resumo opioides e drogas de abuso

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Farmacologia dos Opioides
Objetivos da Aula:
Compreender os mecanismos envolvidos na geração dos estímulos dolorosos e seus alvos de intervenção clínica pelos opioides.
Descrever os mecanismos de ação dos fármacos opioides.
Descrever os efeitos adversos dos fármacos opioides.
Descrever as aplicações clínicas dos fármacos opioides e as diferenças entre os diversos fármacos dessa classe.
Dor
Dor aguda – Dor intensa associada ao dano tecidual local.
Hiperalgesia – Aumento da intensidade da dor associada a um estímulo lesivo
leve.
Aloidinia: Dor provocada por um estímulo não lesivo.
Dor espontânea.
Dor neuropática – Não associada a um estímulo lesivo periférico, mas sim a
mecanismos lesivos neuronais ou patológicos que acometem a fisiologia de
neurônios. Ex: Neuralgia dos nervos trigêmeos, dor do membro fantasma,
neuralgia herpética.
Subjetiva, nocicepção envolve mecanismos que envolve componentes afetivos.
Fibras aferentes nociceptivas
Fibras C não-mielinizadas, baixa velocidade de condução. Estimulação associada à percepção de dor difusa em queimação. Terminações nervosas polimodais.
Fibras Aδ mielinizadas, condução mais rápida. Estimulação associada à percepção de dor aguda local.
Nervos aferentes musculares ou viscerais possuem Fibras Aδ mielinizadas e fibras C.
Ativadas por estímulos mecânicos com alto limiar (dano tecidual), químicos ou térmicos.
Corpos celulares nos gânglios dorsais da medula, terminações inervam a área cinzenta do corno posterior da medula espinhal.
Opioides: Compostos cujos efeitos são compartilhados pela morfina e antagonizados pela naloxona. Análogos da morfina: Estrutura similar à morfina, Ex: Diamorfina, codeína. Derivados sintéticos da série fenilpiperidina: Petidina, fentanila. Série da metadona: dextropropoxifeno Série do benzomorfano: pentazocina, ciclazocina. Derivados semi-sintéticos da tebaína: etorfina, buprenorfina.
Mecanismo de ação dos opioides
Agonistas de receptores opioides: μ (MOR), δ (DOR) e κ (KOR).
Efeitos analgésicos predominantes sobre receptores μ.
Receptores acoplados a proteínas G triméricas Gi, inibição da adenilato ciclase e redução dos níveis de AMPc intracelular.
Promovem a abertura de canais de K+, ↑ hiperpolarização neuronal
Inibição de canais de Ca+2
Inibição neuronal
Estimulação de vias neuronais por bloqueio de vias inibidoras.
Efeito central: Inibição de impulsos nociceptivos aferentes no corno posterior da medula, estimulação de vias inibidoras da CPA via NMR, pela liberação de 5-HT por neurônios inibidores.
Inibição da descarga de fibras nociceptivas aferentes na periferia, como consequência do aumento na expressão de receptores opioides em processos inflamatórios (hiperalgesia).
Efeitos farmacológicos dos opioides
Analgesia na dor aguda e crônica (hiperalgesia). Ação reduzida na dor neuropática.
Euforia: Sensação de bem-estar e contentamento. Mediada pelos receptores μ e equilibrada pela disforia causada pelos receptores κ.
Depressão respiratória: Mediada pelos receptores μ, com diminuição do centro respiratório à PCO2. Ocorre em doses terapêuticas.
Depressão do reflexo da tosse: Não se correlaciona com as ações analgésicas e depressoras. Substituições no grupo hidroxila fenólico aumentam esse efeito em relação à analgesia.
Náuseas e vômitos; Ação da área do gatilho quimioreceptor do bulbo. Geralmente transitórias e desaparecem com o tratamento.
Constrição pupilar: Característica dos opioides e mediada pelos receptores μ e κ. Ùtil do diagnóstico de coma e depressão respiratória por opioides.
Redução da motilidade gastrintestinal: Constipação, atraso no esvaziamento gástrico, aumento da pressão no trato biliar, pode agravar casos de cálculos biliares. Efeito central sobre plexos intramurais, mediada pelos receptores μ, κ e δ.
Tolerância e dependência
Tolerância observada para muitos opiáceos, após alguns dias de tratamento. Estende-se á maioria dos efeitos dos opioides. Associada a aumentos da atividade da adenilato ciclase e de outros componentes da sinalização celular. Ocorre nos compostos que atuam no mesmo receptor.
Dependência:
Física – Abstinência, agitação, tremores, coriza, diarreia, piloereção, raramente contribui para a dependência psicológica. Mediada por vias noradrenérgicas do Locus ceruleus, por receptores NMDA.
Psicológica – Dependente dos seus efeitos eufóricos. Envolve a ativação de neurônios dopaminérgicos que se projetam ao Nucleus accumbens e disparam vias de recompensa.
Opioides: Agonistas plenos, parciais e antagonistas
Fármacos variam na sua atividade sobre os diferentes receptores opioides.
Agonistas plenos: Alta afinidade pelos receptores μ, e afinidades mais baixas em geral para os outros receptores.
Agonistas parciais: Pentazocina e ciclazocina agonistas parciais nos receptores δ e κ e antagonistas nos receptores μ. Tendem a causar disforia pela ação nos receptores κ.
Antagonistas: naloxona e naltrexona.
Farmacocinética
Morfina: Absorção por via oral lenta e variável. Preparações de liberação lenta oferecem bons resultados.
Codeína – Bem absorvida por via oral.
Maioria dos fármacos sofre metabolismo de primeira passagem.
Metabolismo hepático é a principal via de eliminação dos opioides. Glicuronidação leva a fármacos excretados na urina.
Análogos (codeína, diamorfina) sem grupo 3-OH são convertidos em morfina e sua atividade se deve parcialmente a isso.
Recém-nascidos apresentam glicuronidação reduzida e a morfina pode levar à depressão respiratória em baixas doses. Petidina mais segura para tratamento da dor no parto.
Anestésicos Locais
Lidocaína, Prilocaína, Bupivacaína, Procaína.
Bloqueadores de canais de sódio dependentes de voltagem, interação com hélices S6 e bloqueio do poro do canal.
Mecanismo dependente de uso.
Bases fracas, protonadas em pH fisiológico, formas lipossolúveis apresentam efeito farmacológico aumentado.
Atividade requer a passagem pela membrana neuronal.
Compostos quaternários bloqueiam os canais abertos pela ligação na parte externa da membrana.
Compostos terciários difundem livremente e causam bloqueio pela ligação externa ou interna no poro do canal.
Efeitos sistêmicos podem resultar em:
Depressão cardiovascular e do centro respiratório. Bloqueio da neurotransmissão e contração do miocárdio.
Efeitos vasodilatadores, devido ao relaxamento da musculatura lisa vascular.
Convulsões, confusão mental e tremores.
Drogas de Abuso e Estimulantes do SNC
Anfetaminas Dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, metilenodioximetanfetamina (MDMA, ecstasy).
 Captadas pelos sistemas de recaptação de monoaminas e promove o extravasamento de noradrenalina, 5-HT e dopamina. Euforia, excitação, anorexia, comportamento estereotipado, alucinações, elevação da pressão arterial e inibição da motilidade gastrointestinal. Neurotoxicidade. Administração repetida leva à tolerância e dependência (depleção dos estoques de NA, dopamina e 5-HT). Sonolência profunda, depressão, ansiedade (propensão ao suicídio) e fome. Metilfenidato usado em baixas doses é empregado no tratamento do TDAH.
Cocaína
Inibição da recaptação de NA e dopamina.
Induz euforia, prazer e aumento da atividade motora. Similar aos efeitos das anfetaminas, embora com menor tendência a causar alucinações, comportamento estereotipado.
Ações simpaticomiméticas, com elevação da pressão arterial e taquicardia, convulsões e aumento da temperatura corporal. Problemas neurológicos em fetos expostos durante a gravidez.
Abstinência causa depressão, perda da coordenação motora e do aprendizado.
Administração na forma de fumo (crack) leva à elevada absorção, similar à via i.v.
Nicotina
Ativação de neurônios dopaminérgicos no Nucleus accumbens (via de recompensa).
Modula estado de alerta, melhora aprendizado e desempenho cognitivo, reduz ansiedade(?).
Efeitos periféricos incluem ativação dos gânglios autônomos, sudorese, taquicardia, aumento do débito cardíaco e pressão arterial e redução da motilidade gastrointestinal, redução do apetite e aumento das quantidades plasmáticasde ácidos graxos.
Etanol
Inibição da função do receptor NMDA, aumento da atividade do GABA, inibição de canais de cálcio no SNC, inibição do transporte de adenosina.
Euforia, perda da coordenação motora, neurodegeneração (uso crônico), aumento da agressividade. Amplificação dos efeitos depressores dos benzodiazepínicos, antidepressivos, antipsicóticos e opiáceos.
Vasodilatação, lesão da mucosa gástrica, aumenta liberação de hormônios esteroides pela suprarenal e aumento da hidrocortisona plasmática, devido à inibição do metabolismo hepático, inibição da síntese de testosterona e disfunção erétil.
Lesões hepáticas, com aumento da síntese de ácidos graxos no tecido adiposo associado ao fígado (esteatose) e inibição da oxidação de ácidos graxos. Hepatite progressiva com fibrose hepática, desvio do fluxo sanguíneo e formação de varizes no esôfago (hemorragias), desnutrição devido à deficiência na síntese de vitaminas e ingestão na dieta.
Canabinoides
Compostos que compartilham o mecanismo de ação farmacológico com o THC (Δ9-tetraidrocanabinol), princípio ativo da Cannabis sativa.
Canabinoides endógenos:
Anandamida e 2-araquidonoil glicerol.
Ação mediada pelos receptores acoplados a ptn G, CB1 e CB2
CB1 – Expresso no SNC, ativam Gi/o, inibem a adenilato ciclase, canais de cálcio e abrem canais de potássio. Inibição neuronal.
Analgesia, aumento de apetite, ativação de sistemas de recompensa, lipogênese (ação em tecidos periféricos – adiposo).
CB2 – expressos em células do sistema imune. Ativam Gi/o, inibem a adenilato ciclase e abrem canais de potássio.
Função pouco compreendida, mas agonistas possuem efeitos antiateroscleróticos.
Anandamida é um ativador do TRPV1.
Efeitos farmacológicos dos canabinoides
Supressão da inibição induzida por despolarização. Inibição por neurônios pós-sinápticos da liberação de GABA por neurônios inibitórios.
Sensação de bem-estar e redução da ansiedade.
Sensação de percepção ampliada.
Redução na coordenação motora.
Perda de memória.
Analgesia.
Aumento de apetite.
Ação anti-emética.
Catalepsia.
Hipotermia.
Taquicardia, vasodilatação periférica, broncodilatação, redução da pressão intra-ocular.
Dependência psicológica
Abstinência – agitação, sudorese, irritabilidade, confusão mental, náuseas.
Aumentado risco de desenvolvimento de esquizofrenia em usuários crônicos.
Aplicações terapêuticas dos canabinoides
Rimonabanto – Antagonista seletivo CB1, empregado como agente redutor do apetite.
THC – empregado como agente anti-emético, durante a quimioterapia do câncer e em indivíduos infectados com HIV, e analgésico.
Questões para estudo: Questão 1: Qual o mecanismo de ação dos fármacos opioides?
 Quais os seus efeitos farmacológicos?
 Questão 2: Qual o mecanismos de ação da lidocaína e fármacos similares? 
Questão 3: Quais os mecanismos de ação e efeitos farmacológicos dos seguintes fármacos?
A)Anfetaminas 
B) Cocaína 
C) Tetrahidrocanabinol 
D) Etanol 
E) Nicotina