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1 Cadeia Transportadora de Elétrons e Fosforilação Oxidativa Visão geral do metabolismo 2 Visão geral do metabolismo Visão geral do metabolismo 3 Mitocôndria Membrana externa Membrana interna Matriz 4 Composição: Porinas Fosfolipídeos Permeáveis às moléculas menores que 5000 Daltons (íons e moléculas pequenas, através das porinas) Membrana Externa Composição: Seletivamente permeável, nem pequenas moléculas ou íons (ex: H+) entram. Separa os intermediários e as enzimas das vias metabólicas citosólicas. Contém componentes da cadeia respiratória e a ATP sintase. Membrana Interna 5 Composição: Cercada pela membrana interna Contém todas as vias da oxidação dos combustíveis: complexo piruvado desidrogenase, enzimas do CAC, β-oxidação, e de degradação dos Aa, exceto a glicólise, que ocorre no citosol. Matriz Cadeia Transportadora de Elétrons 6 A estratégia adotada pelas células consiste em transformar a energia contida nas coenzimas reduzidas em um gradiente de prótons e utilizar este gradiente para promover a síntese de ATP; A produção do gradiente de prótons é conseguida pela transferência de elétrons das coenzimas para o oxigênio através da CTE. Para exercer esta função, os elementos desta cadeia são distribuídos de acordo com seu potencial de óxido-redução O transporte de elétrons é facilitado porque estes compostos estão organizados em membranas. Componentes da CTE Complexo I – NADH –CoQ redutase Complexo II – Succinato CoQ redutase Complexo III – CoQ-citocromo c redutase Complexo IV – citoccromo c oxidase Coenzima Q (Ubiquinona) Citocromo C NADH < potencial de oxido-redução O2 > potencial de oxido-redução 7 Complexo I - NADH –CoQ redutase O complexo I oxida NADH, transferindo seus e- para coenzima Q (CoQ) A Transferência de 2 e- para Q promove a expulsão de 4 H+ FLUXO DE ELETRONS DO COMPLEXOS I, II PARA A COENZIMA Q Complexo 1 NADH FMN (Fe-S) Q Complexo 2 Succinato FAD Fe-S UQ Outras vias de entrada Ácidos graxos (Acil-CoA-desidrogenase) Glicerol-3-fosfato (glicerol 3-P desidrogenase) ETF- Flavoproteína Transferidora de e- FAD- Flavina Adenina Dinucleotídeo 8 Complexo III – CoQ-citocromo c redutase (complexo do citocromo bc1) Complexo 3 Os elétrons da coenzima Q são transferidos para o complexo III e destes para o citocromo C O complexo III além de promover a oxidação da CoQ promove a redução de Citocromo C e contribui para criação de um gradiente de prótons pela expulsão de H+ H+ Complexo IV- Citocromo c oxidase •O Complexo IV: transfere elétrons para o oxigênio •O complexo IV é responsável pela doação de 4 elétrons para a molécula de oxigênio, que ligando-se aos prótons do meio converte-se em H2O. •95% de todo oxigênio consumido é utilizado nesta operação e são produzidos cerca de 300 ml de água, chamada de água metabólica (humanos). 9 Fluxo de elétrons e prótons por meio dos quatro complexos da cadeia respiratória RESUMINDO... + + + + + + + + - - - - - - - - Fosforilação Oxidativa Fosforilação do ADP a ATP por Oxidação das coenzimas reduzidas (NADH) 10 Hipótese Quimiosmótica 1,4 unidades 0,1 a 0,2 V Força próton-motriz A energia do transporte de elétrons é utilizada para bombear prótons (H+) para o exterior da matriz mitocondrial (contragradiente) ATP Sintase Como a membrana interna é impermeável a prótons (H+) , estes só podem voltar a matriz através da ATP sintase (complexo sintetizados de ATP). 11 ATP Sintase A síntese do ATP ocorre com o retorno dos prótons à matriz mitocondrial A cada 3 prótons que retornam um ATP é formado Ocorre mudança na conformação da enzima com a entrada dos prótons Controle Respiratório A velocidade do transporte de elétrons e síntese de ATP são dependentes da concentração de ADP Transporte de elétrons está acoplado à síntese de ATP ADP tem concentrações limitantes Quanto mais ADP for formado maior é a velocidade das reações de catálise e maior será a produção de ATP 12 Rendimento de ATP a partir da oxidação da glicose Etapa Hidrogênio ATP Glicólise 2 NADH 4 ATP Ciclo de Krebs (2 moléculas de ácido pirúvico, portanto 2 voltas) 8 NADH 2 FADH 2 ATP Cadeia respiratória 10 NADH 30 ATP 2 FADH 4 ATP Total Geral 40 ATP Gasto 2 ATP na glicólise -2 ATP Saldo líquido 38 ATP I) Glicose a 2 piruvatos II) 2 piruvatos a 2 acetil CoA III) 2 acetil CoA no ciclo do ácido cítrico IV) NADH e FADH2 na CTE e FO Rendimento da Oxidação da Glicose Etapas I II III I + II + III IV Moles de ATP formados Coenzimas produzidas Fosforilação no substrato Total 2 NADH 2NADH 6NADH 10NADH 30ATP 30 2 FADH2 2FADH2 4ATP 4 2 ATP 2 GTP 4ATP 4 38 13 Inibidores Específicos da Cadeia Transportadora de Elétrons Drogas capazes de atuar especificamente sobre cada um dos complexos da cadeia transportadora. Efeito: Paralisação do transporte de elétrons com a conseqüente inibição da síntese de ATP e das vias metabólicas que dependem da cadeia para a reoxidação de coenzimas. COMPOSTOS PONTOS DE INIBIÇÃO Rotenona Piericidina COMPLEXO I Amital Carboxina Tenoiltrifluoroacetona COMPLEXO II Malonato Antimicina A Mixotiazol COMPLEXO III Stigmatelina Cianeto Azida COMPLEXO IV CO Aurovertina Oligomicina COMPLEXO V Venturicidina 14 Correlações Clínicas 1. Envenenamento por cianeto O bloqueio da cadeia transportadora de elétrons na etapa da citocromo oxidase (complexo IV) causa asfixia tissular principalmente no SNC levando à morte rápida. 2. Neuropatia óptica hereditária de Leber Geralmente a troca de uma única base nos genes mitocondriais do complexo I, resulta numa doença que afeta o SNC incluindo os nervos ópticos causando cegueira. 3. Intolerância a exercícios em pacientes com mutações no citocromo b A maioria dessas mutações foi expressa em tecidos musculares e estão relacionadas a troca de aminoácidos em posições específicas da cadeia ou a deleções. 15 Cadeia Transportadora de Elétrons e Fosforilação Oxidativa Visão geral do processo
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