1. Imunologia dos Transplantes

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26/11/2017
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IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
PROFA. ME. JACQUELINE KERKHOFF
INTRODUÇÃO
→ Substituição de órgãos e tecidos que não funcionam
por órgãos e tecidos saudáveis.
→ Transplante é o processo da retirada das células,
tecidos ou órgãos, chamado de enxerto, de um
indivíduo e colocando-os em um indivíduo
(geralmente) diferente.
→ Doador e receptor (ou hospedeiro).
INTRODUÇÃO
→ Transplante Ortotópico
INTRODUÇÃO
→ Transplante Heterotópico
INTRODUÇÃO
→ Transfusão
INTRODUÇÃO
→ Técnica Cirúrgica X Resposta Imunológica
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PRINCÍPIOS GERAIS DA
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para
um indivíduo geneticamente não idêntico leva
invariavelmente à rejeição do transplante devido à uma
resposta imunológica adaptativa.
Memória
Especificidade
Linfócitos
PRINCÍPIOS GERAIS DA
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
Enxerto autólogo: é feito um enxerto do indivíduo para
ele mesmo.
Enxerto singênico: enxerto feito entre duas pessoas
geneticamente idênticas ou singênicas.
PRINCÍPIOS GERAIS DA
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
Enxerto alogênico (ou aloenxerto): enxerto transplantado
entre dois indivíduos geneticamente diferentes da mesma
espécie.
Enxerto xenogênico (ou xenoenxerto): enxerto
transplantado entre indivíduos de diferentes espécies.
PRINCÍPIOS GERAIS DA
IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE
Aloantígenos ou Xenoantígenos: moléculas que são
reconhecidas como estranhas em enxertos.
Alorreativo ou Xenorreativo: linfócitos que reagem com
os antígenos.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
ALOANTÍGENOS
Resposta Celular
Resposta Humoral
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RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
Os antígenos que estimulam a resposta imunológica
adaptativa contra aloenxertos são proteínas de
histocompatibilidade, codificadas por genes
polimórficos que diferem entre indivíduos.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
▪ Células ou órgãos transplantados entre indivíduos da
mesma linhagem isogênica de uma espécie nunca são
rejeitados.
▪ A prole de um cruzamento entre duas diferentes
linhagens isogênicas tipicamente não rejeita enxertos
de qualquer dos pais, por outro lado os progenitores
rejeitam o enxertos de sua prole.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
As moléculas responsáveis pelas reações fortes
(rápidas) de rejeição são denominadas de moléculas
do complexo maior de histocompatibilidade (MHC).
RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
▪ As proteínas do MHC são proteínas polimórficas,
isto é, diferem entre indivíduos de uma mesma
espécie ou de espécies diferentes.
▪ Por isso são reconhecidas como agentes estranhos
(antígenos) pelo sistema imune.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
Os antígenos de histocompatibilidade secundários são
antígenos polimórficos, diferentes de moléculas de
MHC, contra os quais o receptor pode desencadear
uma resposta imunológica (reações de rejeição fracas
ou mais lentas).
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RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
As moléculas alogênicas do MHC de um enxerto podem
ser apresentadas para reconhecimento pelas células T
do receptor de duas maneiras fundamentalmente
diferentes, chamadas de vias diretas e indiretas.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
Reconhecimento Direto
No caso do reconhecimento direto, as moléculas de MHC
intactas exibidas pelas células do enxerto são
reconhecidas pelas células T receptoras, sem a
necessidade de processamento pelas APCs do hospedeiro.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
Reconhecimento Indireto
Na via indireta, as moléculas de MHC do doador são
capturadas e processadas pelas APCs do receptor e os
peptídeos derivados das moléculas de MHC alogênicas são
apresentados em associação à moléculas de MHC.
RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
Ativação de Linfócitos T Alorreativos
A resposta das células T a um enxerto de órgãos pode ser
iniciada nos gânglios linfáticos que drenam o enxerto.
APCs do doador migram para os gânglios linfáticos regionais
e apresentam moléculas de MHC alogênicas às células T do
receptor (RECONHECIMENTO DIRETO).
As células dendríticas do hospedeiro também podem migrar
para o enxerto, pegar os aloantígenos e transportá-los de
volta para os gânglios linfáticos, onde são apresentados
(RECONHECIMENTO INDIRETO).
RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
Funções Efetoras das Células T Alorreativas
As células T CD4+ e CD8+ Alorreativas, que são ativadas por
antígenos do enxerto, causam rejeição por mecanismos
distintos.
CD4+ → diferenciam-se em células efetoras produtoras de
citocinas que danificam enxertos através da inflamação.
CD8+ → diferenciam-se em CTLs, que matam as células do
enxerto que expressam MHC de classe I e também secretam
citocinas inflamatórias.
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RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA
AOS ALOENXERTOS
Ativação de Linfócitos B Alorreativas e Produção de
Aloanticorpos
Os anticorpos contra os antígenos do enxerto também
contribuem para a rejeição.
Ativação do complemento e direcionamento e ativação de
neutrófilos, macrófagos e das células NK.
A maior parte do dano mediado pelo aloanticorpo visa a
vasculatura do enxerto (antígenos em células endoteliais).
PADRÕES E MECANISMOS DE REJEIÇÃO DE
ENXERTOS
A. Rejeição Hiperaguda
É caracterizada pela oclusão trombótica da vasculatura do
enxerto que começa dentro de minutos a horas após
vasos sanguíneos do hospedeiro serem anastomosados
aos vasos do enxerto e é mediada por anticorpos
preexistentes na circulação que se ligam aos antígenos
endoteliais do doador.
Necrose Isquêmica Irreversível
* Não representa um grande problema clínico atual, pois pode ser evitado por meio 
de prova cruzada entre doador e receptor.
PADRÕES E MECANISMOS DE REJEIÇÃO DE
ENXERTOS
B. Rejeição Aguda
É um processo de lesão do parênquima e dos vasos
sanguíneos do enxerto mediada por células T Alorreativas
e anticorpos. Antes dos fármacos imunossupressores,
ocorria de dias a semanas após o transplante. Atualmente,
podem ocorrer muito mais tarde, mesmo anos depois do
transplante, se a imunossupressão for reduzida.
Necrose da parede do vaso 
PADRÕES E MECANISMOS DE REJEIÇÃO DE
ENXERTOS
C. Rejeição Crônica
A lesão dominante de rejeição crônica em enxertos
vascularizados é a oclusão arterial e os enxertos
eventualmente falham, principalmente por causa do dano
isquêmico resultante.
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Falha / insuficiência do órgão
PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA REJEIÇÃO
As principais estratégias usadas para evitar ou retardar
a rejeição são a redução das diferenças entre doador e
receptor de transplantes e a imunossupressão.
PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA REJEIÇÃO
Métodos para Reduzir a imunogenicidade de Aloenxertos
▪ Minimizar as diferenças alogênicas entre o doador e o
receptor.
▪ Para evitar a reação hiperaguda, os antígenos do grupo
sanguíneo ABO são selecionados para serem
compatíveis.
PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA REJEIÇÃO
Métodos para Reduzir a imunogenicidade de Aloenxertos
▪ No transplante renal, quanto maior a quantidade de
alelos de MHC compatíveis, melhor a sobrevida do
enxerto.
▪ Os receptores também são testados para a presença de
anticorpos pré-formados (gestações, transfusões e
transplantes anteriores) contra MHC do receptor.
PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA REJEIÇÃO
Métodos para Induzir Tolerância Doador-Específica
A rejeição de aloenxertos pode ser impedida, tornando os
hospedeiros tolerantes aos aloantígenos do enxerto.
▪ Bloqueio coestimulatório.
▪ Quimerismo hematopoético.
▪ Transferência ou indução de células T reguladoras.
PREVENÇÃOE TRATAMENTO DA REJEIÇÃO
Imunossupressão
▪ Os fármacos imunossupressores que inibem ou matam
os linfócitos T são os principais agentes utilizados para
tratar ou prevenir a rejeição do enxerto.
▪ Permite um maior tempo de vida aos transplantados.
▪ A imunossupressão continuada leva ao aumento da
suscetibilidade à infecções intracelulares e tumores
associados à vírus.
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PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA REJEIÇÃO
Imunossupressão
▪ Inibidores das vias de sinalização das células T:
ciclosporina, FK506 e rapamicina.
▪ Antimetabólitos: micofenolato de mofetil (MMF).
▪ Anti-inflamatórios: corticosteroides.
TRANSPLANTE XENOGÊNICO
Uma grande barreira imunológica ao transplante
xenogênico é a presença de anticorpos naturais nos
receptores humanos que causam rejeição hiperaguda.
Por razões de compatibilidade anatômica, os suínos são as
espécies xenogênicas preferidas para a doação de órgãos
aos seres humanos.
TRANSFUSÃO DE SANGUE E OS
GRUPOS DE ANTÍGENOS
SANGUÍNEOS ABO E RH
ANTÍGENOS ERITROCITÁRIOS
▪ Cerca de 400 antígenos identificados.
▪ 25 sistemas de grupos sanguíneos descritos.
▪ Importância clínica: reações pós-transfusionais.
▪ Grupos mais importantes: sistemas ABO e Rh.
▪ Genes dos sistema ABO: localizados no cromossomo 9.
▪ Genes do sistema Rh: localizados no cromossomo 1.
▪ Estrutura dos antígenos: carboidratos ou proteínas.
ANTICORPOS DE GRUPOS SANGUÍNEOS
▪ Anticorpos naturais: ocorrem naturalmente no plasma
de indivíduos que não possuem o antígeno
correspondente.
▪ Ex: anti-A e anti-B.
▪ Normalmente da classe IgM.
ANTICORPOS DE GRUPOS SANGUÍNEOS
▪ Anticorpos imunes: formados em resposta à
introdução de antígenos ausentes no indivíduo
receptor.
▪ Ex: anti-D
▪ Normalmente da classe IgG.
▪ Apenas anticorpos da classe IgG atravessam a placenta.
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SISTEMA ABO
▪ Genes alelos: A, B e O
▪ Genes A e B: adição de um resíduo de carboidrato à
substância H.
▪ Gene O: não transforma a substância H.
▪ Grupos sanguíneos: A, B, AB e O.
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Fenótipo Genótipo Antígenos Anticorpos Frequência
“O” OO O
anti-A
anti-B
46 a 50%
“A” AA ou AO A anti-B 36 a 42%
“B” BB ou BO B anti-A 9 a 11%
“AB” AB AB Nenhum 3 a 5%
SISTEMA ABO SISTEMA RH
▪ Genes: RhD e RhCE
▪ Antígenos: D, Cc e Ee
▪ Antígeno D: Rh+ (presente); Rh- (ausente)
▪ Importância clínica: incompatibilidade transfusional e
doença hemolítica do recém-nascido (eritroblastose
fetal).
A B AB O
TRANSPLANTE CÉLULAS-TRONCO
HEMATOPOIÉTICAS (CTH)
TRANSPLANTE CÉLULAS-TRONCO
HEMATOPOIÉTICAS (CTH)
As células-tronco hematopoiéticas são mais
frequentemente obtidas a partir do sangue de doadores,
após tratamento com fatores estimuladores de colônias,
que mobilizam as células-tronco da medula óssea. O
receptor é tratado com uma combinação de
quimioterapia, imunoterapia ou irradiação, para esgotar
as células da medula para liberar locais para as células-
tronco transferidas.
TRANSPLANTE CÉLULAS-TRONCO
HEMATOPOIÉTICAS (CTH)
Após o transplante, as células-tronco repovoam a medula
óssea do receptor e se diferenciam em todas as linhagens
hematopoiéticas.
Uso Clínico: tratamento de leucemias e condições pré-
leucêmicas.
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FONTES DE CTH
Cordão
Umbilical
Medula Óssea
Sangue Periférico
Sangue Periférico
TRANSPLANTE DE CÉLULAS TRONCO-
HEMATOPOÉTICAS
medula óssea, sangue periférico
mobilizado ou cordão umbilical
DOADOR
QUIMIOTERAPIA IRRADIAÇÃO METHOTREXATE
CICLOSPORINA 
A
PACIENTE
TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE MEDULA ÓSSEA
medula óssea ou
sangue periférico
QUIMIOTERAPIA
FATOR DE CRESCIMENTO
IRRADIAÇÃO
Ou
QUIMIOTERAPIA
PACIENTE
TRANSPLANTE DE CÉLULAS TRONCO-
HEMATOPOÉTICAS
TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
TIPOS DE TMO
▪ Alogênico
Efeito da quimioterapia e da radioterapia
▪ Autólogo
Em doenças neoplásicas
Aumento das doses de quimioterapia
Em doenças Autoimunes
Possibilidade de “resetar” o sistema imunológico
DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O
HOSPEDEIRO
▪ CEDH ou, do inglês, GVHD.
▪ Principal acometimento dos pacientes após o TMO.
▪ Ocorre através da resposta alogênica dos linfócitos
T contra os tecidos do hospedeiro.
▪ Ataca principalmente intestino, pele, fígado e
pulmão. Órgãos colonizados ou que tem contato
íntimo com produtos bacterianos.
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DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O
HOSPEDEIRO
3 fases:
1. Condicionamento: dano em tecidos com atividade
proliferativa (epitélios) e transmigração bacteriana;
2. Chegada dos linfócitos do doador; resposta
alogênica e estímulo inflamatório por células
apresentadoras;
3. Dano tecidual inflamatório e celular.
DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O
HOSPEDEIRO
Incidência Mediana: 60%
Quadro Clínico
• Febre
• Rash Cutâneo
• Náusea
• Diarreia
• Alteração da Função Hepática
• Endotelite e Microangiopatia Trombótica
• Trombocitopenia e Aplasia da Medula
Mortalidade 35%
PERSPECTIVAS
▪ Um dos grandes problemas dos transplantes é, sem
dúvidas, a pequena disponibilidade de órgãos.
▪ Cerca de 30% dos pacientes morrem enquanto
aguardam o doador na fila de espera.
▪ Muitas campanhas tem sido feitas pela Associação
Brasileira de Transplante de Órgãos.
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UCT Sinop
(66)35317325 POR HOJE...
FIM! ☺