BILIRRUBINAS DIRETA E INDIRETA

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BILIRRUBINAS DIRETA E INDIRETA
Após 120 dias de vida média, os glóbulos vermelhos “envelhecem” pelo esgotamento das enzimas eritrocitárias. Sendo uma célula anucleada, não renova o seu estoque de enzimas e, portanto, o metabolismo da glicose diminui com redução na formação de ATP. Há, em conseqüência, modificação da membrana e o glóbulo vermelho é retido pelo macrófago do sistema retículo endotelial (baço, fígado e medula óssea) onde é destruído. O ferro retorna ao plasma e se liga à tranferrina.
A globina é degradada em seus aminoácidos com posterior reutilização. A protoporfirina IX é clivada para formar biliverdina que, por sua vez, é reduzida à bilirrubina, um tetrapirrol insolúvel em água.
A bilirrubina não-conjugada ou bilirrubina indireta produzida no Sistema Retículo Endotelial é apolar e insolúvel em água e é transportada para o fígado via corrente circulatória ligada de maneira firme mas reversível, à albumina.
A bilirrubina isolada da albumina entra na célula hepática e, uma vez no citoplasma, se associa às proteínas Y e Z – sendo a primeira (Y) a principal transportadora do catíon da bilirrubina orgânica.
O processo de conjugação transforma a molécula não-polar da bilirrubina em uma mistura polar/não-polar que atravessa as membranas celulares.
Este derivado conjugado, solúvel em água, é excretado do hepatócito na forma de bile e constitui um dos pigmentos biliares. Devido a solubilidade em água, a bilirrubina conjugada é encontrada, em pequenas quantidades tanto no plasma como na urina. A excreção da bilirrubina é a fase limitante do processo.
A bilirrubina conjugada é pouco absorvida pela mucosa intestinal. No íleo terminal e intestino grosso, o diglicuronídio da bilirrubina é hidrolisado para formar bilirrubina livre e ácido glicurônico. No cólon, a bilirrubina livre é reduzida pela b-glicuronidase para formar urobilinogênios. Estes compostos são oxidados com formação de urobilinas e estercobilinas. Quase toda a bilirrubina formada diariamente no adulto normal (250 a 300 mg/d) é eliminada nas fezes enquanto uma pequena quantidade é excretada na urina.
A icterícia é a pigmentação amarela de pele, esclerótica e membranas mucosas, resultante da hiperbilirrubinemia.
Hiperbilirrubinemia predominantemente não-conjugada (indireta). 
A icterícia pré –hepática resulta da presença excessiva de bilirrubina não-conjugada no sangue circulante, provocando maior oferta ao hepatócito que não consegue captá-la em velocidade compatível com sua produção, ocasionando icterícia. A bilirrubina não-conjugada não é hidrossolúvel e está ligada à albumina não conseguindo ultrapassar a barreira renal e, portanto, não é excretada na urina. Entretanto, dissolve-se rapidamente em ambientes ricos em lipídios e atravessa a barreira hemato-encefálica. Quando em níveis elevados tende a depositar no tecido nervoso levando ao risco de lesão neurológica provocando a síndrome de kernicterus (do alemão: amarelo nuclear). A bilirrubina conjugada não sendo lipossolúvel, não causa kernicterus.
Icterícia fisiológica do recém-nascido. Como existe pouca ou nenhuma atividade da UDPGT no fígado do feto, há uma habilidade muito l imitada para a conjugação da bilirrubina. Por isso, a bilirrubina isolada é transferida atravésda placenta à circulação materna, onde é processada pelo fígado da mãe. Em crianças nascidas a termo as concentrações de bilirrubina no soro estão ao redor de 4 -6 mg/dL durante as primeiras 48 h de vida extra -uterina, voltando, es pontaneamente, ao normal em 7-10 dias. A incidência da hiperbilirrubinemia é muito maior entre prematuros e neonatos de baixo peso corporal. Crianças nascidas prematuramente atingem uma concentração média de bilirrubina no soro entre 10-12 mg/dL, entre 5 e 6 dias de vida. As causas da hiperbilirrubinemia neonatal são: (a) produção excessiva de bilirrubina, (b) transporte insuficiente de bilirrubina, (c) formação deficiente de bilirrubina, (d) acoplamento inapropriado d e bilirrubina, (e) circulação êntero -hepática. (f) eritropoiese não-efetiva (ex.: anemia perniciosa). A hiperbilirrubinemia é comumente encontrada em neonatos podendo ser considerada na maioria dos casos, fisiológica. Contudo, a bilirrubina pode ser tóxica ao sistema nervoso central, merecendo cuidados, pois existe possibilidade de sua origem ser patológica.
Icterícia hemolítica (destruição excessiva de hemácias circulantes). Pode ser devida à exposição a produtos químicos, reações hemolíticas antígeno-anticorpo, enfermidades como o câncer e drogas. Em adultos o teor de bilirrubina não-conjugada dificilmente ultrapassa 5mg/dL. Em neonatos, o excesso de hemólise é provocado principalmente por excesso de hemólise (como a doença hemolítica causada por sistema ABO ou Rh incompatível, esferocitose hereditária, deficiência de glicose 6 -fosfato desidrogenase e outras enzimopatias eritrocitárias) e que podem atingir concentrações acima de 20 mg/dL de bilirrubina não-conjugada.
Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada (direta). 
Indica um comprometimento na captação, no armazenamento ou na excreção da bilirrubina. Assim, tanto a bilirrubina conjugada como a não-conjugada são retidas, aparecendo em variadas concentrações no soro.
Colestase intrahepática. Quando qualquer porção da árvore biliar está bloqueada ou anormalmente permeável, à passagem da bilirrubina e de todos os o utros componentes da bile é reduzida; assim, estas substâncias são retidas. Deste modo, as concentrações plasmáticas da bilirrubina conjugada, colesterol, g-glutamil-transferase (g-GT), fosfatase alcalina (FA) e ácidos biliares estão aumentadas. Além disso, a obstrução da árvore biliar também promove um aumento na síntese das enzimas g-GT e FA elevando seus teores no sangue.
Colestase induzida por drogas e hormônios esteroides e, ocasionalmente, a hepatite alcoólica e hepatite viral aguda são causas de colestase intra-hepática. Nestes casos, os canalículos biliares e ductos de pequeno calibre são afetados, enquanto os canais de maior diâmetro permanecem normais. Níveis persistentemente altos de bilirrubinemia indicam evolução desfavorável. A evidência d e lesão e disfunção hepatobiliar é geralmente proeminente e inclui elevação das transaminases, tempo de protrombina prolongado e hipoalbuminemia. As causas mais comuns são:
Doença hepatocelular aguda (hepatite viral), cirrose biliar primária (principalmnete em mulheres com 40-60 anos e associada com esteatorréia, xantomatose e hipertensão portal) e colangite esclerosante (desordem rara caracterizada por inflamação do trato biliar que leva à fibrose).
Não associada com lesão hepática: colestase pós-operatória, nutrição parenteral, gravidez, esteróides e infecções sistêmicas.
Obstrução biliar extra hepática, completa ou parcial dos ductos biliares, produz concentrações séricas aumentadas de bilirrubina conjugada e s ão observadas no carcinoma da cabeça de pâncreas, tumores dos ductos biliares ou ampola de Vater; coledocolitíase; fibrose de cabeça de pâncreas, coágulos sangüíneos, anomalias congênitas, pancreatites crônicas e processos inflamatórios na vizinhança, retenção de cálculos biliares e estenose do ducto comum secundário à lesão ductal após cirurgia. 
Colestase induzida por drogas, pode ser induzida pelos fenotiazínicos, anticoncepcionais orais e a metiltestosterona. A eosinofilia pode acompanhar este tipo d e icterícia.