Resumo de Ecotoxicologia

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Resumo de ecotoxicologia: 
 
Toxicologia: é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias 
químicas com o organismo. 
 
Agente tóxico (toxicante): Entidade química capaz de causar dano a um sistema biológico, 
alterando uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. 
#Os agentes tóxicos podem ser classificados de acordo com: natureza, órgão de ação, uso, fonte 
(industrial/alimento/etc), efeito, estado físico, estrutura química, potencial tóxico, mecanismo 
de ação e outros. 
 
Veneno: Agente tóxico que altera ou destrói as funções vitais e, segundo alguns autores, é termo 
para designar substâncias provenientes de animais, com função de autodefesa ou predação. 
#Segundo Paracelso, “todas as substâncias são venenos, não existe nenhuma que não seja. A 
dose correta diferencia um remédio de um veneno”. 
 
Toxicidade: Capacidade inerente e potencial do agente tóxico de provocar efeitos nocivos em 
organismos vivos. O efeito tóxico é geralmente proporcional à concentração do agente tóxico a 
nível do sítio de ação (tecido alvo). 
#Substância muito tóxica: em baixa concentração causa um efeito tóxico 
#Substância pouco tóxica: apenas em alta concentração causa efeito tóxico 
*Os conhecimentos sobre toxicidade são descobertos através de experimentos com animais e, 
depois, esses conhecimentos são extrapolados para o homem. 
 
Ação tóxica: Maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas 
teciduais. 
 
Droga vs fármaco: Ambas possuem ação no organismo. Entretanto, o fármaco é uma substância 
que possui estrutura/composição definida, e a droga indefinida. 
 
Intoxicação: processo patológico causado por substância endógena ou exógena. 
 
Xenobiótico: toda substância estranha para o organismo. 
 
Risco vc perigo: o risco é a probabilidade de um evento ocorrer. Já o perigo é capacidade de 
uma substância causar efeito adverso. 
#Risco = perigo x exposição 
 
Definições de efeitos no organismo: 
 
Reações idiossincráticas: respostas anormais a certos agentes tóxicos geralmente provocadas 
por alterações genéticas. 
Reações alérgicas: reações adversas que ocorrem somente após uma prévia sensibilidade do 
organismo ao agente tóxico 
Efeito imediato: são aqueles que aparecem imediatamente após a exposição aguda 
Efeitos crônico: são resultantes de exposição de pequenas doses durante vários meses ou anos 
(toxicologia ocupacional). 
Efeito reversível e irreversível: quando o organismo pode ou não se recuperar de uma lesão 
Efeito local e sistêmico: aquele que ocorre no local do primeiro contato d agente tóxico com o 
organismo. Efeito sistêmico é aquele que ocorre após uma absorção e distribuição do agente 
tóxico para atingir o sítio de ação. 
Efeito aditivo vs sinérgico: o efeito aditivo é quando o efeito final de dois agentes tóxicos é igual 
à soma de efeitos individuais. Já o efeito sinérgico, é quando o efeitos dos agentes tóxicos 
somados é maior do que a soma dos efeitos individuais. 
Efeito antagônico: ocorre quando um agente interfere na ação de outro, diminuindo o efeito 
normal. Existe o antagonismo químico (quando o antagonista reage quimicamente com o 
agonista), o efeito funcional (quando dois agentes produzem efeitos contrários) e o 
antagonismo competitivo (quando dois agentes tóxicos atuam no mesmo receptor biológico, 
um antagonizando o efeito do outro). 
#São desejáveis na toxicologia. 
 
Fases da intoxicação: o processo de intoxicação pode ser compreendido em quatro fases: 
 
• Fase de exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. 
Representa a disponibilidade química das substâncias químicas e passíveis de serem 
introduzidas no organismo. 
• Fase da toxicocinética: consiste no movimento do agente tóxico dentro do organismo. 
É formada pelos processos de absorção, distribuição, armazenamento e eliminação 
(biotransformação e excreção). 
#Todos esses processos envolvem reações mútuas entre o agente tóxico e o organismo, 
conduzindo a biodisponibilidade. 
#Nem toda a molécula que está presente no organismo na corrente sanguínea consegue 
exercer efeito. 
• Fase toxicodinâmica: corresponde à ação do agente tóxico no organismo. Atingindo o 
alvo , o agente químico ou seu próprio produto de biotransformação interage 
biologicamente causando alterações morfológicas e funcionais, produzindo danos. 
• Fase clínica: corresponde à manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica. 
É o aparecimento de sinais e sintomas que caracterizam o efeito tóxico e evidenciam a 
presença do fenômeno de intoxicação. 
 
#A lipossolubilidade significa a facilidade com que uma substância ou agente pode penetrar em 
uma membrana biológica. 
*Moléculas polares e com carga têm muito mais problemas para atravessar a membrana. As 
moléculas polares conseguem interagir facilmente com a face externa da membrana, onde se 
localiza o grupo de cabeças com carga negativa, no entanto, possuem dificuldade em atravessar 
o interior hidrofóbico. 
*Quanto mais apolar a molécula, maior a facilidade dela atravessar a membrana plasmática. 
Quanto mais lipofílica a molécula, maior a possibilidade de absorção, pois mais facilmente ela 
atravessa a membrana plasmática. 
 
#As moléculas que são encontradas no sangue podem ser encntradas de duas formas: as 
moléculas ligadas as proteínas e as não ligadas. Quem exerce efeito são as moléculas livres no 
sangue (isso é o que diz respeito a biodisponibilidade). 
 
 
 
FASE I 
 
Fatores que afetam a disponibilidade: Dose ou concentração; via de introdução; frequência de 
exposição, suscetibilidade individual, e propriedade físico-químicas do agente tóxico. 
#Disponibilidade se refere as características das moléculas que lhes permitem ser absorvidas 
pelo organismo. 
• Dose: é a concentração do agente tóxico por m3 de ar. 
• Vias de introdução: intravenosa > pulmonar > subcutânea > intramuscular > 
intradérmica > tratato gastro-intestinal > dérmica. 
#A probabilidade de uma molécular ser absorvida pelo pulmão é alta. A membrana do 
alvéolo pulmonar (onde ocorre trocas gasosas entre ar e sangue) é de apenas um 
micrômetro. Entretanto, nesse mecanismo, não importa se a molécula é hidro ou lipo, 
elas podem ser absorvidas. 
• Frequência de exposição: Pode se referir a intoxicação aguda (dose alta/curto período 
de tempo) e crônica (dose baixa/longo período de tempo). 
#O câncer depende muito mais da frequência de exposição do que a dosagem. 
#Quanto maior a frequência de exposição, maior a biodisponibilidade. 
• Suscetibilidade genética: Pode estar relacionada a causas genéticas, sexo, idade, peso 
#Em alguns casos, as mulheres são mais suscetíveis ao AT do que homens; 
#Crianças e idosos possuem atividade enzimática mais reduzida, sendo assim são mais 
suscetíveis ao AT. 
• Propriedades físico-químicas do AT 
-Solubilidade: é definidade pelo coeficiente de partição O/A (óleo e água). Quanto 
maior o CP O/A maior a possibilidade de absorção, pois quanto mais lipofílico mais 
facilmente a molécula atravessa a membrana plasmática. 
#Grupos que aumentam as propriedades hidrofílicas de uma molécula: -OH, -NH, -SO2H, 
-SO2NH2, COOCH3, -CONH2, -OCH3 
-Grau de ionização: compostos ionizados normalmente não são absorvidos 
#O grau de ionização depende do pkA do composto e do pH do meio. 
#Toda molécula que se ioniza se torna hidrofílica. 
*Estratégia do organismo: a molécula entra no organismo “lipo”, passa pelo fígado onde 
é metabolizada, se torna hidro e é excretada do organismo. 
#Uma vez que as moléculas ionizadas são pouco absorvidas para dentro da membrana 
lipídica quando comparada comas formas não ionizadas, a velocidade depende do grau 
de ionização da molécula. Os ácidos fracos ficam na forma protonada e não ionizada em 
pH baixo e são mais lipofílicos em pH baixo do que em pH alto. De modo similar, as bases 
fracas ficam na forma desprotonada e não ionizada em pH alto e são mais lipofilicas em 
pH alto do que em pH baixo. 
#A maioria dos fármacos são básicos porque o sangue humano possui pH 
aproximadamente 7,4; assim, são mais lipofílicos já que ficam na forma não ionizada. 
-Tamanho da molécula: quanto menor o tamanho mais facilmente atravessa a 
membrana. 
-Forma das moléculas: às vezes moléculas lineares atravessam a membrana lipídica mais 
facilmente que moléculas esféricas. 
-Pressão de vapor: Quanto maior o número de pressão de vapor, maior o número de 
partículas no ar, maior disponibilidade química do produto. 
 
 
FASE II 
 
 A fase II é a toxicocinética, pode ser compreendida em outras quatro subfases: absorção; 
distribuição; biotransformação; e excreção. (É a fase de movimento do agente tóxico no 
organismo[entrada, efeito, saída]). 
#Na excreção, grande parte das moléculas que foram expostas ao organismo são excretaas 
através da urina. 
#Substâncias lipofílicas podem se acumular no tecido adiposo. 
#Chumbo pode se acumular nos ossos. 
 
Absorção: mecanismo de transporte do AT através das membranas 
a) Difusão simples ou passiva: passagem através da camada lipídica que não requer gasto 
de energia. Depende do CP o/a; do gradiente de concentração e do grau de ionização. 
#Substâncias lipofílicas possuem maior capacidade de atravessar a membrana lipídica. 
#A quantidade das moléculas polares que atravessam as “proteínas de canais” (canal 
aquoso ao longo da membrana lipídica) da membrana celular é muito menor em relação 
as moléculas apolares que atravessam a membrana plasmática por difusão simples. 
#Gradiente de concentração: quanto maior a diferena de concentração entre o meio 
externo e o meio interno, maior a facilidade de passagem. 
#A passagem das moléculas é diretamente proporcional a área da membrana e 
inversalmente proporcional a expessura da membrana. 
b) Difusão facilitada: mediada por um carreador que auxilia no transporte. Não gasta 
energia pois ocorre a favor do gradiente de concentração. 
#O carreador é passível a saturação (às vezes não dá cota de transportar todas as 
substâncias). 
c) Filtração: passagem de toxicantes hidrossolúveis e de menor peso molecular pelos poros 
das membranas 
#Depende da hidrossolubilidade, diâmetro de poros, etc. 
d) Transporte ativo: transporte por carreador contra gradiente de concentração. 
#Também está suscetível a saturação, pois envolve carreadores. 
e) Pinocitose: processo de invaginação devido a variações na tensão superficial da 
membrana (envaginação que captura moléculas). 
 
Vias de absorção: 
 
a) Trato gastro intestinal 
- bucal -> difusão simples e filtração (devido aos poros pequenos) 
#Exemplo de absorção: A nicotina é uma molécula mais básica e não ionizada, sendo 
assim, não é absorvida facilmente pela boca, mas pelo pulmão. A fumaça do cachimbo 
consegue ser absorvida mais facilemente no trato bucal, pois é ionizada. [Tendência: os 
fumantes de cachimbo possuem uma maior tendência ao câncer de boca e os fumantes 
de cigarro uma maior tendência ao câncer de pulmão]. 
-Estomacal -> difusão simples e filtração (poros pequenos, mucosa grossa) 
-Intestinal -> difusão simples e facilitada, filtração e transporte ativo (possue vilosidades 
e microvilosidades que aumentam a superfície de contato e a chance de absorção). 
 
 
 
*Fatores que influenciam a absorção do trato gastro-intestinal 
 Constante de dissociação do composto; 
• Lipossolubilidade; 
• Velocidade de esvazimento gástrico 
#Se a velocidade de evacuamento é reduzida (ex: grávidas) a probabilidade de haver 
absorção de substâncias dentro do organismo é maior, devido ao tempo de 
exposição. 
• Veículo do agente tóxico 
#Se a pessoa ingere uma molécula lipofílica e ingere leite por cima, vai aumentar a 
chance de absorção, principalmente se o leite for muito gorduroso. 
• Forma farmacêutica 
#Comprimido gatro resistente: supera a acidez do estômago e só se dissolve no 
intestino. 
#Se a forma do medicamento for diferente, gera efeitos diferentes no organismo 
(ex: comprimido e cápsulas [as cápsulas permitem liberação rápida do fármaco e os 
comprimidos liberação gradual]. 
• Peso molecular 
#Quanto maior o peso molecular maior a chance de ser absorvido 
• Estabilidade química do composto 
#Ex: composto que se ligam a grupos aquilas dentro do organismo, aumentam sua 
lipofilicidade. 
 *Metabolismo de primeira passagem: possui o objetivo de modificar a molécula 
(converte moléculas lipofílicas ingeridas para moéculas hidrofílicas). 
 *Sistema porta-hepático: é um mecanismo de minimização de impacto. [circulação 
êntero-hepático: é a circulação de substâncias a partir do fígado para a bile, seguido da entrada 
do intestino delgado, a absorção pelo enterócito e transporte de volta para o figado]. 
 
b) Via subcutânea: 
#A epiderme é uma camada avasculada, entretanto está sujeita a absorção 
transfolicular (depende do meio – suor, uso de cosméticos, etc). Exemplo, quanto mais 
pêlos um indivíduo tem, maior a chance de ocorrer absorção transfolicular. 
#A absorção transepiderme ocorre por difusão simples (pode ser de molécula hidrofílica 
ou lipofílica) 
#A queratina é uma proteína que protege a pele. Moléculas lipofílicas podem passar 
através da difusão passiva dos lipídios que se projetam na camada córnea. 
*Fatores que influenciam na absorção: área; inflamação (não possui extrato córneo); 
quantidade de pequenos; abrasão; vascularização; hiperemia; queimaduras; veículos; 
vasos dilatadores; água; detergentes; etc. 
 
c) Trato respiratório: 
#A superfície pulmonar possui uma área de contato de aproximadamente 90m². 
#Como está sujeita a um alto fluxo sanguíneo, facilita a dissolução de possíveis agentes 
tóxicos no organismo. 
#No trato respiratório superior possui muco que possui caráter hidrofílico (retém 
partículas pelo aprisinamento e depois desloca as partículas para o trato gastro-
intestinal (que tem menor probabilidade de absorção em relação ao trato respiratório). 
#Na toxicologia ocupacional, o tipo de trabalho que o indivíduo exerce é diretamente 
proporcional ao riso de intoxicação. Pois, quanto mais árduo o trabalho é, maior olume 
de ar inalado durante a jornada de trabalho, aumentando a chance do indivíduo estar 
sujeito a substâncias tóxicas (pela frequência de contato). 
1- Vias aéreas superiores: maior hidrossolubilidade e retenção de partículas através de 
muco. 
#Movimento muciliar: expele substâncias indesejáveis para fora. 
#A substância tóxica pode ser: expelida com o muco; deglutina com o muco; 
absorvida; sofrer reações químicas (decorrentes da água do muco) [exemplo: gases 
podem reagir com a água do muco e formar ácido clorídrico, provocando irritação 
no trato respiratório. 
2- Alvéolos: contato entre ar/sangue 
#Coeficiente de distribuição alvéolo/sangue: quando a concentração de ar é maior 
que a concentração de sangue, ocorre absorção. Quando a concentração de ar é 
menor que a concentração de sangue ocorre excreção. 
#Uma molécula com baixa Ca/s vai sofrer alta absorção. 
#Uma molécula com alto Ca/s vai sofrer baixa absorção. 
#Moléculas que tem alta afinidade pelo sangue tem absorção aumentada pela 
frequência de ar (frequência respiratória). Moléculas que tem baixa afinidade pelo 
sangue tem sua absorção aumentada pela frequência do sangue (frequência 
cardíaca). 
#A função pulmonar é maior em gestantes, levandoa um maior risco devido a maior 
exposição pulmonar (isso ocorre devido a respiração de gestante que é mais rápida 
devido a compreesão do diafraga). 
#Em relação aos aerossóis ou aerodispersóides: quanto menor a partícula maior a 
probabilidade de atingir o alvéolo pulmonar. [Exemplo: a neblina, se ocorre neblina 
em local poluído, a neblina capta os poluentes e leva para dentro do organismo 
através de suas microgotículas]. 
*Fatores que influenciam na penetração e retenção de aerodisperóides 
 Diâmetro das partículas: quanto menor a partícula maior a probabilidade de 
atingir o alvéolo pulmonar. Maior densidade, menor penetração. Menor densidade, 
maior pensetração. 
 Hidrossolubilidade: moléculas hidrossolúveis tendem a ficar retidas no catarro 
 Condensação: quando o tamanho da partícula é alterado por aglomeração ou 
adsorção de água. 
 Temperatura: altera o movimento Browniano propiciando maior colisões entre 
partículas. 
*Mecanismos de remoção de aerodispersóides: 
Região nasofaríngea: movimento mucociliar 
Região traqueobronquial: movimento mucociliar + tosse 
Região alveolar: macrófagos alveolares digerem moléculas e as lançam no 
sistema linfático. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Distribuição: transporte do agente tóxico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa. 
 
Fatores que influenciam a distribuição de um agente tóxico 
 
a) Fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão 
#O acúmulo de substâncias (e a perda) depende do fluxo sanguíneo. Exemplo: se um 
indivíduo tiver acúmulo de chumbo nos ossos, o processo de desacumulação dessas 
moléculas será longo devido a baixa irrigação sanguínea. 
b) Facilidade em que o agente tóxico atravessa as membranas celulares e penetra as 
células e tecidos 
c) Proporção de ligação às proteínas plasmáticas; 
d) Diferenças regionais de pH; 
e) Coeficiente de partição O/A de cada substância. 
 
#Órgãos pouco irrigados: lento equilíbrio de distribuição; órgãos muito irrigados: rápido 
equilíbrio de distribuição (ex fígado). 
 
#Os toxicantes podem se acumular em maior ou menor concentração, dependendo do local. O 
local de concentração pode ou não pode ser o síti alvo (exemplo: os organoclorados possuem 
maior concentração em tecidos adiposos e possui ação no sistema nervoso central. 
 
#O sangue é importante no estudo da distribuição de agentes tóxicos dentro do organismo. 
Através da concentração plasmática é possível obter informações de doses administradas. 
*Os efeitos se correlacionam muito mais com a concentração plasmática do que com a dose 
administrada, isso diz respeito ao princípio da homogeneidade cinética (estabelece a correlação 
entre concentrações do AT vs tecido). 
 
#A distribuição ocorre de maneira não uniforme devido diversos fatores: afinidade por 
diferentes tecidos (ligação a proteínas plasmáticas, armazenamento); barreiras biológicas 
(barreira hemato-encefálica; barreira placentária) 
*Se uma molécula tem alto valor de distribuição, a molécula ao chegar no sangue se distribui, 
não tendendo a ficar no sangue (baixa concentração no sangue). 
*As lipoproteínas solubilizam substâncias lipossolúveis e neutras. As albuminas ligam-se a 
moléculas ácidas. 
 Lembrando: mlécula ligada a proteína não exerce efeito. Apenas mléculas livres exercem 
efeito tóxico. 
*Barreira hematoencefálica é uma estrutura de permeabilidade altamente seletiva que protege 
o Sistema Nervoso Central de substancias potencialmente neurotóxicas presentes no fluxo 
sanguíneo. É composta de células endoteliais estreitamente unidas. (Nem todas as moléculas 
que caem na corrente sanguínea atingem o sistema nervoso). 
*Barreira placentária: protege o feto contra a passagem de substâncias nocivas. 
 
Fatores que influenciam na ligação proteína – Agente tóxico: 
 
a) Competição entre fármacos pelo mesmo sítio de ligação de proteína 
b) Condições patológicas 
c) Concentração do agente tóxico: quanto maior a concentração no sangue, maior a 
ligação de proteínas. 
d) Concentração proteíca: o aumento de proteínas diminui a proporção de fármacos livres 
e) pH 
f) Idade: crianças tem menos albumina, ou seja, menor probabilidade das albuminas se 
ligarem a moléculas ácidas, maior chance do agente tóxico estar na forma livre e causar 
efeito tóxico no organismo. 
g) Espécie e variedadade. 
 
#Em relação ao armazenamento em tecidos adiposos, os agentes tóxicos podem também estar 
presentes no tecido adiposo através da difusao física de gorduras neutras do tecido. Se um 
indivíduo emagrecer rapidamente, consequentemente terá uma maior concentração de agentes 
tóxicos na concentração plasmática, e assim, o indivíduo estará mais exposto a um efeito tóxico. 
 
Biotransformação: É um conjunto de reações por que passam as substâncias químicas no 
organismo, mediadas por enzimas, e que visam tornar o composto mais facilmente excretadodo 
organismo, isto é, mais hidrofílico. 
#O fígado é o órgão principal da biotransformação. Possui a finalidade de desintoxicar moléculas 
com perfis de toxicidade, assim os produtos perdem seu efeito tóxico. Entretanto, às vezes 
existe reações de bioativação que fazem o contrário, potencializando o feito tóxico de um AT. O 
fígado também possui a função de deixar as moléculas aptas para serem excretadas do 
organismo (as moléculas que geralmente são absorvidas são as lipofílicas, daí elas tem que 
passar por um processo de conversão para tornarem elas hidrofílicas). 
*Substâncias poco polares e lipossolúveis passam por um processo de biotransformação que as 
deixará mais polares hirossolúveis. Exemplo: uma molécula pode se ligar a uma hidroxila, se 
tornando mais polarizada e com maior facilidade de ser solubilizada e excretada. [carboxila é 
mais polar que hidroxila]. 
#A função da biotransformação é hiroxilar moléculas, consequentemente, desintoxicar. 
Entretanto, algumas vezes, ocorre a ativação de compostos (exemplo: metano -> ácido fórmico 
[afeta o nervo óptico] é mais tóxico que o metanol). Nesse caso, uma forma de desitoicação é 
dar etanol para o indivíduo intoxicado, pois o etanol vai diminuir a reação de biotransformação 
por competição no sítio ativo das enzimas. Assim, através da competição, as substâncias 
voláteis, não metabolizadas, são expelidas através da exalação do ar, minimizando o impacto 
tóxico no organismo. 
 
Reação de bioativação: quando o produto da biotransformação é mais tóxico do que o 
percussor. 
 
Fases da biotransformação: 
 
1- Fase I: não muda umuito o peso molecular das moléculas. Nessa fase pode acontecer 
oxidação (a que mais ocorre), hidrólise e redução (acontece com menos frequência). 
#Prepara a molécula para sofrer modificações na fase II. 
2- Fase II: o peso molecular e a estrutura da molécula sofre uma modificação maior. 
Acontece a conjugação (pode ser: glicuronidação, sulfatação, acetilação, metilação, 
glutationa, aminoácidos). 
 
 
 
 
Locais que ocorrem a biotransformação: 
 
 Pode ocorrer no fígado, rins, tratto digestório, pele e pulmões. 
#O fígado é o principal órgão porque é um depósito de enzimas de biotransformação. 
*Indivíduos alcóolatras que possuem comprometimento hepático estão sujeitos a uma 
intoicação mairo, pois o fígado já não tem uma boa capacidade de transformar moléculas 
lipofílicas em hidrofílicas, inativando-as. 
 
#Enzimas do fígado: Estão presentes na fração microssomal (fragmentos de retículo 
endoplasmático) e fração solúvel (enzimas solúveis no citosol celular). A fração microssomal 
contém a maioria das enzimas que etabolizam reações de fase I; e a fração solúvel contém a 
maioria das enzimas que metabolzam reações de fase II. 
 
• Reações de faseI 
-Conferem polaridades aos xenobióticos; 
-Inserção através de grupamentos -SH, -OH, -NH2, -COOH 
-Compreende reações de oxidação, redução e hidrólise 
#O complexo citocromo p-450 (CYP) é formado por várias famílias de enzimas que 
metabolizam reações de fase I (267 famílias de CYP-450). 
#A oxidação ocorre assim: o substrato se liga ao ferro, recebe dois elétrons, recebe 
mais um oxigênio e H+, libera água e substrato. 
 
Reações de oxidação microssomal: 
a) Hidroxilação aromática: entra um grupo hidroxila no aromático 
b) Hidroxilação alifática: introduz um grupo hidroxila 
c) Desalquilação: perda de grupo alquila 
d) Desaminação: perda de um grupo amina 
e) Sulfoxidação: entra um O junto com S 
f) Dessulfuração: sai um S e entra o O 
g) Desalogenação: sai um alogênico 
h) Epoxidação: formação de um epóxido 
#É uma reação de bioativação. Toda a molécula que sofre epoxidação tem alto 
potencial cancerígeno, pois um grupo epóxido pode se ligar ao nitrogênio 7 da 
guanina do DNA, podendo levar a um quadro de mutação e um consequente 
câncer. 
 
 Outros sistemas de oxidação: 
a) Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase 
#Processo: etanol -> acetaldeído -> ácido acético 
*Exemplo em sala: O etanol deprime o sistema nervoso central, diminuindo a 
velocidade de impulsos nervosos através do estado de embriaguez. O acetaldeído é 
responsável pelo sintoma da ressaca. O dissulfiran é um inibidor enzimático que 
inibe o acetaldeído desidrogenase fazendo aumentar o índice de acetaldeído no 
organismo, fazendo com que aumente os sintomas de ressaca, desestimulando o 
indivíduo a consumir álcool novamente. 
 
 
 
Reações de redução 
-Redução de dissulfetos 
-Redução de valência 
 #Semi-metis quando entram no organismo são reduzidos 
 
Reações de hidrólise 
-Carboxilesterases: quebra o éster 
-Epoxido hidrolase: desfaz o espóxido 
 
#As reações de fase I preparam a molécula para estarem sujeitas as reações de fase II 
 
• Reações de fase II 
-São aquelas reações que fazem a incorporação de co-fatores endogenos às 
moléculas provenientes de reações de fase I. (A glicurinadação é a que mais ocorre 
em mamíferos). 
#Ácido em pH elevado, se ioniza. 
 
 Glicurinadação: 
 -Catalisada pela enzima glicuriniltransferase (enzima que está no fígado) 
-É o que mais ocorre em mamíferos porque envolve muitos substratos diferentes (-
COOH, -OH, -SH e -NH2) 
#A glicuriniltransferase é ausente em recém nascidos, provocando uma dificuldade no 
metabolismo de bilirrubina levando a um quadro de hiperbilirrubina (leva a um 
amarelamento ao recém nascido. A luz é uma outra maneira alternativa de quebrar a 
bilirrubina. Assim quando há excesso, o médico aconselha internamentos de recém 
nascidos com banho de luz. 
 
Sulfatação: 
-Conjugação com âniom sulfato 
-Catalisada pela sulfotransferase 
-Destoxificação 
-Só ocorre em composto orgânicos que contém hidroxila -OH (por isso ocorre menos, 
devido a limitação de substrato). 
 
Metilação: 
-Conjugação com grupos metila 
-Catalisada por metiltransferase 
-Destoxificação ou até mesmo ativação 
-Principais substratos: transfere grupos metila -CH3 para átomos de O, N e S. 
 
Acetilação 
-Conjugação com grupos acetil 
-Catalisada pela N-acetltransferase 
-Destoxificação ou ativação 
#Essa reação depende do polimorfismo genético: os orientais possuem um número 
maior de acetiladores rápidos, isso significa que alguns corantes aromáticos 
cancerígenos são metabolizados mais rápidos, assim essas pessoas são menos 
suscetíveis a câncer do que a população ocidental. 
Conjugação com glicina: 
-Aminoácido glicina 
-É necessário CoA ligases 
-Destoxificação 
#Ocorre principalmente em compostos contendo radicais carboxilas. Exemplo: ácido 
hemóico + glicina = ácido hipúrico 
 
Conjugação com glutationa: 
-Glutationa 
-Catalisada pela glutaiona s-transferase 
-Destoxificação 
-Principais substratos: compostos com átomos de carbono eletrofílicos 
#Se não tiver glutationa no organismo, os átomo d carbono eletrofílicos terá uma 
afinidade pelas macromoléculas do fígado, gerando problemas hepáticos, prejudicando 
todo o processo de biotransformação. 
 
Fatores que afetam a biotransformação: 
(FATORES INTERNOS) 
a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas ou concentrações diferentes das 
mesmas. 
b) Fatores genéticos 
c) Gêneros: normalmente homens possuem mais eficiência de metaolizar do que mulheres 
d) Idade: queda da intensidade de biotransformação em crianças e idosos 
e) Estado nutricional: diminuição das proteínas devido a desnutrição 
f) Estado patológico: doenças hepáticas diminuem a atividade do fígado 
#Se não ocorre metabolização, não ocorre biotransformação, não desintoxica, não há 
excreção e o indivíduo fica mais suscetível a efeitos tóxicos. 
(FATORES EXTERNOS) 
a) Indução enzimática: são moléculas que vão induzir o metablismo, fazendo com que o 
organismo metabolize mais eficientemente os compostos. (aceleração de 
biotransformação) 
#Quando a pessoa toma etanol (inicialmente) o etanol induz a atividade enzimática do 
fígado. No entanto, o uso constante de etanol faz o contrário, compromete o desempenho 
do fígado. 
b) Inibição enzimática: desaceleração da biotransformação por inibidores. 
 
Fase de excreção: processo pelo qual a substância é eliminada do organismo 
 
#Nesse ponto também existe um processo de reabsorção onde as moléculas lipofílicas são 
reabsoridas caindo novamente na corrente sanguínea. 
• Excreção renal 
a) Excreção renal: filtração glomerular: Não há gasto de energia; grande diâmetro 
de poros capilares glomerulares (passam todos os elementos, menos 
macromoléculas); agentes tóxicos não passam; as hidro são excretadas pela 
urina e as lipo são rebsorvidas pelo túbulo proximal. 
b) Secreção tubular: há gasto de energia pois é contra o gradiente de 
concentração; processo mais rápido 
c) Reabsorção tubular: a maioria da reabsorção ocorre por processo passivo. Pode 
haver transporte ativo. Para uma molécula ser reabsorvida ela tem que ser 
lipofílica e não carregada (não é regra). 
 
• Tubo gastro-intestinal: 
-Parte não absorvida pelo trato digestório 
-Produtos de biotransformação provenientes do fígado 
 
• Pulmões: 
-São excretados gases e vapores sob influência da frequência respiratória e 
frequência cardíaca. 
 
• Leite materno: 
-Substâncias báscias tendem a se acumular no leite devido às diferenças de pH (pH 
leite < pH sangue). Sendo assim, a excreção do leite pode levar à intoxicação da 
criança. 
 
Avaliação de toxicidade: 
 
#O conhecimento das condições de AT permitem uso seguros de substância para a saúde 
humana e ambiental. Toda substância pode ser usada de forma segura quando abaixo dos níveis 
de tolerância. 
#É difícil definir os níveis de tolerância através de experimetos com animais, pois a diiculdade é 
extrapolar dados de espécies (como ratos) para a espécie humana. Dentre a própria espécie já 
é complicado essa extrapolação, ainda mais entre espécies diferentes. 
#O organismo tem a capacidade de tentar adaptar às condições adversas, por um processo que 
é chamado de homeostasia 
*Homeostasia: é a condição de relativa estabilidade da qual o organismo necessita para realizar 
suas funções adequadamente para o equilíbrio do corpo. 
*Quando o organismo não consegue se adaptar, ocorre a intoxicação. 
 
Relação dose-resposta: 
 
DL50: dose necessária que causa a morte de 50% de uma população teste (mg/kg) 
#Esse cálculo não é calculado por tentativa de erro, é calculado através da equação da reta. 
Porque se não, se dependesseapenas de experimentos, animais seriam ainda mais sacrificados. 
 
Dose ou concentração limite: dose necessária para produzir uma resposta detectável numa 
população teste. 
#O que se observa aqui é alguma resposta detectável.. 
#Substâncias que possue a mesma DL50 pode ter dose ou concentração limite diferente. 
 
Classificação de substâncias: 
Muito tóxico  <25 (DL50) 
Tóxico  de 25 a 200 (DL50) 
Nocivo  de 200 2000 (DL50) 
 
#Graficamente, toda vez que DL50 for igual entre duas substâncias a toxicidade é diferenciada 
pela inclinação da reta. Quanto mais inclinada for a reta, maior capacidade de toxicidade. 
 
Teste da “dose fixa” 
Usar 10 animais, sendo 5 machos e 5 fêmeas. 
Etapa 1: - Administrar dose oral de 500 mg/Kg. 
- Se não houver sinais de toxicidade, a substância não é classificada em nenhuma categoria. 
- Se houver manifestação de toxicidade sem morte, classificar como substância nociva. - Se 
houver morte, realizar a Etapa 2. 
Etapa 2: - Administrar dose oral de 50 mg/Kg. 
- Se houver manifestação de toxicidade sem morte, classificar como Tóxica. 
- Se houver morte, realizar a Etapa 3. 
Etapa 3: - Administrar dose oral de 5 mg/Kg. 
 - Se houver manifestação de toxicidade e ou morte, a substância é classificada como muito 
Tóxica. 
#Tendência: Substituir o teste de DL50 pelo teste de dose fixa para minimizar baixas de animais 
testes. 
 
Informações preliminares: 
-Conhecer a substância que será submetida aos estudos de toxicidade; 
-Relação entre toxicidade e estrutura química 
 
Estudos de toxicidade aguda: efeitos adversos absorvidos dentro de um curto intervalo de 
tempo após a administração de uma única dose ou doses múltiplas dentro de 24 hs 
 
Estudos de toxicidade subcrônica: estabele os níveis em que nõ se obsevam efeitos tóxicos num 
período de 21 a 90 dias. 
 
Estudos de toxicidade crônica: determina o efeito tóxico após exposições prolongadas a doses 
cumulativas. 
 
Estudos de mutagênese e carcinogênese: 
1- Mutagênese: propriedades de substãncias que causam modificações no material 
genético das células durante a divisão celular 
2- Carcinogênese: os testes mutagênicos podem ser utilizados para prever o 
desenvolvimento de câncer por mecanismos genotóxicos 
#Outras substâncias causam câncer por mecanismos não genotóxicos 
 
Teratogênese: estudo das alterações que ocorrem entre a concepção e o nascimento. 
#Avalia a fertilidade, o desempenho para reprodução, toxicidade peri e pós natal, etc. 
 
Estudos de ecotoxicidade: estudo de efeitos adversos em organismo vivos causados por 
substâncias químicas liberadas no meio ambiente.