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QUIMICA ANALITICA

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Definição Uma mistura eutética é definida como uma mistura de dois ou mais componentes que normalmente não interagem para formar um novo composto químico, mas que, a certas proporções, inibem o processo de cristalização um do outro, resultando num sistema com um ponto de fusão inferior ao dos componentes. A formação da mistura eutética é usualmente regida pelos seguintes fatores: a) os componentes devem ser miscíveis no estado líquido e na maior parte imiscíveis no estado sólido, b) O contato íntimo entre materiais de formação eutécticos é necessário para a depressão induzida por ponto de fusão, c) os componentes devem ter grupos químicos que podem interagir para formar laços físicos, tais como ligações intermoleculares de hidrogênio, etc., d) as moléculas que estão de acordo com a equação de VantHoff modificada podem formar misturas eutéticas. Mistura Eutética é uma mistura de duas ou mais substâncias que funde no ponto de congelação mais baixo de qualquer mistura dos componentes. Esta temperatura é o ponto eutético. A massa fundida líquida tem a mesma composição que o sólido. O que é Eutético é uma palavra que é utilizada em referência a uma mistura que contém dois ou mais componentes em proporções que lhes permitem solidificar à mesma temperatura. O ponto em que os componentes começam a solidificar é conhecido como o ponto eutético. Eutético têm uma série de aplicações, mais particularmente no campo da metalurgia, onde eles são populares na forma de ligas usadas para coisas como solda e fundição. Nem sempre é possível obter uma mistura eutéctica. É necessário ajustar a proporção de componentes na mistura e controlar de perto os componentes para as impurezas que possam desequilibrar a mistura e eliminar o ponto de solidificação. No caso de uma liga de metal, os componentes começam como líquidos aquecidos e, durante o arrefecimento do líquido, os componentes começam a cristalizar e solidificar ao mesmo tempo que atingem o ponto eutético. A estrutura de uma mistura eutética tende a ser de natureza lamelar, com os materiais em camadas uns sobre os outros à medida que cristalizam para fora da mistura líquida e começam a solidificar. Isto pode contribuir para a resistência do sólido arrefecido, uma vez que as camadas de material são menos susceptíveis de rachar e separar. A cristalização simultânea também garante que a distribuição de componentes na mistura é altamente uniforme na natureza, o que também pode ser benéfico para a resistência. É possível ver a estrutura da mistura com o auxílio de um microscópio, e a microscopia também pode ser usada para determinar se a mistura de componentes é ou não uniforme. Existem numerosos exemplos de misturas eutéticas para além das ligas metálicas. O sal e o gelo, por exemplo, podem formar uma mistura eutéctica, assim como muitos compostos químicos utilizados na indústria farmacêutica. Misturas Eutéticas também desempenham um papel na cozinha e preparação de alimentos, como qualquer pessoa que tenha tido uma receita de cozimento ir desastrosamente errado é provavelmente bem ciente. Em todos estes casos, as propriedades da mistura eutética desempenham um papel importante nas propriedades do componente sólido acabado. Visão geral Uma solução sólida constituída por duas ou mais substâncias e que tem o ponto de congelação mais baixo de qualquer mistura possível destes componentes. O ponto de congelamento mínimo para um conjunto de componentes é chamado de ponto eutético. As ligas de baixo ponto de fusão são geralmente misturas eutéticas. Mistura Eutética: a temperatura se mantem constante durante a fusão e a composição não muda. Ex.: Ligas metálicas como: bronze (cobre e estanho), latão (cobre e zinco).
TECNOLOGIAS E PROCESSOS DE FABRICAÇÃO FARMACÊUTICA
8.1 EQUIPAMENTOS E PROCESSOS UTILIZADOS NA PRODUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
A maioria dos produtos preparados na forma farmacêutica sólida consiste em uma mistura do fármaco com diversos tipos de excipientes. A escolha dos excipientes depende de vários fatores, como: as características e propriedades do fármaco veiculado, a dose, a solubilidade, o tamanho e forma de partículas do fármaco.
O excipiente (do latin excipiere = excluído, exceto) embora seja considerado inerte em termos de atividade biológica, pode influenciar as propriedades de enchimento (fluxo, coesividade, adesão), estabilidade e liberação do fármaco. Em formulações de pós, o fármaco e os componentes inertes precisam ser misturados de forma a assegurar uma mistura de pó uniforme para o desenvolvimento da forma farmacêutica sólida. Um cuidado especial no processo de mistura deve ser tomado para formulações com fármacos em baixa dosagem, onde a falta de homogeneidade pode resultar em graves consequências terapêuticas.
Em formulações em que o fármaco é veiculado em baixa dosagem e desta forma ocupam uma pequena parcela do volume total da cápsula na formulação final (normalmente inferior a 20%), as propriedades da mistura são determinadas pelos diluentes e adjuvantes escolhidos. De outra forma, quando os fármacos são veiculados em dose unitária elevada (acima de 20% do total da formulação) – como exemplo, 500 mg de um determinado antibiótico – deixam pouco espaço disponível dentro da cápsula, obrigando a utilização de adjuvantes que exerçam seus efeitos mesmo em baixas concentrações sobre as propriedades de enchimento e liberação do fármaco. Em formulações com fármacos em alta dosagem, as propriedades da mistura são determinadas pelas propriedades do fármaco. Na indústria farmacêutica, o equipamento utilizado para misturar os pós, geralmente, é o misturador em V.
O bom fluxo do pó é o fator mais importante para o enchimento uniforme das cápsulas e influencia diretamente na qualidade do produto; por exemplo, na uniformidade de peso e uniformidade de conteúdo. Para se obter uma formulação de pós com bom fluxo são normalmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulose microcristalina) e um deslizante (ex. dióxido de silício coloidal = Aerosil 200).
A redução da adesão dos pós ao equipamento pode ser realizada por meio da utilização de lubrificantes (ex. estearato de magnésio, talco). Para aumentar a coesividade e melhorar a capacidade de formar aglomerados de pós, os diluentes mais utilizados são a lactose, o amido de milho e a celulose microcristalina.
A celulose microcristalina aumenta a compactabilidade da formulação, portanto, em formulações com doses elevadas de fármacos é recomendável a sua adição em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente da mistura. Para formulações com dosagens baixas de fármacos, a lactose pode ser convenientemente empregada em maior quantidade
Para obtenção de uma mistura homogênea e uniforme é ideal que a densidade e o tamanho de partículas do fármaco e dos excipientes sejam similares. Este fator é particularmente importante quando um fármaco veiculado em baixa dosagem é misturado com uma quantidade maior de excipientes. Em termos gerais, relacionado ao fármaco e excipiente geral, um número maior de partículas menores que 50 m (ex. mais que 20% das partículas de pó) proporciona propriedades de fluxo deficiente e pode aumentar a variabilidade no peso das cápsulas após o enchimento. Em contrapartida, pós grosseiros com a maioria das partículas maiores que 150 m apresentam normalmente excelente propriedades de fluxo.
	a celulose microcristalina e amido de milho dessecado, pode ser algumas vezes útil
	
A forma das partículas de pó pode influenciar todas as etapas na manipulação de pós, principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. Substâncias constituídas por partículas em forma de agulha ou de bastões, incluindo todos os pós contendo materiais fibrosos ou partículas com formato alongado, podem dificultar o processo de mistura. A redução do tamanho destas partículas, a granulação e a adição de excipientes com partículas de formato arredondado, como
A adesão dos pós no equipamento de compressão ou encapsulador é um problema sério e de difícil solução, podendocausar uma maior variabilidade de peso entre as cápsulas ou comprimidos. As principais razões para a adesão da formulação no equipamento são as grandes forças de adesão ocasionadas por partículas muito finas de pós, um baixo ponto de fusão do pó (<100 oC) e a tendência de determinados pós em absorver umidade (ex. pós higroscópicos). A utilização de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose microfina e amido pré-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da formulação pode ser utilizada para prevenir problemas com substâncias de baixo ponto de fusão. Pós que apresentam a tendência a absorver umidade não devem ser misturados com excipientes que contêm grande quantidade de água, como celuloses e amidos. Excipientes absorventes ou então excipientes reguladores da umidade, tais como a lactose anidra ou o manitol, devem ser preferidos nessa situação.
8.2 EXCIPIENTES QUE INFLUENCIAM NA LIBERAÇÃO DOS FÁRMACOS VEICULADOS EM CÁPSULAS E COMPRIMIDOS
A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegração de uma cápsula ou comprimido e da liberação do seu conteúdo é o tipo de formulação encapsulada, a qual, idealmente, deveria ter caráter hidrofílico e dispersível. Os fatores que podem ser modificados objetivando facilitar a biodisponibilidade das substâncias ativas dependem das propriedades e características destas, assim como dos excipientes e adjuvantes empregados na formulação.
Os excipientes são frequentemente utilizados em maior proporção em uma formulação e desempenham um papel importante na liberação do fármaco. Excipientes solúveis, tal como a lactose, teoricamente – pode favorecer a dissolução de fármacos pouco solúveis. Em contrapartida, a presença no excipiente de substâncias adjuvantes com características hidrofóbicas, tais como lubrificantes em concentrações elevadas, podem eventualmente exercer efeito negativo sobre a liberação do fármaco. Fármacos facilmente solúveis são mais adequadamente misturados a diluentes insolúveis, como o amido e a celulose microcristalina, uma vez que esses diluentes auxiliam na desagregação sem interferir na solubilidade do fármaco no meio dissolvente.
Agentes desintegrantes têm sido recentemente incluídos em formulações para auxiliar na desintegração e na distribuição do conteúdo das cápsulas no estômago. Entre os desintegrantes mais empregados estão o amido prégelatinizado, a croscarmelose, crospovidona e o glicolato sódico de amido.
Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sódio, são adicionados à formulação para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a dissolução e absorção de fármacos. Para otimizar a dissolução de fármacos pouco solúveis, os melhores resultados são obtidos empregando-se um diluente solúvel (ex. lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sódio a 1%. O lauril sulfato de sódio também tem sido empregado para minimizar problemas relacionados à eletricidade estática que ocorrem durante o trabalho com alguns pós.
Substâncias deliquescentes, higroscópicas, ou que formem misturas eutéticas, podem eventualmente ser encapsuladas caso sejam preparadas por meio da mistura prévia de cada ingrediente problemático em separado, com excipientes com propriedades absorventes. Os excipientes absorventes irão diminuir a tendência dos pós em absorver a umidade de substâncias higroscópicas e deliquescentes, e minimizam o contato de partículas de pós, reduzindo desta forma a tendência de liquefação de misturas eutéticas.
8.3 GRANULAÇÃO
A granulação tem por objetivo principal a melhoria das propriedades de fluxo e das características de compressibilidade de uma mistura de pós, assim como a prevenção da segregação dos constituintes, manejo da densidade e da distribuição granulométrica, da forma e das estruturas internas e superficiais.
Os granulados são obtidos por meio do emprego de aglutinantes – adjuvantes primários tecnológicos que têm como objetivo manter a coesão entre as partículas primárias. A granulação pode ser classificada quanto ao agente de formação de grânulos, seja pela presença de um líquido ou pelo exercício de pressão no qual ocorre a compactação, respectivamente por via úmida e por via seca. Podem, também, ser diferenciados quanto ao princípio de aglomeração, como granulados formados por meio da agregação direta ou por desagregação após obtenção de conglomerados maiores.
No entanto, comparada à compressão direta, a granulação requer inúmeras operações unitárias adicionais, as quais representam a agregação de maior custo em termos de tempo, equipamentos, espaço físico, recursos humanos e procedimentos. Além disso, dela decorre a necessidade de etapas adicionais de validação e otimização de processo.
8.3.1 Granulação por via seca
A granulação por via seca é especialmente aplicável a materiais que não podem ser preparados por via úmida, devido ao fato de apresentarem instabilidade frente à umidade ou à temperatura durante o processo de secagem do granulado ou que se apresentem muito solúveis em água.No processo de granulação por via seca, a pressão é responsável pela coesão das partículas primárias. A mistura do componente ativo e dos adjuvantes é submetida a uma compactação prévia, originando grandes aglomerados, denominados compactos ou briquetes, que devem possuir elevada resistência mecânica, distribuída homogeneamente, a fim de evitar quantidade excessiva de partículas finas durante a próxima operação, que consiste na granulação. Na granulação ocorre o desmonte da massa compactada e consequente formação dos grânulos. O processo é finalizado com a etapa de calibração, que consiste na seleção de grânulos com dimensões uniformes, dentro de uma faixa granulométrica determinada.
8.3.2 Granulação por via úmida
O emprego de umidade e calor na granulação por via úmida exige que o produto se apresente suficientemente insolúvel no líquido utilizado para umedecimento e se mantenha quimicamente estável durante o tempo de exposição ao calor nas faixas de temperatura adequadas para a secagem dos grânulos obtidos por desagregação.Na granulação por via úmida convencional, o líquido de umectação é adicionado à mistura pulverizada em misturadores, com a finalidade exclusiva de umedecer a mistura de pós, podendo eventualmente promover a dissolução apenas parcial de um ou mais constituintes da mistura. Ao final da aplicação da solução aglutinante, a observação do ponto de granulação ideal é muito importane.
Obter granulado com características compressíveis significa: Apresentar resistência frente a ações destrutivas (processo de tamisação ou peneiramento, processos de mistura ou alimentação na compressora); Uniformidade no tamanho das partículas;
Menor tendência de capping ou descabeçamento do comprimido;
Menor risco para o operador frente à exposição ao produto;
Densidade adequada do granulado;
Fluidez satisfatória, permitindo a transferência constante de material durante todo o processo de compressão; Umidade adequada para agregação das partículas.
8.4 COMPRESSÃO
Na produção de sólidos, o processo de compressão é uma etapa posterior ao processo de granulação ou mistura de pós. Assim, podemos dizer que a formulação de comprimidos está diretamente relacionada ao desenvolvimento farmacotécnico do granulado.
Independente dos processos e equipamentos utilizados para se promover uma mistura ou granulação dos pós, o resultado deve ser avaliado quanto à uniformidade do produto final.
A compressão é um método de fabricação de comprimidos que pode ser realizado por meio de três tipos de procedimentos: a compressão direta, a granulação por via úmida e a granulação por via seca.
A compressão é realizada em máquinas circulares, geralmente cabinadas, para cumprir requisitos de qualidade e segurança, e o processo ocorre com auxílio de punções (inferiores e superiores), matrizes, guias e rolos compressores.
Equipamentos modernos apresentam a parte funcional, onde ocorre a alimentação do pó/granulado e compressão, separada daparte mecânica, porção inferior da máquina, permitindo que interferências de manutenção, quando ocorrerem durante o processo de compressão, aconteçam mantendo as condições de boas práticas, com o granulado isolado em compartimento protegido.
Para a lubrificação das compressoras são empregados óleos e graxas específicos com grau alimentício. As máquinas compressoras podem apresentar uma estação de trabalho, identificada visualmente por ter apenas uma calha de saída ou duas estações de trabalho, com duas calhas de saída. Estas últimas têm capacidade produtiva, podemos considerar, duplicadas quando comparada à de uma única estação, e os ajustes de processo são independentes, como se fossem duas máquinas separadas. A qualificação de mão de obra é um dos itens mais importantes para garantir o bom desempenho do processo de fabricação de comprimidos; deve estar comprometida e qualificada para limpar, montar, operar e controlar o processo, corrigindo eventuais falhas para garantir a qualidade do produto.
8.4.1 Compressão Direta
O método mais utilizado para preparação de comprimidos é a compressão direta, considerada a técnica de escolha para a fabricação de comprimidos que contêm fármacos termolábeis e sensíveis à umidade. Por comprimir diretamente o pó ou a mistura de pós, esta técnica minimiza o número de operações, reduzindo custos e tempo. No entanto, para que esta técnica de compressão possa ser utilizada, é necessário que o pó ou mistura de pós apresente fluxo livre e propriedades coesivas. No caso de pós desprovidos dessas propriedades, a adição de excipientes farmacêuticos pode dotar a mistura de pós de características mais adequadas. Quando a presença de excipientes não é suficiente, a granulação pode ser utilizada para conferir as qualidades necessárias para a fabricação de comprimidos.
No processo de compressão podemos definir três fases: 1. Alimentação; 2. Compressão; 3. Ejeção ou expulsão.
Alimentação - O pó/granulado flui do funil de alimentação e enche a câmara formada pela matriz e pelo punção inferior, denominada de câmara de compressão. A partir do ajuste do punção inferior se define o peso do comprimido. A distribuição do granulado é feita por meio da grade de distribuição, que deve ser ajustada de maneira que seja possível passar um calibre entre ela e o platô (geralmente se aplica 0,15 m).
Este espaço é suficiente para evitar que o pó/granulado passe e para que não haja atrito entre a grade e o platô. O processo de transferência de pó/granulado ao funil de alimentação da compressora pode ser realizado: (i) Manualmente, com auxílio de conchas; (i) Por gravidade, com a instalação de recipientes sobre o funil da máquina; (i) Sistema a vácuo. Exige uso de mangueiras e filtros dedicados por produto.
8.4.2 Problemas durante compressão
Formação de sticking (conjunto de binding e do picking).
Formação de comprimidos irregulares, que são devidos as seguintes causas: Existência de folgas entre a matriz e o punção inferior;
Lubrificantes insuficientes;
Formação de capping (comprimidos descabeçados, esfoliados separando a sua parte superior). Este fenômeno pode acontecer devido a varias causas: Pressão demasiada;
Presença de muito ar absorvido; Elevado número de partículas pequenas, (o granulado não deve ter mais de 20% de partículas muito pequenas); Falta de aglutinantes;
Granulado muito seco;
Cristais muito grandes;
Velocidade de compressão muito grande.
As variações de peso dos comprimidos, podem se dar por duas causas: Regulagem imperfeita da máquina rotativa;
Não uniformidade do granulado (diâmetro irregular).
A solução pode estar na descida incompleta dos punções inferiores, por uma deficiência de lubrificantes ou sua irregular distribuição. Este fato também acarreta uma alteração na dureza dos comprimidos. E no caso da variação do peso, pela não uniformidade do granulado, deve-se calibrá-lo com uma malha mais apertada.
8.5 EQUIPAMENTOS E PROCESSOS UTILIZADOS NA PRODUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SEMISSÓLIDAS
No desenvolvimento de uma pomada, creme ou gel, devem ser considerados diferentes aspectos, como a natureza do principio ativo que irá atuar em diferentes tipos de peles. A penetração do princípio ativo está diretamente ligada a diferentes fatores, como:
Natureza química do excipiente;
Hidro ou lipofilia;
Além destes fatores, exerce papel importante no grau de penetração a concentração dos excipientes e do principio ativo. A região da aplicação vai orientar o formulador para aspectos fundamentais, que podem interferir na penetração do principio ativo; estes fatores vão desde a camada de queratina, pelos, grau de hidratação da pele, até o pH de determinadas regiões.
8.5.1 Pomadas
As pomadas são preparações de consistência semissólidas destinadas a serem aplicadas sobre a pele ou sobre certas mucosas, a fim de exercer uma ação local ou de realizar a penetração percutânea de princípios ativos; apresentam aspecto homogêneo, são constituídas por excipientes (simples ou composto), nos quais são dispersos um ou mais princípios ativos.
Os excipientes das pomadas podem ser de origem natural ou sintética; a pomada pode ser constituída de uma ou mais fases, de acordo com a natureza do excipiente; a preparação pode apresentar propriedades hidrófilas ou hidrófobas. As preparações podem apresentar aditivos apropriados como: agentes antimicrobianos, antioxidantes, estabilizantes, emulsificantes ou espessantes.
As pomadas consistem basicamente em um excipiente, com uma única fase onde são dispersas as substâncias líquidas ou sólidas. Pomadas hidrófobas (lipófilas) não absorvem, normalmente, pequenas quantidades de água. As substâncias mais comuns empregadas na formulação desta categoria são vaselina, parafina líquida, óleos vegetais ou animais, glicerídeos sintéticos e ceras.
Já as pomadas absorventes de água são aquelas que absorvem quantidades importantes de água; as substâncias utilizadas são as mesmas da p.p.d (hidrófobas), acrescidas de emulsificantes tipo água em óleo, como alcoóis graxos, ésteres, monoglicerídeos etc.
Pomadas hidrófilas são as preparações em que os excipientes são miscíveis na água. São constituídas, habitualmente, de misturas de polietilenoglicóis (PEG) e retêm quantidades apropriadas de água.
Nos dias de hoje a variedade dos excipientes que se podem utilizar na preparação das pomadas é inúmera. Podemos classificar as pomadas de acordo com a finalidade terapêutica do seu emprego. Assim, as pomadas são classificadas pela relação dos seus excipientes e o tipo de ação pretendida.
Desta forma, o poder de penetração exerce uma relação direta com a ação terapêutica. Podemos classificar os tipos de pomadas de acordo com sua penetrabilidade:
Pomadas epidérmicas: fraco ou nenhum poder de penetração;
Pomadas endodérmicas: penetram na epiderme, atuando nas camadas tissulares mais profundas, sem, contudo, que a penetração dos fármacos atinja a corrente sanguínea;
Pomadas diadérmicas: penetram tão profundamente que são capazes de atingir a corrente sanguínea.
Com relação às pomadas, podemos classificá-las nos seguintes grupos:
Pomadas: são untosas e preparadas com excipientes gordurosos ou com o polietilenoglicol (PEG);
8.5.2 Emulsões e géis
Emulsões são preparações com multifases – com uma fase lipófila e uma fase hidrófila.
Creme hidrófobo: preparação em que a fase externa é a fase lipofílica; contém agentes emulsificantes, tipo água no óleo (ésteres de sorbitano, monoglicerídeos etc.).
Creme hidrófilo (óleo em água) é aquele em que a fase externa é a fase aquosa; contém agentes emulsificantes, como óleo na água, trietalonamina, alcoóis graxos sulfatados, polisorbatos em combinação, eventualmente, com agentes emulsificantes água no óleo.
As emulsões óleo em água são as mais utilizadas na indústria farmacêutica. Elas são as bases que contêm em sua constituição alta proporção de água.Espalham-se bem sobre a pele e evaporam sua fase aquosa. A fim de evitar este fenômeno, costuma-se adicionar glicerina, propilenoglicol ou PEG à formulação. Apresentamboa tolerância, fraca estabilidade, podendo provocar ruptura da emulsão; devido ao alto percentual de água, sofre desidratação, sendo importante adicionar à formulação substâncias bactericidas, fungicidas e antioxidantes. Seu poder penetrante é variável. A adição de surfactantes, molhantes e emulsionantes facilitam a penetração na pele.
Géis são constituídos por líquidos gelificados, com ajuda de agentes gelificantes apropriados. Gel hidrófobo, também chamado de óleo-gel, é aquele constituído por excipientes, como parafina líquida, adicionada de polietileno, por óleos graxos gelificados, óleo de óxido de silício coloidal ou por sabões de alumínio ou de zinco.
8.6 ESCOLHA DOS EXCIPIENTES PARA AS FORMAS FARMACÊUTICA SEMISSÓLIDA
Um bom excipiente deve ter uma boa consistência, ser bem tolerado pela pele ou mucosa e apresentar pouca ou nenhuma incompatibilidade com os outros constituintes da formulação. Deve em geral facilitar a penetração do princípio ativo, deve ser estável, para permitir uma boa conservação. Os excipientes utilizados na preparação de formas farmacêuticas semissólidas podem ser subdivididos em anidros, hidratados e emulsionantes, conforme descritos a seguir:
8.6.1 Excipientes anidros a) Glicerídeos óleos vegetais: são utilizados em associação com as ceras ou sob forma de emulsão – óleos hidrogenados; são utilizados em função da sua consistência. Os glicerídeos em geral são bem tolerados pela pele. Suas principais características são: miscibilidade, facilitar a penetração do principio ativo, instabilidade, necessidade da adição de antioxidantes, não são laváveis em água, são oclusivos e favorecem a hidratação da pele. b) Ceras: o maior destaque deste grupo é a lanolina, dado sua boa consistência e boa aderência à pele, permitindo a incorporação de soluções aquosas. A lanolina é miscível com a vaselina. Os produtos de fracionamento da lanolina são cada vez mais utilizados. Ao lado da lanolina, são também muito utilizados a cera de carnaúba e o espermacete, que pela consistência dura são utilizados quando se deseja obter uma pomada de maior consistência, e também com finalidade de retenção de água. As ceras são mais estáveis que os glicerídeos e não são laváveis em água. c) Hidrocarbonetos e silicone – dentre os hidrocarbonetos o mais utilizado pela sua consistência e facilidade de envase é a vaselina. A parafina é utilizada por sua consistência, dando forma às pomadas mais fluidas. As principais características dos hidrocarbonetos são boa tolerância pela pele, inerte quimicamente, compatíveis com a maioria dos excipientes, obtenção da forma anidra – razão pela qual são utilizados quando o principio ativo é sensível à umidade; não se pode incorporar diretamente os princípios ativos aquosos, é necessário juntar colesterol ou lanolina, o seu poder de penetração é muito fraco, formam um revestimento oclusivo, são perfeitamente estáveis, não são laváveis com água. O domínio da utilização do silicone é muito reduzido, são utilizados em cremes protéticos, em misturas ou emulsões, por suas propriedades hidrófobas; são estáveis e inertes fisiologicamente. Pomadas a base de silicone são utilizadas como proteção das mãos contra produtos agressivos. d) Polietilenoglicóis e homólogos: são hidrófilos, aderem bem à pele; a consistência conveniente é obtida por mistura de polímeros sólidos e líquidos, em proporções determinadas. A consistência pode ser modificada pela adição de água. Ao juntar 5% a 10% de água numa mistura de PEG 4000 e 400, se obtém um excipiente mais cremoso, diminuindo sensivelmente a higroscopicidade da preparação. O poder higroscópico dos PEG é mais fraco que o da glicerina. Os PEG não são oclusivos quando associados a outros excipientes anidros, como a vaselina, lanolina e óleos; formam uma mistura homogênea ao microscópio, a imiscibilidade é evidente. A penetração de medicamentos na pele fica prejudicada devido à sua hidrofilia. Portanto, são utilizados em ações superficiais, juntamente com antissépticos ou fungicidas. Os PEG apresentam incompatibilidade com os conservantes fenólicos. São estáveis e laváveis com água. Os PEG e seus homólogos são utilizados em emulsões óleo/água, para ajustar a consistência e para retardar a evaporação da fase aquosa.
8.6.2 Excipientes hidratados (hidrogéis)
São os excipientes formados por gel aquoso. Distinguem-se neste grupo os géis de produtos minerais, como betonite e sílica. Géis de polímero orgânico: alginatos, gelose, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose.
As vantagens dos hidrogéis são muito reduzidas: são bem tolerados e são laváveis. Os inconvenientes: são incompatíveis com grande número de princípios ativos, são instáveis, tem tendência ao ressecamento, a água pode ser parcialmente retida por adição de glicerina. Os géis de substâncias orgânicas constituem excelentes meios de cultura, devem-se juntar antifúngicos. O seu poder de penetração na pele é praticamente nulo.
8.6.3 Excipientes emulsionados
Por apresentar duas fases, estes excipientes podem ser lipófilos e hidrófilos.
Na composição da fase oleosa encontram-se os glicerídeos, as ceras, os hidrocarbonetos, os ácidos graxos, e os alcoóis graxos; na fase aquosa, a água adicionada de polialcoóis como: glicerina, dietilenoglicol, propilenoglicol e PEG.
Os emulsionantes têm suas vantagens e inconvenientes. Emulsões água no óleo: são em particular os cold-creams que têm o seu nome relacionado com a sensação refrescante quando da sua aplicação, como exemplo tem-se a cera cosmética ou cold-cream oficinal. Existem numerosas fórmulas de cold-cream que contêm ceras e óleos, que são utilizados, seja por suas propriedades emolientes e adoçantes, seja como excipientes para diversos princípios ativos. A lanolina hidratada é um exemplo de base emulsionada, tipo água no óleo, para pomadas. Estes excipientes emulsionados água no óleo são geralmente bem tolerados, apresentam as incompatibilidades dos seus diversos constituintes. O seu poder penetrante é discutível, pois podem por vezes facilitar a penetração de certos princípios ativos. Devem-se adicionar antioxidantes neste tipo de formulação; não são laváveis com água.
8.7 EQUIPAMENTOS UTILIZADOS NA PRODUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
Dentre as formas farmacêuticas líquidas produzidas em uma indústria farmacêutica, podemos citar os xaropes, soluções orais e suspensões.
Soluções são misturas de uma ou mais substâncias, normalmente um soluto totalmente disperso em um solvente ou veículo, resultando em fármacos de fase única. O processo de fabricação desta forma farmacêutica é relativamente simples, dependendo basicamente da escolha do solvente adequado para determinado principio ativo. O tamanho de lote industrial pode variar entre 100 e 10.0 litros, dependendo do volume de vendas do produto. Desta forma, o maior desafio na produção industrial de soluções reside na homogeneização dos componentes da fórmula, em especial o princípio ativo, que depende da agitação oferecida por cada equipamento, tipo de hélice, número, potência de motor, aquecimento, dentre outros. A figura 17 mostra equipamentos comumente utilizados na produção de formas farmacêuticas líquidas.
A produção de xaropes é um pouco mais complexa, já que requer a preparação da base açucarada, o que demanda aquecimento, além da incorporação do princípio ativo, evitando a precipitação. Algumas plantas industriais não dispõem de caldeiras para o aquecimento e circulação da água purificada e, neste caso, o tanque de produção de soluções deve ser equipado com camisa de aquecimento, acoplada a um termostato.
Dentre as formas farmacêuticas líquidas, a única que necessita de estudos de bioequivalência para ser registrada na ANVISA é a suspensão. Esta exigência é recente e tem tornado o processo de desenvolvimento e produção de suspensões bastante complexo, quando comparados a outras formas farmacêuticas líquidas. Além disso, uma boa suspensão depende de um maior número de excipientes, como por exemplo agentes suspensores, estabilizantes e espessantes, o que requerum maior conhecimento do formulador. Consequentemente, os processos produtivos são mais complexos e exigem um maior controle de parâmetros como granulometria do ativo, temperatura e tempo de agitação. Equipamentos acessórios como moinho coloidal e bomba de recirculação são acoplados ao tanque, auxiliando na homgeneização adequada dos componentes do lote.
8.8 MATERIAL DE ACONDICIONAMENTO E EMBALAGEM
Compreende-se como material de embalagem e acondicionamento o recipiente, envoltório, invólucro ou não, destinado a envasar, proteger, manter, cobrir ou empacotar, especificamente ou não, as matérias-primas, reagentes e medicamentos. Material de acondicionamento é o que está em contato direto com o seu conteúdo durante todo o tempo.
Considera-se material de acondicionamento: ampola, bisnaga, envelope, estojo, flaconete, frasco de vidro ou de plástico, frasco-ampola, cartucho, lata, pote, saco, de papel e outros.
Embalagem é a que se destina à total proteção do material de acondicionamento nas condições usuais de transporte, armazenagem, e distribuição. Considera-se embalagem: caixas de papelão, cartolina, madeira ou material plástico ou estojo de cartolina e outros.
O acondicionamento ou embalagem de um medicamento é composto de diferentes elementos cujas funções principais são: proteção, assegurando a conservação até o momento da utilização; funcionalidade, sendo esta direcionada para facilitar o uso do medicamento; identificação e informação, por meio de rotulagem, bula, lote entre outros (LEHIR, 1997).
Para a seleção da embalagem ou material de acondicionamento, é necessário preencher requisitos essenciais como: possuir resistência física suficiente, ser leve, e o menos volumoso possível; ser impermeável aos constituintes do medicamento; isolar o medicamento dos fatores externos que poderiam prejudicar sua conservação. As trocas entre o recipiente e o seu conteúdo devem ser quase inexistentes e ser absolutamente inócuo.
Os plásticos são, atualmente, os mais utilizados no ramo farmacêutico, pelo seu baixo custo e dispondo de variados tipos, apresentado em regra geral uma composição complexa. Por outro lado, é preciso não esquecer que pode haver sempre alguma adsorção ou absorção por parte do plástico para os componentes do medicamento. Compreende-se também que esses fenômenos sejam mais evidentes quando há uma fase líquida em contato com o plástico, e quanto maior seja a superfície livre da parede do plástico em relação ao volume contido (PRISTA, 1991).
8.8.1 Conservação das formas farmacêuticas
As substâncias farmacopeicas devem ser conservadas sob condições tais que evitem sua contaminação ou deterioração. Proteger da luz significa que a substância deve ser conservada em recipiente opaco ou capaz de impedir a ação da luz. Proteger da poeira significa que a substância deve ser mantida em frasco arrolhado e com capa protetora.
Parâmetro Temperatura
Congelador -20 ºC a 0 ºC Refrigerador 2 ºC a 8 ºC Local frio temperatura abaixo de 8 ºC Local fresco 8 ºC a 15 ºC Temperatura ambiente 15 ºC a 30 ºC Local Quente 30 ºC e 40 ºC
Calor excessivo Acima de 40 ºC Fonte: Farmacopéia brasileira 5 ed. (2010).
8.8.2 Rotulagem das formas farmacêuticas
É a identificação impressa ou litografada, bem como dizeres pintados ou gravados a fogo, pressão ou decalque aplicados diretamente sobre recipientes, vasilhames, invólucro, envoltórios ou qualquer outro material de acondicionamento.
Os rótulos terão dimensões necessárias à fácil leitura e serão redigidos de modo a facilitar o entendimento do consumidor. A confecção dos rótulos deverá seguir as normas da ANVISA.
CÁPSULAS São pequenos invólucros de gelatina e armazenam pós ou líquidos. Têm forma cilíndrica e são formados por duas partes que se encaixam. Quando as cápsulas contêm substâncias que sejam destruídas pelo suco gástrico, ou substâncias que se pretenda que atuem no intestino, elas devem ser gastro resistentes.
DRÁGEAS São comprimidos revestidos por sacarose e são utilizadas para proteger a substância ativa da umidade e luz, para ocultar características organolépticas indesejáveis, para
COMPRIMIDOS São formas farmacêuticas sólidas, que resultam da compressão de um pó cristalino ou de um granulado em máquinas apropriadas. No comprimido é acrescentada a substância ativa e os excipientes. Podem ser administrados via oral, colocados subcutaneamente (implantes) ou aplicados localmente (comprimidos bucais e comprimidos vaginais).
SUPOSITÓRIOS São formas farmacêuticas de forma cônica ou ovoide,utilizadas via retal, contendo um veículo de baixo ponto de fusão. Os excipientes usados podem ser lipossolúveis (óleo de cacau ou sucedâneos) ou hidrossolúveis (gelatina glicerinada ou polietilenoglicois de peso molecular elevado).
PÓS São substâncias medicamentosas suficientemente divididas para que a sua administração se facilite. Podem ser compostas por um único tipo de pó ou por misturas de pós. A sua conservação deve ser feita ao abrigo da luz e da umidade. Os pós administram-se incorporados em soluções, xaropes, cápsulas, comprimidos, ou ainda em aplicação tópica na pele.
ÓVULOS São preparações aplicadas na via vaginal. Os excipientes mais utilizados, que têm que ter baixo ponto de fusão, são a gelatina glicerinada para substâncias ativas hidrossolúveis, e a manteiga de cacau para substâncias ativas lipossolúveis. O peso médio do óvulo é de 12 a 15 gramas.
CERATOS É um tipo de pomada, em que o excipiente é constituído por uma mistura de cera e óleo.
CREMES É um tipo de forma farmacêutica semissólida em que o excipiente utilizado é uma emulsão do tipo água/óleo (creme) ou óleo/água (cold-cream).
PASTAS São espessas devido à grande quantidade de pós insolúveis que veiculam. Podem aparecer sob a forma de pastas dérmicas (aplicação tópica na pele) ou pastas orais (administração oral de antiácidos).
POMADAS É uma forma farmacêutica semissólida destinada à aplicação tópica com fins farmacológicos, de proteção e lubrificação. Quanto aos excipientes as pomadas classificam-se em: pomadas gordurosas (vaselina, banha, vaselina com lanolina, mistura de óleos, silicones); pomadas hidrófilas (vaselina hidrófila); pomadas hidrossolúveis (mistura de polietilenoglicóis, glicerado de amido, géis); pomadas impulsivas (pomada rosada, creme hidrófilo, creme de estearato); pomadas resinosas (resina). Para facilitar a sua conservação podem-se empregar conservantes (álcool benzílico, para-hidroxibenzoato de metilo) ou antioxidantes.
EMULSÕES São sistemas dispersos constituídos por duas fases líquidas, em que a fase dispersa pode ser a água e a contínua o óleo (tipo água em óleo, A/O) ou o contrário (tipo óleo em água, O/A).
ALCOOLATOS São preparações farmacêuticas que se obtêm pela maceração alcoólica de plantas frescas, seguida de destilação.
ALCOOLATURAS São preparações que resultam da ação dissolvente do álcool a frio nas graduações de 75°, 80° ou 95º, sobre plantas frescas, com o objetivo de lhes retirar as substâncias ativas.
COLUTÓRIOS São preparações magistrais destinadas a serem depostas na mucosa bucal ou orofaríngea. São soluções viscosas devido a presença de glicerina ou mel. As substâncias ativas empregadas são antissépticas.
ENEMAS São formas farmacêuticas destinadas a serem introduzidas na porção terminal do intestino (ampola retal). Os enzimas são classificados em: enzimas evacuativos, destinados a favorecer a evacuação das matérias fecais; enemas medicamentosos, destinados quer a agir diretamente sobre a mucosa intestinal, quer a serem absorvidos por via retal; enemas alimentares, constituindo um método alternativo para a administração de soros alimentares; ducha retal frio, que ao contrário dos outros três tipos de enemas que devem ser administrados à temperatura corporal, este é administrado frio a fim de provocar um rápido efeito antipirético.
SOLUÇÕES São misturas de substâncias ativas (normalmente sólidas) em solventes líquidos (normalmente a água), em concentrações inferiores à sua solubilidade à temperatura ambiente. Podem constituir por sisó uma forma farmacêutica, ou serem incorporadas noutras.
TINTURAS São formas farmacêuticas oficinais que resultam da ação do álcool, por maceração, sobre produtos secos de origem animal, vegetal ou mineral. São portanto soluções alcoólicas, a 10 ou 20%.
XAROPES São formas farmacêuticas em que a substância ativa, sob a forma de pó, líquido, etc., se encontra dissolvida numa solução aquosa açucarada concentrada (85% de sacarose).
São denominadas de formas farmacêuticas especiais aquelas que não podem facilmente inserir num determinado grupo ou que têm inserção em mais do que um grupo.
AEROSSÓIS São formas farmacêuticas que se caracterizam por constituírem um "nevoeiro não molhante" formado por microgotas (diâmetro compreendido entre 0.05 e 0.2 µ). Formam uma suspensão coloidal, em que fase contínua é o gás e a fase dispersa o líquido, daí o seu nome. Este efeito obtém-se pela brusca descompressão de um gás que, conjuntamente com o líquido, se encontra encerrado dentro de uma cápsula.
COLÍRIOS São formas farmacêuticas destinadas a serem aplicadas sobre a mucosa ocular. Os colírios podem ser colírios secos (constituídos por pós porfirizados), colírios moles (também chamados de "pomadas oftálmicas") e colírios líquidos (destinados à instilação sobre a conjuntiva e podendo apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões). Os colírios devem ser isotônicos em relação à secreção lacrimal (nas formas líquida e pastosa), estéreis e não irritativos.
Efervescência
Quando ocorre a liberação de gás de uma solução líquida, denominamos este efeito efervescência. Essa liberação é caracterizada por um espumejar ou estalido e pode ser observada, por exemplo, na adição de água oxigenada em um ferimento.Ela ocorre quando os reagentes não são substâncias gasosas. O gás que é gerado na reação, é pouco solúvel e menos denso do que a solução líquida. As bolhas da reação de liberação de O2 se formam apenas após a ocorrência da reação, podendo desta forma ser considerado um indício de que a transformação química ocorreu.
Bicarbonato de Sódio
O principal componente dos antiácidos é o bicarbonato de sódio, conhecido quimicamente como NaHCO3. Sua aparência é de um pó branco que constitui uma mistura cristalina solúvel em água, que o caracteriza como um alcalino solúvel, e recebe também o nome de hidrogeno carbonato de sódio.
Quando diluído o bicarbonato libera gás carbônico, como pode ser observado na equação abaixo:
NaHCO3 + HCl → NaCl + H2O + CO2
Em contato com a água, o NaHCO3 reage com os ácidos, e libera CO2, responsável pela efervescência.
Medicamentos efervescentes
Em medicamentos, essa reação é muito comum, sendo conhecida popularmente em antiácidos estomacais – sais de fruta – que são encontrados sob a forma de comprimidos ou pós efervescentes. Sua composição é uma mistura de ácidos orgânicos e bases carbonadas, sendo estes principalmente o ácido cítrico e o bicarbonato de sódio. A reação encontrada no uso destes medicamentos, quando colocados em água, é de liberação de gás carbônico, que é responsável pela formação de bolhas e pelo resultado esperado do medicamento.
A efervescência faz com que os comprimidos sejam mais vantajosos para a eficácia do tratamento, quando comparados com comprimidos habituais. A liberação do gás faz com que o líquido seja agitado, e que o comprimido seja dissolvido mais rapidamente, além disso, sua absorção é melhor uma vez que o princípio ativo do medicamento está mais solubilizado após a efervescência, fazendo com que o organismo assimile melhor.
Mas atualmente, não são apenas os antiácidos que são feitos desta maneira. Remédios como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, paracetamol e alguns suplementos vitamínicos, também tem sido feitos na forma de comprimidos efervescentes.
Como realizar cálculos farmacotécnicos
Calcular a quantidade de matéria prima para preparar 100 g de uma solução com:
- Ureia 2,5 g
- Óleo de amêndoas 8,0 ml
- Creme base q.s.p. 50,0 g
* Ureia:
Em 50 g da solução tem 2,5 g de ureia.
Em 100 g terão quantos? (x)
50 - 2,5
100 - x
Precisará de 5 g de ureia.
Sabemos então que 5 % dessa formulação é composta por ureia.
* Óleo de amêndoas:
Em 50 g tem - 8 ml
Então 100g vai ter - x
50 - 8
100 - x
Precisará de 16 ml de óleo de amêndoas para o preparo dessa solução.
* Creme base:
16 + 5 = já se tem 21 g da solução, precisa-se então adicionar mais 79 g do creme base para formar as 100g da formulação como desejado.
Porcentagem
- Peso por volume (p/v):
É o número de gramas de um constituinte sólido em 100 ml de uma preparação líquida.
Exemplo: 10 % p/v = 10 g a cada 100 ml.
- Peso por peso (p/p):
É o número de gramas de um constituinte sólido em 100 g de uma preparação.
Exemplo: 10% p/p = 10 g (de um certo constituinte) a cada 100 g (de outro constituinte sólido da mistura).
- Volume por volume (v/v):
É o número de mililitros que existe de um constituinte líquido, misturado em 100 ml de outro (normalmente o solvente) em uma preparação.
Exemplo: 10% v/v = 10 ml em 100 ml.
2) Calcule a quantidade de matéria prima necessária para o preparo dessa formulação:
- Fármaco X: 0,15% p/p.
- Estearato de Mg: 0,25% p/p.
- Aerosil: 1,0% p/p.
- Talco farmacêutico: 30,0% p/p.
- Lauril sulfato de sódio: 2,0 % p/p.
- Amido q.s.p. 100,0% p/p.
(Pode-se perceber que 66,6 % dessa preparação seria amido).
* F.S.T. 60,0 g (Isso quer dizer = Faça Segundo a Técnica para obter 60 g dessa preparação).
Fármaco X:
0,15 % = 0,15 g por cada 100 g.
Então quantas gramas (x) teriam em 60 g da preparação.
0,15 g - 100 g
x - 60 g
Precisará separar 0,09 g do Fármaco X para preparar 60 g dessa formulação.
Estearato de Magnésio:
0,25 g - 100g
x - 60 g
Precisará de 0,15 g de Estearato de Magnésio.
Aerosil:
0,6 g de Aerosil serão usadas.
Talco farmacêutico:
18 g.
Lauril sulfato de sódio:
1,2 g.
Já de Amido precisará de 39,96 g para completar os 60 g desejados para a formulação.
3) Calcule a quantidade de matéria prima para o preparo da seguinte formulação:
- T 3 - diluição 1:100 - 0,02 mg
- Excipiente q.s.p. - 100,0 mg
Preparar 60 cápsulas.
Solução de T3:
1:100 quer dizer: Que a cada 100 partes dessa mistura, uma dessas partes é T 3 (hormônio tireoidiano) e 99 são de solvente (excipiente).
Então em 100 mg dessa mistura 1 mg é T3. Como se irá precisar somente de 0,02:
100 mg = 1 mg
X mg = 0,02 mg
Será utilizado então 2 mg da mistura de T3 para conseguir a quantidade da substância ativa que se precisa, que é 0,02 mg.
Essa quantidade de 2 mg é para preparar uma cápsula. Para preparar 60 precisará de 120 mg da solução de T3 diluída dessa forma (1 por 100).
* Excipiente:
Para preparar uma cápsula com 100 mg, utilizando 2 mg da solução do hormônio, a quantidade de excipiente necessária para completar a cápsula com 100 mg será de 98 mg, isso uma cápsula.
Para 60 cápsulas será necessário 5880 mg de excipiente. Pois:
Em 1 cápsula tem 98 mg de excipiente.
Em 60 cápsulas se terá quanto X?
1 = 98
60 = X
Sendo assim para preparar 60 cápsulas dessa formulação é necessário separar 0,12 g de T3 e 5,88 g de excipiente.
4) Calcule a quantidade de matéria prima necessária para preparar 20 cápsulas dessa formulação:
- Digoxina - diluição 1:10 - 0,1 mg.
- Excipiente q.s.p. 100,0 mg.
A digoxina está sendo utilizada na dosagem de 1 mg (de digoxina) a cada 10 mg da mistura.
Sendo assim se colocar 0,1 mg dessa solução de digoxina, não terá 0,1 mg de digoxina como se espera que seja em cada dose.
Se em 10 mg dessa solução tem 1 mg de digoxina.
0,1 mg dessa solução teria 0,01 mg de digoxina!
Para se ter 0,1 mg de digoxina faz-se uma regra de três:
Em 10 mg dessa solução tem 1 mg de digoxina.
Quantos mg dela terão 0,1 mg de digoxina?
10 mg = 1 mg
X mg = 0,1 mg
Descobri-se então que em 1 mg da solução em cada cápsula se terá a quantidade de princípio ativo requerido.
Sendo assim precisará de mais 99 mg para completar a cápsula com 100 mg. 
Então cada cápsula terá 99 mg de excipiente.Para a pesagem de todas as substâncias para todas as cápsulas, faz uma regra de três, multiplicando essas quantidades que é para uma cápsula por 20 (quantidade de cápsulas que será dividido essa mistura de excipiente e solução de digoxina).
A resposta então será: tem que pesar 0,02 g de digoxina e 1,98 g de excipiente para se preparar essas 20 cápsulas.
Fator de Correção e de Equivalência
* Fator de Correção:
Permite corrigir substâncias originalmente comercializadas na forma diluída. Essas diluições são fornecidas pelo fabricante.
Exemplo: Vitamina E 50%.
Fc = 100%/50% = 2
Fc = a quantidade que se quer/ pela quantidade que se tem.
Então você descobre quantas vezes mais você precisa usar esse material para conseguir a quantidade desejada.
*Fator de Equivalência (Feq):
Permite intercambiar uma substância na sua forma salina, éster ou hidratada com sua molécula base ou anidra, em relação a qual forma farmacêutica de referência estaria dosificada (em relação à substância que se deseja usar).
Pode-se então ver quanto que uma forma salina de um composto por exemplo, quantas vezes tem que usá-lo para equivaler à quantidade da substância farmacêutica na sua forma "pura" sem se ligar a nenhum sal.
Exemplo:
- Hidrocortisona - 0,1 g
- Creme base q.s.p. 30 g
PM do acetato de hidrocortisona = 405,51.
PM do hidrocortisona base = 362,47.
Feq = 405,51/362,47 = 1,12.
Descobre-se assim a quantidade de vezes que tem que aumentar o valor de hidrocortisona quando se tiver utilizando seu sal (acetato de hidrocortisona).
0,1 X 1,12 = 0,112 g (Passará a ter que ser utilizado para ter a mesma quantidade de hidrocortisona -ter o mesmo efeito- do que se fosse utilizado sua forma pura).
5) Calcule o fator de equivalência e a quantidade de matéria prima para o preparo das formulações:
a) Betacaroteno 10 mg / cápsula.
Substância disponível: Betacaroteno 11%.
Por regra de três: 11 g em 100 g do composto.
11 g - 100 g
0,01 g - x
0,09 g serão utilizados por cápsula de betacaroteno 11%.
Para encontrar esse valor pelo Fator de Correção (Fc):
O Fator de correção é 100/11 = 9,09.
Então multiplica-se esse fator a quantidade que se espera utilizar de betacaroteno, para ver quanto a mais terá que ser usado já que esse betacaroteno está diluído.
9,09 x 10 = 90,9 mg
Ou 0,09 g.
b) Kawa Kawa 100 mg/ cápsula
Disponível: Extrato com 30% de kawalactonas
Referência: Extrato com 70%.
Fc = 70 %/ 30% = 2,33.
2,33 x 100 mg = 233 mg.
Tem-se então que usar 0,233 g do extrato de 30% para fazer uma cápsula de Kawa Kawa.
c) No certificado de análise emitida pelo fornecedor, a matéria prima "metrotexato" apresentou umidade de 8%.
Qual é o seu fator de correção?
Umidade de 8% que dizer que 8% da matéria era água, pois tinha absorvido.
Sendo assim essa matéria prima só é metrotexato em 92% dela.
Fc = 100 %/ 92% = 1,08.
d) Para a formulação:
- L-lisina 100 mg/ 5 ml
- Xarope q.s.p. 100,0 ml
Tendo somente cloridrato de L-lisina (que possui PM = 182,64).
Diga a quantidade que se deve pesar de matéria prima para fabricar 100 ml.
Considere L-lisina (PM = 146,19).
Feq = 182,64/146,19 = 1,25
1,25 x 100 = 125 mg
Então: 
Precisará ter 125 mg de Cloridrato de L-lisina por 5 ml da solução. 
Se o xarope total terá 100 ml, quanto de cloridrato de L-lisina colocará para ficar 125 mg dele em cada 5 ml da preparação?
100 ml = X
5 ml = 125 mg
COMPRIMIDOS REVESTIDOS E DRÁGEAS INTRODUÇÃO O revestimento é uma operação que consiste no recobrimento da forma farmacêutica (em geral comprimido), a partir da utilização de açúcar (drágeas) ou polímeros (comprimidos revestidos). As principais finalidades do revestimento são a proteção do fármaco contra ação da umidade, da luz e do oxigênio, além da finalidade estética e para encobrir eventuais odores e sabores desagradáveis. O revestimento também pode ser utilizado para controlar a liberação do fármaco, porém, neste caso específico, o polímero empregado é especialmente designado para atuar como agente capaz de regular a dissolução do fármaco. FATORES A SEREM CONSIDERADOS NO REVESTIMENTO Propriedades dos comprimidos (núcleos) Os comprimidos que se destinam ao revestimento devem possuir características físicas especiais, uma vez que o processo submete os comprimidos à rolagem e promove intenso atrito entre comprimidos e entre estes e as paredes do equipamento. Portanto, os comprimidos devem apresentar resistência mecânica adequada (dureza e friabilidade), além de tamanho e formato também adequados. Tipo de revestimento Revestimento com açúcar Baseia-se na aplicação de sucessivas camadas de açúcar, na forma de xarope, à superfície dos comprimidos. É considerado um processo tecnologicamente ultrapassado, em função dos seguintes aspectos: – Bastante demorado; – Dependente do operador (experiência); – Processo de difícil validação; – Resulta em comprimidos de peso e tamanho bastante alterados; – Dificulta a dissolução; – Variação intra lote e inter lotes; – Não permite o aproveitamento de gravações dos comprimidos; – A película formada é mais frágil, etc. Diante deste quadro, o que se verifica é que as drágeas estão, gradativamente, sendo substituídas pelos comprimidos revestidos. Formas farmacêuticas sólidas: comprimidos e comprimidos revestidos. Revestimento com polímeros (película) Baseia-se na aplicação de uma fina camada de polímero, especialmente formulado, sobre a superfície dos comprimidos, por aspersão, através de um sistema especialmente desenvolvido para a operação (pistola). Neste caso, o processo pode ser automatizado, transcorrendo sem grandes intervenções do operador. Assim, suas principais vantagens são a rapidez do processo, a possibilidade de validação, não produzir grandes alterações à superfície dos comprimidos e o peso e tamanho dos comprimidos ao final do processo, que são mantidos praticamente inalterados. O revestimento pode ser aquoso (utiliza polímeros dispersíveis em água), que é considerado mais moderno. Porém, existem polímeros que são dispersos apenas em solventes orgânicos, o que facilita a operação, em função da volatilidade do solvente, porém, este processo está em desuso.
1. INTRODUÇÃO Comprimidos são formas farmacêuticas sólidas que possuem formato bastante variável geralmente obtidas pela compressão, em equipamento específico, do(s) fármaco(s) e de adjuvantes (excipientes) adequados. Os comprimidos apresentam inúmeras vantagens, não só para a indústria (boa estabilidade físico-química; simplicidade e economia na preparação; boa apresentação; etc), como também para o paciente (precisão na dosagem, fácil administração; fácil manuseio; etc). Por estes e outros motivos, os comprimidos são considerados, hoje, a mais popular forma farmacêutica. 2. ADJUVANTES UTILIZADOS EM COMPRIMIDOS Adjuvantes são os ingredientes "inertes" dos comprimidos, pois não possuem atividade terapêutica. Porém, exercem influência marcante sobre a estabilidade, a biodisponibilidade, etc. Os principais adjuvantes utilizados em comprimidos são: TIPO FUNÇÃO EXEMPLOS Diluentes Aumentar o volume de pós, permitindo a obtenção de uma forma farmacêutica de tamanho adequado; permitir a compressão direta. Desagregante (desintegrante) Promover ou acelerar a ruptura da forma farmacêutica, após contato com a água Amido, celulose microcristalina, PVP modificado, amido pré- gelatinizado Lubrificante Facilitar a compressão, promover uma melhor ejeção do comprimido, diminuir a adesão do material às matrizes e punções e melhorar o escoamento de pós e granulados Ácido esteárico, talco, estearato de magnésio Promotores de reologia Melhorar o escoamento dos pós e granulados Derivados da sílica Molhantes Permitir um melhor contato da água com a forma farmacêutica, favorecendo a sua entrada para o interior e contato com o desintegrante Lauril sulfato de sódio, polissorbatos Formas farmacêuticas sólidas: comprimidos e comprimidos revestidos É um sólido cristalino, de cor branca ou ligeiramente amarelada, de aspecto untuoso e odor de gordura. Suas propriedadesfísico-químicas podem variar consideravelmente de fornecedor para fornecedor. É utilizado como lubrificante, considerado uma alternativa ao estearato de magnésio. O amido é um pó branco, fino, variando suas características de tamanho e formato das partículas de acordo com sua origem botânica: amido de milho, batata, arroz e trigo, dentre outros. Possui baixas propriedades de fluxo, sendo, também, bastante higroscópico e pode conter até 15% de umidade. Deve-se ter atenção especial à contaminação por microrganismos. O amido é relativamente estável, não sendo relatadas incompatibilidades com componentes normalmente utilizados em formas farmacêutica sólidas. AMIDO PREGELATINIZADO O amido pregelatinizado é obtido por tratamento químico e mecânico do amido, obtendo-se um produto no qual os grãos foram rompidos, melhorando, assim, suas propriedades de fluxo e tornando-o passível de uso em compressão direta. É utilizado como aglutinante, diluente e/ou desintegrante em formas farmacêutica sólidas. Denominações comerciais: Starch 1500 (Colorcom). É um pó cristalino, branco, insípido, inodoro, constituído de partículas porosas. É comercializado sob diferentes graus de tamanho de partícula, tendo estes, diferentes propriedades e aplicações. Utilizado em formas farmacêuticas sólidas, como diluente e desintegrante, em granulação úmida ou compressão direta. É bastante estável e não são relatadas incompatibilidades com a celulose microcristalina em formas farmacêutica sólidas., Formas farmacêuticas sólidas: comprimidos e comprimidos revestidos Corresponde à sílica de tamanho de partícula submicroscópico, apresentando-se como um pó amorfo, extremamente leve. Tem grande aplicação como lubrificante, sendo capaz de melhorar, consideravelmente, as propriedades de fluxo do material (reologia) ao qual é adicionado. Embora bastante estável, é incompatível com dietilestilbestrol. ESTEARATO DE MAGNÉSIO C36H70MgO4 591,27 Pó fino, branco, impalpável. É incompatível com ácidos, álcalis e sais de ferro. Sendo um composto hidrofóbico, é capaz de retardar a dissolução de formas farmacêutica sólidas, devendo ser usado na menor concentração possível. Sua eficácia de lubrificação pode ser afetada pelas suas características físicas, podendo, portanto, variar de fornecedor para fornecedor. O tempo de mistura do estearato de magnésio deve ser controlado. FOSFATO DE CÁLCIO DIBÁSICO DIHIDRATADO CaHPO4.2H2O 172,09 Pó branco, insípido, podendo apresentar-se, também, como um sólido cristalino, é bastante utilizado em compressão direta, como diluente, uma vez que possui boas propriedades de compressão. Entretanto, torna-se necessário que o material esteja bem lubrificado. Não é higroscópico, sendo relativamente estável. Entretanto, testes de estabilidade a temperaturas mais elevadas não são recomendados, uma vez que o composto pode perder sua água de cristalização, levando a resultados falsos. Denominações comerciais: Calstar (FMC Corp.), Encompress (JRS Pharma). GELATINA A gelatina é uma denominação genérica de uma mistura de frações protéicas purificadas, obtidas a partir da hidrólise parcial (ácida ou alcalina, respectivamente, tipos A ou B) do colágeno animal. Apresenta-se como um pó de cor âmbar claro. Utilizada como aglutinante em comprimidos. Por tratar-se de uma proteína, e, portanto, anfotérica, é incompatível com ácidos e bases e outros compostos capazes de interagir com proteínas. Formas farmacêuticas sólidas: comprimidos e comprimidos revestidos Pó branco a ligeiramente amarelado, a lactose utilizada em formas farmacêutica sólidas é, em geral, monohidratada. Apresenta baixa fluidez, entretanto, a lactose “spraydried” foi especialmente desenvolvida para compressão direta, originando comprimidos com dureza superior àquela obtida com a lactose monohidratada. A lactose pode apresentar grandes variações na distribuição do tamanho de partículas, bem como de suas propriedades de fluxo, de acordo com a origem do produto. Pode escurecer durante o armazenamento. É incompatível com compostos que contenham grupo amino primário, originando produto de coloração castanha (reação de Maillard), sendo esta catalisada em meio alcalino (lubrificantes). Incompatível com aminoácidos, aminofilina e anfetaminas. A lactose “spray-dried” é apresentada no mercado com as seguintes denominações comerciais:), um pó branco ou ligeiramente amarelado, de odor gorduroso e irritante. É estável e não higroscópico, sendo incompatível com catiônicos, alcalóides, cálcio e magnésio. Em função de suas propriedades tensoativas, pode ser utilizado como agente molhante, além de lubrificante. Também conhecido como dodecil sulfato de sódio. MANITOL C6H14O6 182,17 Manitol (D-manitol) é um pó branco, cristalino, de sabor doce, podendo apresentar-se, também, sob a forma de granulado, com boas propriedades de fluxo, comercialmente denominado Mannogem (SPI Pharma). Apresenta boa estabilidade, não sendo conhecida nenhuma incompatibilidade no estado sólido. PVP (C6H9NO)n 2500 – 3000000 É resultado da polimerização da 1-vinil-2pirrolidona, sendo, portanto, de origem sintética, podendo apresentar-se, de acordo com o grau de polimerização, sob diversos graus de viscosidade, designados como K-30, K-60, K-90, etc. Apresenta-se como um pó branco ou ligeiramente amarelado, sendo bastante higroscópico. É incompatível com sulfatiazol, fenobarbital, podendo formar complexos com outros compostos. Formas farmacêuticas sólidas: comprimidos e comprimidos revestidos – Prof. Dr. Humberto G. Ferraz FCF/USP 5 Denominações comerciais: Quimicamente, trata-se do silicato de magnésio hidratado, contendo quantidades variáveis de silicato de alumínio e de ferro. É um pó branco ou ligeiramente acinzentado, muito fino, inodoro e untuoso. É bastante estável, entretanto, incompatível com sais de amônio quaternário. Pode apresentar-se contaminado com microrganismos e/ou asbestos. Não deve ser inalado. Para uso farmacêutico (talco farmacêutico) deve atender aos seguintes requisitos: livre de substâncias fibrosas, qualidade microbiológica adequada, granulometria adequada e cor branca. 3. OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOS A produção de comprimidos pode ser executada por tres processos diferentes: granulação úmida, granulação a seco ou compressão direta, como se descreve a seguir. Granulação úmida Este processo é ainda muito utilizado na indústria farmacêutica e baseia-se na obtenção de granulado a partir da adição de um agente aglutinante. Este processo permite a produção de comprimidos com dureza e friabilidade, em geral, mais adequados e permite, ainda, a compressão de fármacos com elevadas concentrações na formulação, sendo esta a sua principal vantagem. Por outro lado, suas principais limitações estão relacionadas com fármacos hidrolisáveis, termolábeis e o tempo requerido pelo processo. Granulação a seco O processo de produção de comprimidos por via seca é utilizado como alternativa à granulação por via úmida e baseia-se na produção de granulado por intermédio da compactação dos pós. Suas vantagens são o não emprego do aglutinante, o que viabiliza a produção de comprimidos que contenham fármacos hidrolisáveis, a eliminação da etapa de secagem e o menor tempo de processo. Como desvantagens, o aspecto dos comprimidos, com friabilidade alta e dureza baixa, é inferior àqueles obtidos pelos outros processos, além da necessidade de equipamento específico para compactação. Compressão direta É o processo mais moderno e uma tendência na Indústria Farmacêutica, pois se baseia na utilização de adjuvantes que permitem uma compressão direta de uma simples mistura de pós (eliminação da etapa de granulação). Assim, suas vantagens são a eliminação do aglutinante (fármacos hidrolisáveis), eliminação da etapa de secagem, o menor número de etapas no processo, menor tempo de processo, obtenção de Formas farmacêuticas sólidas: comprimidos e comprimidos revestidos – Prof. Dr. Humberto G. Ferraz FCF/USP 6 comprimidos com bom aspecto, bons resultados de dissolução do fármaco, além de não requerer equipamentos específicos. 3.1. Etapasda produção de comprimidos 3.1.1. Mistura dos componentes Uma mistura adequada dos pós irá garantir uma uniformidade na sua distribuição, evitando problemas de variação de teor dos comprimidos. É feito, previamente, uma tamização dos pós. Os equipamentos mais usados para a mistura dos componentes são: misturador de pós (masseira); misturador planetário; misturador em "V"; misturador cúbico; etc. 3.1.2. Granulação A granulação pode ser à seco ou úmida. 3.1.2.1. Granulação à seco (via seca, dupla compressão) Na granulação à seco temos duas etapas distintas: a pré-compressão e a calibração. Na pré-compressão é promovida a compactação dos pós e o objetivo é apenas a agregação dos pós, para possibilitar uma posterior granulação. São usados compactadores específicos para esta operação. Nesta fase pode ser adicionado parte do lubrificante, para facilitar o escoamento do pó. A calibração visa a obtenção de grânulos de tamanho uniforme, para que, na compressão final, os comprimidos possuam homogeneidade de peso. Utiliza-se para isto um granulador oscilante. Na fase de calibração é que, normalmente, se adiciona o lubrificante, utilizando-se um misturador. 3.1.2.2. Granulação úmida As etapas da granulação à úmido são: preparo da "solução" do aglutinante, umectação dos pós, granulação da massa, secagem, calibração. Sendo o aglutinante um composto sólido, normalmente é necessário preparar uma "soluçåo". É o caso da dissolução do PVP em água ou álcool, do preparo da goma de amido, etc. Estando o aglutinante devidamente preparado, procede-se à uma umectação dos pós, que é efetuada com o equipamento, normalmente uma masseira, em movimento, espalhando-se de maneira uniforme a solução de umectante sobre os pós. O ponto ideal é aquele em que ocorre a "quebra de massa". A granulação da massa é feita em seguida, fazendo-se esta passar por um tamis, em um granulador oscilante. O granulado obtido é coletado em tabuleiros e uniformemente espalhado e levado à estufa. Formas farmacêuticas sólidas: comprimidos e comprimidos revestidos Na secagem, o tempo e a temperatura utilizados irão variar de acordo com a constituição do produto. Normalmente utilizam-se estufas com circulação forçada do ar ou equipamentos de leito fluidizado, considerados mais modernos. Deverá ser deixada uma umidade residual (2 ou 3%), que é fundamental para a etapa de compressão. Após a secagem, procede-se a calibração do granulado, pois este apresenta-se muito irregular. 3.1.3. Compressão O produto, convenientemente preparado, é submetido à uma pressão, exercida entre duas punções no interior de uma câmara, denominada matriz. O peso dos comprimidos é determinado pelo volume de granulado que fica dentro da matriz , daí, a importância das características físicas do granulado. O peso e a dureza dos comprimidos são características reguláveis. Não é raro ocorrerem durante esta etapa muitos problemas. Os mais comuns são: variação do peso e da dureza dos comprimidos, defeitos, tais como comprimidos lascados, descabeçados (caping), exfoliados e o excesso ou falta de umidade, dentre outros. 4. ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS DOS COMPRIMIDOS Os comprimidos devem satisfazer a algumas especificações, tais como: 4.1. Dureza O comprimido deve ter uma dureza adequada para que este possa resistir às operações de transporte e armazenamento. Para que se possa avaliar a dureza dos comprimidos utiliza-se um aparelho chamado durômetro. 4.2. Friabilidade É a resistência de um comprimido ao choque e ao atrito. Também é importante para verificar a resistência do comprimido às operações de transporte e armazenamento. Para realização deste teste utiliza-se um equipamento chamado friabilômetro. 4.3. Desagregação Os comprimidos devem "desfazer-se", pois esta é condição "sine qua non" para a liberação do P.A. O tempo de desagregação varia de acordo com a classe do medicamento. 4.4. Dissolução Os comprimidos podem, em determinados casos, desagregar-se, mas o P.A. pode não se apresentar dissolvido. Por isso, é necessário a realização do teste de dissolução, que irá "medir" a capacidade do comprimido em ceder ou não o P.A., na quantidade e tempo necessários. 4.5. Outros ensaios Doseamento do fármaco; umidade; uniformidade de peso; etc.

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