2 Farmacocinética parte 1

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Para que possam atuar, as substâncias precisam atingir uma concentração adequada 
nos tecidos-alvo. Os dois processos fundamentais que determinam a concentração 
de uma substância a qualquer momento e em qualquer região do corpo são: 
 
 Translocação das moléculas dos fármacos 
 
 Transformação química 
FARMACOCINÉTICA 
FARMACOCINÉTICA 
Droga 
medicamento 
Movimento 
... as ações sobre um medicamento a medida que ele se move através do corpo... 
 
...os processos envolvidos são: 
 
 ABSORÇÃO (pelo corpo)..................................................................... 
 DISTRIBUIÇÃO (através dos tecidos)................................................. 
 METABOLIZAÇÃO (para uma forma possível de ser excretada)..... 
 EXCREÇÃO (para fora do corpo)........................................................ 
 
... de um medicamento. 
Translocação 
Transformação 
 Farmacocinética é o que o organismo faz 
com a droga; 
 Para a maioria das drogas, a magnitude 
do efeito farmacológico depende de sua 
concentração no seu local de ação. 
 Todavia, a concentração no local de ação 
pode ser influenciada pelas vias de 
administração, taxa de distribuição, 
metabolismo e eliminação; 
 A farmacocinética estuda a maneira 
como a concentração da droga varia de 
acordo com o tempo nos fluídos ou tecidos 
corporais. 
Toda droga, independentemente da via de 
administração, deve chegar ao plasma para 
ser distribuída e eliminada 
TRANSLOCAÇÃO DAS 
MOLÉCULAS DOS FÁRMACOS 
As moléculas dos fármacos movem-se pelo 
organismo de duas maneiras: 
 
 Por transferência através do fluxo de massa 
(isto é, na corrente sanguínea) sem sofrer 
interferência da natureza química da 
substância. 
 
 Por transferência através do processo de 
difusão (isto é, molécula por molécula, por 
curtas distâncias), no qual diferem 
acentuadamente entre diferentes substâncias. 
 A capacidade de atravessar as barreiras 
hidrofóbicas de difusão é fortemente 
influenciada pela lipossolubilidade; 
 A velocidade de difusão de uma substância 
depende principalmente do seu tamanho 
molecular, ao contrário do peso molecular que é 
pouco significativo; 
 O movimento entre os compartimentos, que 
geralmente apresentam barreiras de difusão não-
aquosa a serem atravessadas, é que determina 
onde e por quanto tempo a substância irá 
permanecer no organismo após a sua 
administração. 
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O MOVIMENTO DAS MOLÉCULAS DE FÁRMACOS 
ATRAVÉS DAS BARREIRAS CELULARES 
As membranas celulares formam as barreiras 
entre os compartimentos aquosos do corpo. 
Existem quatro maneiras principais pelas quais as 
pequenas moléculas atravessam as membranas 
celulares: 
 Por difusão direta através dos lipídios; 
 Por difusão através de poros aquosos formados por proteínas especiais (aquoporinas) que 
atravessam os lipídios; 
 Por combinação com um proteína transportadora transmembranar, que se liga em uma 
molécula em um dos lados da membrana, modifica sua conformação, e a libera do outro lado; 
 Por pinocitose. 
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DIFUSÃO DIRETA ATRAVÉS 
DOS LIPÍDIOS (membrana) 
Difusão por diferença de concentração (do mais 
concentrado para o menos concentrado). Fatores 
que interferem nesta passagem: 
 
 Polaridade: a membrana lipídica é apolar, com 
isso, drogas apolares passam livremente; 
 
 Lipossolubilidade: é a característica 
farmacocinética mais importante de uma substância. 
Quanto mais lipossolúvel, mais fácil para atravessar 
a membrana. 
• O coeficiente de partição óleo-água é uma medida de lipossolubilidade. Para calcular este 
coeficiente, uma droga é adicionada à mistura de volumes iguais de óleo e água, e a mistura é 
agitada para promover a solubilização da substância em cada fase. Quando é alcançado o 
equilíbrio, as fases são separadas e a concentração da droga é determinada em cada uma. A 
razão da concentração da substância na fase oleosa pela concentração da substância na fase 
aquosa fornece o coeficiente de partição. Quanto maior este coeficiente, maior a 
lipossolubilidade. 
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DIFUSÃO DIRETA ATRAVÉS 
DOS LIPÍDIOS (membrana) 
 pH e ionização: a maioria dos fármacos são 
ácidos fracos ou bases fracas e podem variar, 
de acordo com o pH na qual se encontram, e 
uma forma ionizada ou não-ionizada. 
 
• A forma ionizada está carregada de elétrons e 
tem mais dificuldades de atravessar a 
membrana plasmática por ser menos 
lipossolúvel. Já a forma não-ionizada 
atravessa facilmente. 
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DIFUSÃO DIRETA ATRAVÉS 
DOS LIPÍDIOS (membrana) 
• O pKa de uma substância determina em 
que pH uma substância estará metade 
ionizada e metade não-ionizada 
(lipossolúvel). 
 
• A partição do pH significa que os ácidos 
fracos tendem a se acumularem em 
compartimento com pH alto, enquanto que as 
bases tendem a se acumularem em 
compartimentos com pH baixo. 
 
• A ionização afeta não apenas a velocidade 
com as substâncias atravessam as 
membranas, como também a distribuição no 
estado de equilíbrio dinâmico das moléculas 
de substâncias entre compartimentos 
aquosos, se houver alguma diferença de pH 
entre eles. 
Partição teórica de um ácido fraco (aspirina) e de uma base 
fraca (petidina) entre os compartimentos aquosos (urina 
plasma e suco gástrico), de acordo com a diferença de pH 
entre eles. 
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DIFUSÃO DIRETA ATRAVÉS 
DOS LIPÍDIOS (membrana) 
Valores de pKa apara 
algumas substâncias 
ácidas e básicas. 
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POR DIFUSÃO ATRAVÉS DE 
AQUOPORINAS 
 Aquoporinas são proteínas especiais que formam poros aquosos entre os lipídios. 
 
 Esta difusão parece ser importante na transferência de gases, sendo que seu diâmetro é muito 
pequeno para permitir a passagem de outras substâncias que em sua maioria possuem diâmetros 
maiores. 
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TRANSPORTE MEDIADO POR 
TRANSPORTADORES 
 Este transporte se da através de uma proteína transportadora transmembrana, que se liga em 
uma molécula em um dos lados da membrana, modifica sua conformação, e a libera do outro 
lado. 
 
 Pode ocorrer de forma passiva, sem qualquer fonte de energia, sendo denominado difusão 
facilitada, ou então pode ocorrer contra o gradiente eletroquímico e é denominado transporte 
ativo (envolve gasto de energia). 
 
 Ao contrário da difusão simples onde a velocidade de transporte aumenta diretamente em 
proporção ao gradiente de concentração, no transporte mediado por transportador os sítios 
transportadores tornam-se saturados na presença de altas concentrações de ligante e a velocidade 
de transporte não aumenta além desse ponto. 
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PINOCITOSE 
 Esta é a invaginação e conseqüente 
captação para o interior da célula, de 
uma vesícula, que tanto pode ser 
liberada no próprio interior celular 
como também pode ser liberado no 
outro lado. 
 
 Esse mecanismo parece ser 
importante no transporte de algumas 
macromoléculas. 
 Ex.: insulina atravessando a barreira 
hematoencefálica. 
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Lembrando: 
 
 Para atravessar as barreiras celulares (ex.: mucosa gastrintestinal, túbulo renal, 
barreira hematoencefálica, placenta) é necessário que as substâncias atravessem 
membranas lipídicas; 
 As substâncias atravessam membranas lipídicas mais por transferência através de 
difusão passiva que por transferência mediada por transportadores; 
 O principal fator que determina a taxa de transferência por difusão passiva através da 
membrana é a lipossolubilidade da substância. O peso molecular representa um fator 
menos importante. 
 Muitas substâncias são ácidos fracos ou bases fracas, cujo estado de ionização varia 
com o pH emque a substância se encontra. 
 No caso de ácidos fracos ou de bases fracas, a forma não carregada (não-ionizada) 
passará mais facilmente através das membranas lipídicas (difusão), dando origem a 
partição do pH. 
 A partição do pH significa que os ácidos fracos tendem a acumular-se em 
compartimentos com pH relativamente alto, enquanto as bases fracas fazem o contrário; 
 O transporte mediado por transportadores (ex.: no túbulo renal, na barreira 
hematoencefálica e no epitélio gastrintestinal) pode ocorrer de forma passiva ou contra o 
gradiente eletroquímico. 
Movimento das substâncias através das barreiras celulares 
Além dos processos descritos até aqui, que controlam o transporte de moléculas de substâncias 
através das barreiras entre diferentes compartimentos aquosos, dois outros fatores exercem 
uma importante influência na distribuição e eliminação da substância. São eles: 
 A ligação às proteínas plasmáticas; 
 
 
 A partição no tecido adiposo e outros tecidos do corpo. 
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LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS ÀS 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS. 
 A proteína plasmática mais importante para a ligação 
é a albumina que tem preferência por substâncias 
ácidas. 
 
 A porção não ligada (livre), que é a porção 
farmacologicamente ativa, pode chegar apenas 1%. 
 
 A quantidade de uma substância que se liga à 
proteína depende de três fatores: 
 
• a concentração da substância livre; 
• afinidade pelos sítios de ligação; 
• a concentração de proteína. 
Esta é uma ligação saturável. 
 
 Na maioria das substâncias as doses terapêuticas habituais estão longe de atingir esta 
saturação, porém, existem algumas exceções (ex.: tolbutamida, sulfonamida.) onde as 
concentrações plasmáticas de ligação à proteína se aproximam da saturação, e isto pode 
acarretar que a adição de uma quantidade maior de fármaco aumenta desproporcionalmente a 
forma livre. 
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PARTIÇÃO NO TECIDO ADIPOSO E 
EM OUTROS TECIDOS DO CORPO 
 O tecido adiposo representa um grande compartimento não-polar, podendo assim, servir de 
depósito para alguns fármacos; 
 
 Isso é importante para substâncias altamente lipossolúveis que podem acumularem-se 
progressivamente neste tecido (inseticidas); 
 
 A maioria; das substâncias possuem um coeficiente de partição gordura:água relativamente 
baixo, ou seja, apesar de alguma lipossolubilidade elas não possuem grande potencial de se 
acumular no tecido adiposo (ex.: a morfina que apesar de ser lipossolúvel o suficiente para 
atravessar a barreira hematoencefálica, apresenta um coeficiente de partição lipídeo:água 
bastante baixo, de modo que o seqüestro da substância pelo tecido adiposo tem pouca 
importância); 
 
 As substâncias também podem ter afinidade por outros tecidos (ex.: cloroquina por 
melanina, tetraciclina por cálcio). 
+ Cálcio = 
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Ligação das substâncias às proteínas plasmáticas 
Lembrando: 
 
 A albumina plasmática é a mais importante; 
 A albumina plasmática liga-se principalmente a substâncias ácidas 
(aproximadamente duas moléculas para cada molécula de albumina); 
 A ligação com características de saturação resulta, algumas vezes, numa 
relação não-linear entre a dose e a concentração da substância livre (ativa); 
 A extensa ligação a proteínas torna a eliminação da substância lenta; 
Os processos que levam uma 
substância até seu alvo de ação 
envolvem: 
 
 
 
I) TRANSLOCAÇÃO 
 
 
 
II) TRANSFORMAÇÃO 
Absorção 
Distribuição 
Metabolização 
Excreção 
A translocação pode ser feita: 
 
1) Transferência pelo fluxo de massa 
 
2) Transferência por difusão 
a) Direta  
b) Aquaporinas 
c) Transportadores 
d) Pinocitose 
 a) Direta: 
• Lipossolubilidade 
• Polaridade 
• Ionização 
* Ligação à proteínas plasmáticas; 
* Partição no tecido adiposo. 
QUESTÕES: 
1) Para que uma substância possa atingir seu alvo de ação, ela estará 
sujeita a dois processos fundamentais. Quais são? 
 
2) Existe quatro maneiras pelas quais as moléculas dos fármacos 
atravessam as membranas celulares. Diga quais são e comente 
brevemente sobre cada uma delas. 
 
3) Quais fatores podem interferir na difusão direta de uma molécula 
através de uma membrana? Comente brevemente sobre cada um 
deles. 
 
4) O que acontecerá se a ligação de um fármaco à proteína plasmática 
atingir a saturação?