aula 11 antibióticos

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Antibióticos 
Introdução 
Agentes quimioterápicos são substâncias 
químicas utilizadas para o tratamento de 
doenças, e alguns desses agentes são 
produzidos por microrganismos. 
Conceitos 
 Quimioterápicos: (Ehrlich, início do século XX): 
compostos sintéticos capazes de destruir agentes 
infecciosos. 
 
 Antibiótico: substâncias produzidas por 
microrganismos que matam ou inibem o crescimento 
de outros microrganismos. 
 
 Bacteriostáticos: são agentes que detêm o 
crescimento de determinadas bactérias dificultando 
sua proliferação e deixando ao sistema imunitário a 
tarefa de eliminar as bactérias que já estão presentes 
no organismo. 
 
 Bactericidas: compostos que promovem a morte da 
bactéria. 
 Infecções bacterianas: morbidade e 
mortalidade 
 
Tuberculose 
 
Redução da morbidade e mortalidade 
 
Uso indiscriminado 
 
A descoberta da Penicilina 
 1909 – “bala mágica” – tratamento de sífilis 
 1935 – uso clínico de sulfonamida-crisoidina 
 Em 1928, Alexandre Fleming observou que o 
crescimento de bactérias Staphylococcus aureus 
 era inibido na área ao redor de um fungo que 
haviam contaminado a placa de petri. 
 Fungo do gênero Penicillium 
 “A idade do ouro” 1941- produção 
comercial e uso clínico 
 
 Termo antibiose (reações inibitórias em 
meio sólido na natureza) – antibiótico 
 Penicilina – tratamento de feridos na 
guerra 
 
Bactérias Gram Positivas 
 Características: 
◦ Relativamente simples; 
◦ Constituída de uma camada espessa de 
peptidoglicanos. 
◦ A camada de polímeros fortemente polares 
favorece a entrada de compostos com carga 
positiva; 
Bactérias Gram Negativas 
 Características: 
◦ Mais complexas; 
◦ Possuem apenas 2 camadas de peptidoglicanos (fina); 
◦ Possuem espaço periplasmático que contém enzimas 
e outros componentes; 
◦ Possuem membrana externa formada por uma 
bicamada lipídica; 
◦ Possuem canais transmembrana repletos de água 
denominados porinas, que facilitam a entrada de 
antimicrobianos hidrofílicos; 
◦ Possuem polissacarídeos complexos 
(lipopolissacarídeos, endotoxinas) que desencadeiam 
reação inflamatória, in vivo – virulência. 
 Antimicrobiano ideal: 
◦ deve ser capaz de destruir ou inibir muitas 
espécies de microrganismos patogênicos, de 
preferência o maior número de espécies 
diferentes. A inibição dos microrganismos deve 
ser de maneira que evite o desenvolvimento de 
formas resistentes, não produzir efeitos 
colaterais indesejáveis no paciente, não eliminar 
os microrganismos da flora normal e ser solúvel 
nos fluidos corporais. 
Ação dos microbianos 
 inibição da síntese do peptideoglicano da 
parece celular bacteriana, 
 lesão da membrana citoplasmática 
 interferência na síntese de ácido nucléico 
e ptn 
Essência da quimioterapia antimicrobiana 
 Toxicidade seletiva: 
◦ matar ou inibir o microrganismo sem afetar o 
hospedeiro. Esta toxicidade se baseia nas diferenças 
entre a estrutura e a composição química das 
células procarióticas e eucariotas. 
Inibição da síntese da parede celular 
 A parede celular da bactéria é formada por 
peptideoglicano. A penicilina e outros 
antibióticos impedem a síntese completa 
dele, consequentemente enfraquece a parede 
celular e a célula sofre lise. Como as células 
dos animais não possuem peptideoglicano, a 
penicilina possui baixa toxicidade para a 
célula do hospedeiro. 
A síntese dos componentes do 
peptideoglicano é afetada por 
antibióticos β-lactâmicos 
(penicilinas e cefalosporinas). 
 
 
Inibição da síntese protéica 
 
 A biossíntese de DNA, RNA e proteínas 
envolve um número de reações bioquímicas 
complexas. Como a síntese protéica é uma 
característica comum a todas as células, tanto 
as procariontes 
 quanto as eucariontes, não é um alvo para a 
toxicidade seletiva. 
 Porém esta síntese é diferente entre as 
bactérias e as células do hospedeiro, pois 
existem diferenças entre seus ribossomos, 
os coeficientes de sedimentação são, 
respectivamente, 70S e 80S, o que 
permite ação seletiva dos 
aminoglicosídeos. 
 
Inibição da síntese protéica 
 
 Vários antibióticos realizam suas ações 
inibitórias interferindo com as diversas 
etapas de síntese protéica, como a 
estreptomicina, tetraciclinas, cloranfenicol 
e rifamicina, por exemplo. 
 
 
Danos à membrana plasmática 
 
 Vários antibióticos, especialmente os 
polipeptídicos, promovem alterações na 
permeabilidade da membrana plasmática. As 
polimixinas rompem os fosfolipídios, 
destruindo a característica normal de 
permeabilidade da membrana, deixando 
escapar substâncias essenciais das células, 
causando morte celular. 
Danos à membrana plasmática 
 Os antibióticos que agem na membrana 
plasmática possuem grupamentos básicos 
(NH3
+) e uma cadeia lateral de ácidos 
graxos. O ácido graxo, quando alcança a 
membrana plasmática, mergulha na sua parte 
lipídica e a porção básica permanece na 
superfície. Essa intercalação de moléculas 
provoca sua desorganização, resultando na 
saída dos componentes celulares e morte da 
bactéria. 
 
 
Mecanismo de ação 
 Algumas bactérias são normalmente 
resistentes as determinado antibiótico, 
enquanto outras são sensíveis. As bactérias 
podem ser classificadas como sensíveis ou 
resistentes aos antimicrobianos. A 
resistência pode ser natural ou adquirida. 
 
 Na natural, todas as amostras de uma 
espécie possuem essas características, e na 
adquirida, parte das amostras é resistente e a 
outra é sensível. A aquisição de resistência 
por uma célula bacteriana sensível é 
decorrência de uma alteração genética que 
se expressa bioquimicamente. 
 
 
OBS.: O antimicrobiano não induz 
a resistência, mas é um agente 
selecionador dos mais resistentes 
existentes no meio de uma 
população. 
 Resistência das bactérias aos antibióticos 
 Destruição ou inativação da droga, pela 
destruição do anel β-lactâmico, pela enzima 
β-lactamase ou penicilinase produzida pela 
bactéria. 
 
 Incapacidade do antibiótico de penetrar na 
superfície das células bacterianas. 
 Alteração dos sítios-alvo das drogas, como a 
troca de um aminoácido. A bactéria pode 
possuir uma via bioquímica alternativa que 
desvia a reação particular que é inibida pelo 
antibiótico da célula. 
 
 Efluxo rápido: ejeta a droga para fora antes 
que possa se tornar efetiva. 
 
 
 A resistência mediada por mutações 
normalmente é simples, e atinge apenas 
um antibacteriano. A resistência 
mediada por fator R (plasmídeo) pode 
ser simples, mas na maioria das vezes é 
múltipla, tornando a bactéria resistente 
a dois ou mais antimicrobianos 
Devido a presença de genes de 
resistência para diferentes 
antimicrobianos graças a presença de 
genes de resistência para diferentes 
antimicrobianos em um só plasmídeo. 
 
 A resistência hereditária é carregada pelos 
plasmídeos ou por transposons (pequenos 
segmentos de DNA). A transferência pode 
ocorrer de uma bactéria para outra por 
conjugação, transdução ou transformação. 
 
 Em bactérias frequentemente selecionadas 
em hospitais, pode ocorrer a associação de 
resistência por mutação e plasmídio R em 
uma só bactéria. 
 
Grupos antibacterianos 
 
 β-lactâmicos 
É através da produção de β-lactamases que as 
bactérias se tornam resistentes a estes antibióticos. 
Estas enzimas hidrolisam o anel β-lactâmico, 
transformando os antibióticos em produtosinativos. 
 Aminoglicosídeos 
Existem três mecanismos de resistência a estes 
antibióticos: alterações na permeabilidade, 
modificações ribossômicas e produção de enzimas 
inativantes. Este último é mediado por plasmídeo, os 
outros por mutações. 
 Tetraciclinas 
As bactérias se tornam resistentes as 
tetraciclinas por aquisição de plasmídeos de 
resistência. 
 Cloranfenicol 
A resistência bacteriana ao cloranfenicol é 
feita pela enzima cloranfenicol-acetil-
tranferase (CACT), fazendo com que a droga 
perca afinidade pelo seu alvo. 
 
 
 Eritromicina 
Pode ocorrer por mutação ou plasmídios de 
resistência. 
 Rifamicinas e quinilônicos 
Ocorre devido a mutações que alteram as 
enzimas RNA polimerases e girases, fazendo 
com que as enzimas não mais se combinem 
com os dois grupos de drogas. 
 
 
 Sulfonamidas e trimetoprim 
A resistência bacteriana as sulfonamidas pode 
ser por mutação ou por plasmídios de 
resistência. A resistência ao trimetoprim é 
causada por plasmídeo. 
 Glicopeptídeos 
 Uma enzima que permite que o estágio final 
da ligação bloqueado pela ação das drogas 
seja então concluído é produzida por 
enterococos resistentes. 
 
Uso incorreto 
 Tratamento de infecções não-responsivas 
◦ Doenças produzidas por vírus são autolimitadas (ex: 
caxumba, sarampo, 90% desinfecções das vias aéreas 
superiores- uso de antimicrobianos é ineficaz 
 Terapia da febre de origem indeterminada 
◦ Antimicrobiano não é antipirético 
◦ Febre – associada a infecções virais indefinidas ou 
febre persistente por longo período – tuberculose, 
vários tipos de câncer, distúrbios metabólicos 
 Posologia inadequada 
◦ Doses excessivas 
◦ Doses sub-ótimas (seleção de microrganismos 
resistentes) 
Combinação de antimirobianos 
 Vantagens: 
 Prevenção de emergência de resistência 
 Tratamento de infecções polimicrobianas 
 Bloqueio de dois pontos de uma mesma via 
 Desvantagens: 
 Risco de toxicidade 
 Antimicrobianos desnecessários (resistência) 
 Maior custo p/ paciente 
 Antagonismos de efeito (bacteriostático x 
bactericida) 
EFEITOS ADVERSOS 
 Efeitos tóxicos 
◦ Concentrações superiores à terapêutica .Ex.: 
aminoglicosídeos com baixo índice terapêutico 
 Efeitos colaterais 
◦ Ex. dor epigástrica por efeito irritativo –
tetraciclina e eritromicina 
 Efeitos secundários 
◦ Superinfecção por desequilíbrio da flora normal 
ou lise demicrorganismos 
 Reações de hipersensibilidade 
◦ Independente da dose e de difícil previsibilidade 
Drogas Posologia 
comparada aos 
adultos 
Drogas e posologia sugerida 
Penicilinas Mínimo ajuste, 
aumento do 
intervalo de 
administração 
Penicilina-procaína: 10.000-30.000 UI/kg/BID IM ou SC 
Ampicilina sódica: 10-20mg/kg/BID parenteral 
Amoxicilina: 20-25mg/kg/BID oral 
Penicilinas Mínimo ajuste, aumento do intervalo de 
administração Amoxicilina-clavulanato: 15mg/kg/BID 
oral 
Cefalosporinas Sem alteração na 
posologia 
Cefalexina: 10-30mg/kg/BID ou TID oral 
Cefalotina: 10-30mg/kg/BID ou TID parenteral 
Cefalosporinas Sem alteração na posologia Ceftiofur: 
1,1-2,5mg/kg/BID parenteral (até 5 dias) 
Aminoglicosídeos Aumento do 
intervalo de 
administração 
Gentamicina: 2,1-4,2 mg/kg/SID parenteral 
administração 
Amikacina: 3,5-5,25 mg/kg (cão) e 10-20mg/kg (gato) a 
cada 36-48 horas parenteral 
Tetraciclinas Mínimo ajuste Oxitetraciclina: 3,5 mg/kg/BID (cães) e 
10- 20mg/kg/BID (gatos) oral ou 
parenteral 
Tetraciclinas Mínimo ajuste 
 
Doxiciclina: 3,5-7mg/kg/SID oral ou 
parenteral 
 
Sulfonamidas Redução da dose, 
aumento do intervalo 
de administração 
Trimetoprim-Sulfametoxazol: 30mg/kg/SID ou 
15mg/kg/BID oral ou parenteral 
 
Sulfonamidas Redução da dose, aumento do 
intervalo de administração Sulfadiazinas: 
30mg/kg/SID oral 
 
Macrolideos Sem alteração na 
posologia 
Tilosina: 5-10mg/kg/BID oral ou parenteral 
 
Azitromicina: 5-10mg/kg/SID oral (tratamento 
de 3 a 5 dias) 
Fonte: *adaptado de: Jones (1987); Sturgess (2000); Kuehn (2002); 
Davidson (2003); Minovich (2004); Plumb (2004); Marti (2005). 
Lincosaminas Sem alteração na 
posologia 
Clindamicina: 5,0-
11mg/kg/BID oral ou 
parenteral 
Metronidazol Sem alteração na 
posologia 
Metronidazol: 
30mg/kg/SID ou 
20mg/kg/BID por até 5 
dias e manutenção com 
10mg/kg/BID oral