Diuréticos

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ANTI-HIPERTENSIVOS
Profa Fernanda M.P.G.Ernandes
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AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS
 Hipertensão caracteriza-se por uma condição em que há aumento da pressão sanguínea associada a riscos de outras patologias.
 Aumento do débito cardíaco;
 Aumento da resistência periférica;
 Aumento do volume sangüíneo.
“ O tratamento anti-hipertensivo medicamentoso reduz a incidência de eventos vasculares fatais e não-fatais…” 
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As drogas usadas na hipertensão são:
 Características ideais de um fármaco anti-hipertensivo 
• Ativo por via oral 
• t1/2 adequado & confortável 
• Ser eficaz em todos os tipos de hipertensão (endócrina ou hormonal, 
neurogênica, renal e essencial 90%) 
• Baixo índice de efeitos adversos sem efeitos toxicológicos a longo prazo 
 $ baixo custo
1. Diuréticos (hidroclorotiazida) 
2. Medicamentos q. interferem 
com o sistema Simpático 
3. Vasodilatadores
4. Bloqs. de canais de Cálcio (verapamil) 
5. Inibidores da ECA (captopril)
6. Antagonistas do recep. da ang. II (losartana)
(simpatolíticos)
• Antagonistas α1 -adrenérgicos (prazosin)
 • Antagonistas β1 -adrenérgicos (propranolol) 
 • Agonistas α2 -adrenérgicos (clonidina) 
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1 -DIURÉTICOS
Estimulam primariamente a excreção de eletrólitos (especialmente íons sódio, cloreto e bicarbonato) e água, prinicipais eletrólitos de fluido extracelular. 
Diminuem a reabsorção tubular, processo que compreende o transporte de eletrólitos e outros solutos da urina tubular para as células tubulares e a seguir para o fluido extracelular.
Empregados principalmente no alívio de edemas e como coadjuvante no controle da hipertensão de outras patologias como glaucoma, cálculos renais, ...
alvo
 Rim
Nefron
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1 -DIURÉTICOS
 FISIOLOGIA RENAL
UNIDADE FUNCIONAL – NEFRÔNIO 
alvo
Rim
Nefron
ultrafiltração 
do sangue
sangue 
chega
reabsorção de glicose, sódio, água, bicarbonato, fosfato, aminoácidos... 
 reabsorção principalmente 
de água (parte descendente)
e no final, parte ascendente, sódio, potássio e cloro 
Aldosterona retém
Na, Cl e água
e aumenta a 
excreção de K e H+ 
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A- Diuréticos Osmóticos
 
Sítio de ação: Túbulo proximal, Alça de Henle e Túbulo coletor. 
Mecanismo de ação: Exerce efeito osmótico, diminuindo a reabsorção de sódio e água (túbulo proximal; alça de Henle e túbulo coletor). 
São SUBSTÂNCIAS inertes hidrofílicas que são absorvidas para o sangue e daí passam para o filtrado glomerular no rim. Como não são absorviveis pelas células tubulares sua presença cria pressão osmótica dentro do túbulo, impedindo a água de ser reabsorvida passivamente. 
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B- Inibidores da Anidrase Carbônica(CA)
Mecanismo de ação: Inibe a anidrase carbônica renal, diminuindo a reabsorção de bicarbonato de sódio. 
Usos: glaucoma
 Sítio de Ação: Túbulo contorcido proximal  reabsorção de glicose, fosfato, sódio, bicarbonato, aminoácidos, água, etc. Formação de bicarbonato pela enzima anidrase carbônica (presente nas células tubulares proximais): 
Inibe a CA
diuréticos
X
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CA
CA
Ácido Carbônico
Sulfas Diuréticas
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Metalo
Dependente
O sítio-ativo da CA reconhece os grupos farmacofóros de sua estrutura molecular, assegurando ao complexo reverssível acetalozalamina-CA energia suficiente para uma inibição efetiva.
Acetazolamida
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Atividade diurética Máxima
É observada quando esta
Posição contém Cl-, Br- , CH3
Ou NO2-
Um grupo sulfonamido não
Substituido (SO2NH2)
Atividade diurética Máxima
É observada quando esta
Posição contém Cl-, Br- , CH3
Ou NO2-
Um grupo sulfonamido não substituido (SO2NH2), podendo ser trocado por um grupo eletrofílico similar( carboxila,carbamida,etc), que pode aumentar a potência diurética enquanto diminui a atividade inibidora da CA
Um grupo amino (NH2) aumenta a atividade, mas diminui a atividade inibidora da CA.
1- Derivados Sulfonamídicos não substituídos: Ativos: RSO2NH2 
 Inativos: RSO2NHR’ , RSO2NR’R’’
2- O anel aromático pode ser outro heterocíclico ( azatiofeno).
3- O anel aromático pode ser meta-dissulfamoilbenzeno, com substituintes nas
 seguintes posições:
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Metazolamida
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C- Tiazidas e derivados 
Sítio de ação: Porção cortical do ramo ascendente da alça de Henle e túbulo distal. 
Usos: edema, descompensação cardíaca e doenças hepáticas e renais, hipertensão.
 Mecanismo de ação: (?) Inibe a reabsorção de cloreto de sódio.
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TIAZIDAS
1. Substituintes na posição 2: H ou CH3 . 
Posição 3: relacionada com a duração e potência do fármaco. 
Hidrogenação da dupla C3=C4 e dióxido em 1: aumento de 3 a 10 vezes a potência. 
4. Substituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese. 
 Substituintes em 6 com grupo retirador de elétrons (Cl-, Br- , CH3 ou NO2- ):
essencial para a atividade. 
6. Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade. 
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C- Tiazidas e derivados 
Sulfonamida
Sulfonamida
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D- Diuréticos de Alça 
Sítio de ação: Ramo ascendente da alça de Henle. 
Usos: edemas e hipertensão
 Mecanismo de ação: Inibe o sistema co-transportador Na+ /K+ / 2Cl- . São os mais potentes diuréticos. O grupo COOH (COO- ) competem com o Cl- no sistema de transporte. 
 
 1. Substituintes na posição 1: deve ser ácido (aumenta a diurese). 
 2. Posição 4: grupo retirador de elétrons. 
 3. Posição 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofórico). 
3
4
5
5
4
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E- Poupadores de Potássio 
Sítio de ação: Túbulo distal e ducto coletor.
Usos: hipertensão 
 Mecanismo de ação: 
Espironolactona  Inibe a reabsorção de sódio e água e a eliminação de potássio, devido ao antagonismo competitivo com a aldosterona (geralmente usada em associação a um diurético de alça);
Triantereno e Amilorida  Bloqueia a recaptação de sódio pela membrana luminal e a excreção de potássio (mecanismo diferente da espironolactona). 
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2 - INIDORES DA ENZIMA- CONVERSORA DE 
ANGIOTENSINA (ECA)
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS 
IMPORTANTE INOVAÇÃO TERAPÊUTICA: 1977
INIBIDORES DA ENZIMA ECA
1o FÁRMACO INIBIDOR ENZIMÁTICO
CAPTOPRIL
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2 - SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA
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2 - INIDORES DA ENZIMA- CONVERSORA DE 
ANGIOTENSINA (ECA)
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2 -SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA(RAS) DE 
CONTROLE DA PRESSÃO SANGUÍNEA
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3 - ADRENÉRGICOS E ANTI-ADRENÉRGICOS 
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Receptores adrenérgicos
Os principais efeitos da ativação de receptores são: 
• Receptores α1 – vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática. 
 • Receptores α2 – inibição da liberação dos neurotransmissores (inclusive liberação de noradrenalina e de acetilcolina) dos nervos autônomos, agregação plaquetária, contração da musculatura lisa vascular. 
 
• Receptores β1 – aumento da freqüência e da força cardíacas, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal. 
• Receptores β2 – broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular. 
 
• Receptores β3 – lipólise. 
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3- A-FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS: 
b-BLOQUEADORES
SIR JAMES BLACK
PROPRANOLOL
BLOQUEADOR
 SELETIVO 
b-ADRENÉRGICO
ANTAGONISTAS
PROPRIEDADES 
HIPOTENSORAS
1964
Adrenalina
 Protótipo
a
a
b
c
c
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DESCOBERTA DO PROPRANOLOL
Adrenalina
Isoprotenolol
Pronetalol
Propranolol
Síntese
 prévia
Propranolol
b-bloqueador
isopropil


Seletivo para
 receptores 
agonista
Protótipo
A
B
C
A
B
agonista
parcial/
antagonista
antagonista
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Conformação Farmacofórica
Propranolol
Conformação Bioativa
Efeitos Terapêuticos
Razões moleculares e a seletividade entre diferentes tipos de receptores
Interações de Ponte de Hidrogênio Intramolecular
Reduz a liberdade conformacional
“Rigidez disfarçada”
Gera conformações do tipo cadeira
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Conformação Farmacofórica
Interações de Ponte de Hidrogênio Intramolecular
Pseudo-anel
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Interação com b- receptores