ser intra ou extracelulares: fármacos podem ativar (de forma direta ou indireta – inibição de inibidores) ou inibir (de forma reversível ou irreversível) a via de uma enzima 
Receptores nucleares: são receptores intracelulares, portanto é necessário que a molécula sinalizadora atravesse a membrana celular, por isso é necessário um transportador ou uma difusão lipídica para que esse sinalizador chegue até o alvo farmacológico, depois da interação eles são transportados para o núcleo e ativam ou aumentam a expressão de certos genes. Têm resposta lenta. Ex.: receptores de hormônio esteroides e glicocorticoides; 
O DNA;
O conceito de receptor é o sítio o qual o fármaco vai se ligar em um alvo farmacológico, mas, usualmente, são usados como sinônimo
Especificidade: fármaco não específico altera de maneira físico-química sem um alvo particular. Fármaco específico tem um alvo particular;
Seletividade: fármaco seletivo prefere um alvo específico em particular (subtipos)
Pode ser específico e não ser seletivo
Farmacodinâmica:
	Estudo do que causa a interação entre fármaco e receptor e o que o receptor altera para que a informação seja levada a diante. Foca-se no mecanismo molecular da ação do fármaco, que tem relação direta com dose e concentração do fármaco e o efeito observado (terapêutico ou não). A variação é muito grande, devido aos receptores e aos organismos. “O que o fármaco faz com o nosso corpo”.
	Compara-se, de forma simplista, a interação do fármaco com o receptor com o modelo “chave-fechadura”. A forma como o fármaco interage com o receptor muda completamente a ação que ele desencadeia. 
Teoria da Ocupação de Receptores: o efeito farmacológico é proporcional à fração de receptores ocupados pelo fármaco, sendo máxima com a ocupação total (100%). – praticamente toda errada.
	O que define se um fármaco se liga ou não ao receptor é a afinidade entre os dois, ou seja, a tendência de um ligante em interagir com o receptor. Pode não haver afinidade (não haver interação), e pode haver afinidade mais ou menos intensa (que determina o tempo da ligação).
Kd -> constante de dissociação Kd Ka 
Ka -> constante da afinidade 
A afinidade é uma característica do ligante.
	Capacidade do ligante em ocupar o receptor: relação dose x ocupação -> a ocupação não é linear e forma o gráfico em forma de hipérbole, que pode ser transformado em sigmoide (escala logarítmica), que mostra a ocupação do fármaco nos receptores em relação à concentração desse fármaco no sistema.
 
	Há um ponto o qual o fármaco ocupa o máximo de receptores naquela situação, o que não quer dizer que está ocupando todos os receptores existentes.
Kd é a concentração de fármaco necessária para ocupar 50% dos receptores.
Contudo, o fato de um fármaco se ligar a um receptor não prediz efeito nem explica como fármacos ligados podem ter efeito submáximo. A capacidade de um fármaco de, depois de ligado, gerar resposta, é a atividade intrínseca de um fármaco, que é a tendência de um fármaco,depois de ligado, de permitir a ativação do receptor. 
O conceito de atividade intrínseca está relacionado à mudança conformacional que o ligante é capaz de provocar no receptor, quanto mais intensa for a mudança, maior será a ativação do receptor
Fármaco agonista: se liga ao receptor e causa uma modificação conformacional, ativando-o;
Fármaco antagonista: se liga ao receptor, mas não causa modificação conformacional, porém impede que um agonista se ligue naquele sítio ativo.
	É possível colocar em um gráfico as variáveis dose e efeito de um fármaco. Quando se aumenta a concentração do fármaco, tem-se o efeito máximo que ele pode produzir, que não quer dizer que seja o efeito máximo do tecido em questão. 
Potência -> capacidade de um fármaco em gerar efeito. Depende da afinidade e da atividade intrínseca.
EC50 -> concentração efetiva para 50% da resposta. Utilizado para comparação na potência de fármacos.
EC50 potência 
	Um fármaco com potência muito alta, geralmente, deve ser administrado em dose menor que outros fármacos de efeito similar e potência menor. Um fármaco potente também tende a ser mais seguro, pois se usa uma dose mais baixa, reduzindo a chance de efeitos indesejados, que podem ser inespecíficos.
	Existem, também, fármacos com efeito submáximo, com efeito entre 0 e 100%. Ele ocupa e ativa o receptor, mas não totalmente.
Agonista total -> ativa o receptor de forma máxima (alfa igual a um);
Agonista parcial -> ativa o receptor, mas não de forma máxima. Fica entre a resposta máxima e o limiar mínimo para a resposta (alfa entre zero e um);
Antagonista ->	se liga, mas não alcança o limiar mínimo para a resposta (alfa igual a zero).
	Um mesmo fármaco pode assumir caráteres diferentes em diferentes órgãos. Ele pode ser antagonista em um órgão, agonista parcial em outro e, ainda, agonista total em outro. Isso depende de características do tecido, como quantidade de receptores, acoplamento de cascatas intracelulares de cada receptor, etc.
Eficácia -> capacidade do fármaco em gerar um efeito
	Neste caso, o Fármaco X é mais eficaz que o fármaco Y, porque a resposta do primeiro chega a 100% de efeito, enquanto do segundo chega até 50%.
	A eficácia depende do número de receptores do tecido e do seu grau de amplificação. 
	Ela é útil para comparar fármacos. Um fármaco mais eficaz tende a ter uma resposta maior. Quanto maior a atividade intrínseca, maior o efeito máximo, maior a eficácia.
Efeito máximo = eficácia. 
	Os receptores não são estáticos e, termodinamicamente, sem ligantes, eles podem alterar suas conformações. Um receptor pode ter 10 conformações em que ele se alterna e apenas uma ser ativa, por exemplo.
	Os receptores, no geral, tendem a ficar na forma inativa, e os fármacos têm afinidades diferentes pelas formas ativas ou inativas dos receptores. 
	Um fármaco antagonista não tem seletividade por nenhuma das formas, então ele se liga de forma proporcional nas duas formas e não modifica o equilíbrio. Quando um fármaco está ligado à forma ativa, ela não pode passar pra inativa e vice e versa.
	Já o agonista liga-se preferencialmente à forma ativa, deslocando o equilíbrio para a forma ativa, pois a ela é mantida enquanto a ligação persistir e formas inativas se transformam em ativas. 
Agonistas inversos -> são ligantes que preferem a forma inativa que a ativa e deslocam o equilíbrio para esse sentido, têm efeito contrário ao dos agonistas (alfa menor que zero).
Verde -> agonista total;
Azul -> agonista parcial;
Preto -> antagonista;
Vermelho -> agonista inverso.
	Os agonistas são, também, classificados quanto:
- Sítio receptor: podem ser competitivos (se liga no mesmo sítio que o antagonista se ligaria) ou não competitivos (se liga em sítio ativo diferente);
- Tipo de ligação: reversível ou irreversível (ligação covalente que inutiliza o receptor).
	Quando se adiciona antagonista em um meio onde já existiam agonistas, é como se diminuísse a potência do agonista, porque a dose para atingir o efeito máximo vai ser maior, para poder superar o antagonismo antagonismo competitivo reversível.
	Quando se adiciona antagonista em um meio onde já existiam agonistas, pode-se aumentar a dose de agonistas o quanto for, mas ele não terá efeito máximo novamente antagonismo competitivo irreversível.
Obs. 1: antagonistas funcionam igualmente com qualquer agonista (total ou parcial).
Obs. 2: o agonista parcial também pode ser chamado de dual, pois pode fazer papel de antagonista para os agonistas totais.
	
	Um alvo farmacológico pode ter vários sítios de ligação:
- Sítio ortostérico: sítio onde o ligante se liga
- Sítio alostérico: sítio onde o ligante não se liga
	Em geral, um ligante alostérico tem pouco ou nenhum efeito por si só, mas ele facilita ou seleciona algumas conformações do alvo farmacológico, aumentando a ocorrência dessas conformações em via natural. Essa nova conformação não é, necessariamente, ativa, mas pode ter maior afinidade com um agonista.
	Os moduladores alostéricos favorecem algumas conformações e podem aumentar ou reduzir a potência e a eficácia dos fármacos. Podem ser separados em:
- Agonista alostérico: favorece conformações de alta afinidade com ligantes;
- Inibidor alostérico: favorece conformações de baixa afinidade com ligantes.
	O modulador alostérico que inibe o receptor tem o mesmo efeito de um antagonista irreversível, que é a redução na potência e/ou eficácia do fármaco. Enquanto o modulador alostérico facilitador aumenta a potência e/ou eficácia do fármaco.
	Nós temos, em alguns sistemas do organismo, muito mais receptores que o necessário para conseguir uma resposta fisiológica, daí vem os receptores de reserva, que comprimem uma sensibilidade grande ao organismo, “economizando” na quantidade de ligantes e transmissores. Por isso baixas concentrações de fármaco podem gerar efeito máximo.
	Por isso, quando se coloca antagonistas irreversíveis em um meio o qual está agindo um agonista, ele ainda assim pode chegar ao seu efeito máximo, pois os receptores os quais estão sendo ocupados pelos antagonistas são receptores reserva. Nessa situação, diminui-se apenas a potência do fármaco, e não sua eficácia.
	Já em um cenário com consecutivos aumentos na concentração do antagonista, chega-se a um ponto o qual não existem receptores suficientes para gerar efeito máximo. Nessa situação, diminui-se, também, a eficácia do fármaco.
	Existem dois tipos de alterações na ação de receptores que podem alterar a ação de ligantes: a dessensibilização e a supersensibilização dos receptores.
	A dessensibilização dos receptores, ou tafilaxia, é uma redução na disponibilidade de receptores ou inativação desses receptores em um sistema que é ativado constantemente. Ocorre, por exemplo, em casos de tolerância a fármacos que são administrados frequentemente, ou seja, há uma redução na resposta do agonista após exposição continuada, que pode ser homóloga (perda de responsividade exclusivamente dos receptores que foram expostos à ativação repetida) ou heteróloga (perda de responsividade de alguns receptores de superfície celular que não foram diretamente ativados pela droga em questão).
Pode ocorrer devido à:
- Alterações intracelulares: a ativação constante do receptor pode gerar sua fosforilação e, consequentemente, inativação irreversível;
- Internalização de receptores: a fosforilação do receptor, causada também por ativa, pode levar à negação de algumas proteínas específicas que sinalizam a endocitose daquele receptor, então ele é tirado da membrana e sua ativação é reduzida;
- Esgotamento de mediadores: esgotamento do ligante, por isso o receptor vai parar de ser ativado.
	A super	sensibilização aumenta a resposta ao agonista após antagonismo continuado ou depleção crônica de transmissores, ocorre um aumento no número de receptores ou adaptação fisiológica deles.
	A representação populacional de efeitos desejados/indesejados pode ser expressa pelo seguinte gráfico:
O índice terapêutico indica a amplitude da janelaterapêutica, que reflete a “faixa” entre concentração mínima eficaz do fármaco que e a máxima tolerada na maioria da população.