Antiinflamatórios não esteroidais (1)

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DISCIPLINA: PSICOFARMACOLOGIA 
 
PROFESSOR: HILDO SIMÃO DOS SANTOS 
FORMAÇÃO: FARMACEUTICO BIOQUIMICO 
PÓS GRADUAÇÃO: FARMACOLOGIA 
PÓS GRADUANDO: HEMATOLOGIA 
 
 
 
 
 
FARMACOLOGIA DOS 
ANTIIFLAMATÓRIOS 
 
 
Processos Inflamatórios 
 HEMATOPOIESE [ haima, 
sangue + poiesis, formação] 
 Início: Período embrionário 
(3ª semana do 
desenvolvimento fetal). 
 Duração: toda a vida 
4) Imunidade Inata 
 
Ação de células fagocitárias 
 
 Fagócitos 
 
o Neutrófilos 
o Monócitos  Macrófagos 
o Eosinófilos 
 
 
Sistema Imunológico 
 
Ação dos fagócitos 
 
 
 
 
 
Sistema Imunológico 
 
Farpa Pele 
Mastócitos lesados 
liberam histamina 
Histamina difunde-
se para os capilares 
Bactérias 
Histamina induz 
vasodilatação 
Bactérias 
Neutrófilos e Monócitos 
migram para o tecido 
(Diapedese) 
Macrófagos e Neutrófilos 
fagocitam as bactérias 
Bactérias 
mortas 
Capilar 
sanguíneo 
Fisiopatologia do processo inflamatório 
Estímulo lesivo 
(físico,químico ou biológico) 
Liberação: 
Histamina 
Cininas 
Prostaglandinas 
Leucotrienos 
Ativação do Sistema 
Complemento 
Lesão celular 
e liberação 
de enzimas 
intracelulares 
Reação Inflamatória Aguda 
(alterações vasculares e exsudativas) 
Fisiopatologia do processo inflamatório 
Reação Inflamatória Aguda 
(alterações vasculares e exsudativas) 
Eritema 
Calor 
Edema 
Dor 
Perda da função 
 Ácido Araquidônico 
 
 
 COX-1 COX-2 
 Constitutiva Indutível por estímulo 
 inflamatório 
 
Prostaglandinas Prostaglandinas 
Citoproteção GI 
Agregação plaquetária 
Função renal 
Inflamação 
Dor 
febre 
Comparação entre as Propriedades da COX-1 e da COX-2 
Propriedades COX-1 COX-2 
 
 
Regulação Constitutiva Induzida 
Expressão Pode aumentar Pode aumentar 
 2 a 4 vezes 10 a 80 vezes 
 
Expressão Plaquetas, células Maioria dos tecidos, mas 
tecidual endoteliais, estômago, necessita de estimulação 
 rim, músculo liso de fatores de crescimento 
 citocinas e hormônios 
 
Efeitos dos Pouco ou nenhum Inibe a expressão 
glicocorticoides 
 
Expressão Gene constitutivo Gene resposta 
 gênica inflamatoria 
 
Citocinas 
Fatores de crescimento/endotoxinas 
 
 
 
COX-2 induzível Glucocorticóides 
 
 
Patológia Inibidores de COX-2 
Prostaglandina 
Inflamação articular 
Local da Inflamação 
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES 
REAÇÃO INFAMATÓRIA 
MACRÓFAGOS 
IL -1 
HIPOTÁLAMO PGE2 
ELEVAÇÃO DA 
TEMPERATURA 
PGs Função Efeitos dos AINES 
PGE2 Sensibilização das terminações 
PGI2 nervosas das fibras nociceptoras 
 (A e C) 
 
PGE2 Centro termo-regulador febre 
 
PGs Mediad. do processo inflamatorio 
 
TXA2 potente agregante plaquetário 
Analgésico 
(dor leve a moderada) 
Antipirético 
Anti-inflamatório 
Anti-agregante 
 plaquetário 
Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES 
PGs Função Efeitos dos AINES 
PGE2 Mucosa gátrica citoprotetor 
PGI2 Secre. HCl e Secr. Muco 
 
 
PGE2 Renal: Vasodilatação 
 FSR FG 
 
PGE2 Útero gravídeo: contrações 
PGF2 Útero não - grávido: 
 Dismenorréia 
Epigastralgia, náuseas 
gastrite, Sangram. GI 
úlcera pépticas 
Retenção de Na/fluídos 
(edema) 
Prolongamento da 
gestação 
Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES 
• infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba 
vulgaris) 
• 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina 
• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese 
• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas 
• 1900: BAYER produz 4,2 toneladas 
• 1919: marca pasaa domínio público 
• 1994: consumo de 50 mil toneladas 
Antiinflamatorios não hormonais 
Salicilatos 
Aspirina 
Salicilatos não-acetilados: 
Salicilato de sódio 
 
Derivados de Pirazolona 
Fenibutazona 
Oxifenbutazona 
 
Ácidos arilpropiônicos 
 Naproxeno 
 Ibuprofeno 
 Cetoprofeno 
 
 Ácidos antranílicos 
 Ácido mefenâmico 
 Ácido meclofenâmico 
Antiinflamatorios não esteroidal 
Ácidos indolacéticos 
 Indometacina 
 
 
Ácidos heteroarilacéticos 
 
 Diclofenaco 
 Aceclofenaco 
 
Antiinflamatorios não esteroidal 
Ácidos enólicos 
Piroxicam 
Tenoxicam 
Meloxicam 
 
Outros 
Nimesulida 
Antiinflamatorios não esteroidal 
Inibidores seletivos da COX-2 
Celecoxib 
Rofecoxib 
Valdecoxib 
Nimesulide 
Meloxicam 
Flosulide 
Inibidores seletivos da COX-2 
Celecoxcibe (Celebra) 
 
Valdecoxibe(Bextra) 
Vantagens: PGs envolvida no processo inflamatório 
Sem interferir com as funções fisiológicas das 
 
menor incidência de efeitos colaterais 
Analgésico Anti-térmico Antiinflamat. DROGA 
SALICILATOS 
ASPIRINA + + + 
DIFLUNISAL + + ++ 
Á. PROPIÔNICO 
NAPROXENO + + ++ 
IBUPROFENO + + + 
FLURBIPROFENO + + + 
FENOPROFENO + + + 
CETOPROFENO + + + 
Á FENÂMICO 
Á MEFENÂMICO + - +/- 
 
Analgésico Anti-térmico Antiinflamat. DROGA 
FENAZONA 
DIPIRONA + + + 
Á. ACÉTICO 
DICLOFENACO + + ++ 
INDOMETACINA + + +++ 
KETORALAC + + + 
Á ENÓLINICO 
PIROXICAM + + ++ 
TENOXICAM 
FENIBUTAZONA +/- - +/- 
ALCANOMAS 
NABUMETONA + + + 
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES 
EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS 
 
FORTE 
 
INDOMETACINA 
PIROXICAM 
MODERADO NAPROXENO 
IBUPROFENO 
NABUMETONA 
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES 
 CICLOXIGENASE 
 COX-1 
INDOMETACINA 
SULINDACO 
ASPIRINA 
 
PIROXICAM 
IBUPROFENO 
FLURBIPROFENO 
Á. MEFENÂMICO 
SELETIVOS 
MENOS 
SELECTIVOS 
SELETIVIDADE PARA A COX - 2 
Pressão Intrapiélica 
 
Síntese de 
Prostaglandina E2 
Vasodilatação capilar 
glomerular 
 
Fluxo sanguíneo renal 
 
 
Pressão Intrapiélica 
 
- Inibição H. Antidiurética 
CÓLICA RENAL 
Secreção de Muco 
 
Secreção de ácido 
gástrico 
 
Secreção de 
bicarbonato 
 
Vasodilatação 
da mucosa 
PGE2 
A A 
COX1 
Aspirina perda 2-6 ml de sangue por dia na fezes 
(ação ciclooxigensase da mucosa gástrica e efeito 
antiagregante plaquetário) 
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES 
RISCO DO SANGRAMENTO 
GÁSTRICO 
MAIOR 
MENOR 
 PIROXICAM 
NAPROXENO 
IBUPROFENO 
DICLOFENACO 
PGE1 
PGE2 
Broncodilatação Broncoconstrição 
PGF1 
PGF2 
LT 
AINES 
Asma 
Leucotrienes 
COX2 
 
Fluxo sangüíneo renal 
PGE2 PGI2 
Taxa de filtração 
glomerular: PGE2 PGI2 
Natrurético: PGE2 PGI2 PGD2 
 
Reabsorção de água: 
(diurético PGE2 ) 
 
Renina:PGE2 PGI2 PGD2 
 
 
 
 
(COX1) 
(COX1) 
(COX1 e COX2 ?) 
(COX1 e COX2?) 
(COX2?) 
COX2:Podócitos glomerulares, 
vasculatura renal e mácula densa 
Complicações agudas e 
crônicas* do Uso AINE 
- Insuficiência renal aguda 
 
- Retenção de sódio, potássio 
 e água livre 
 
- Nefrite intersticial 
 
- Glomerulonefrite por 
 lesões mínimas 
 
-Necrose papilar* 
- Insuficiência renal crônica* 
Inibidores seletivos COX2: 
efeitos colateraisde menor 
intesidade 
Rim: Prostaglandinas e AINES 
Derivados do ácido salicílico 
Ácido Salicílico 
Acetil -Salicílico (aspirina) 
Inibição irreversível da COX 
Usos terapêuticos 
 
Antiplaquetario: Tratamento e profilaxia de doenças 
 tromboembôlicas Dose: 40- 325 mg/dia 
Antipirético: Adulto: 325-650mg oral 4x4 h 
 Crianças: 50-74 mg/kg/oral 4-6/d* (não > 3,6g) 
Analgésico: dor leve / moderada 
Anti-inflamatorio: Doenças reumáticas (4g/d) 
Aspirina 
Ácido orgânico fraco 
 
Inibidor irreversível da ciclooxigenase 
(COX1-COX2) 
 
 
Efeitos: antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticos 
 e antiagregante plaquetário 
 
Outros Usos: 
 Profilaxia do Câncer de cólon 
 
PGI2 
NO 
TXA2 
Angiotensina II 
Vasolilatação Vasoconstrição 
PGI2 
NO 
TXA2 
Angiotensina II 
Preeclampsia 
PA 
 
 absorção : estômago 
 e duodeno 
Aspirina 
(oral) 
80-90% Ác salicílico 
Conjugação com 
Glicina (ác. Saliciúrico) 
ou Ác Glucurónico. 
Ou oxidado (ac gentísico) 
T1/2~4h 
Ác salicílico (10%) 
Á Saliciúrico (75%) 
Glicuronídeos salicílato (15%) 
Ácido gentísico (<1%) 
Influência do pH da urina 
Aspirina: farmacocinética 
Analgesésico , antipirético, antiagrgante 
Antiinflamatório 
Tinito, hiperventilação central Moderada 
Severa 
Letal 
Febre, desidratação acidose metabólica 
Colapso vasomotor,coma, convulsão 
Insuficiência renal e respiratoria 
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
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 p
la
s
m
á
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c
a
 d
e
 s
a
li
c
il
a
to
 (
m
g
/d
l)
 
Efeitos dose-dependentes da aspirina 
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES 
EFEITOS COLATERAIS 
A) INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA 
 
B) IRRITAÇÃO E ULCERAÇÃO DO TRATO 
 GASTROINTESTINAL 
 
C) ALTERAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
 INCLUINDO : 
 VERTIGENS, CEFALÉIA, TINIDO, SURDEZ, 
 HIPER-HIDROSE, NERVOSISMO, NÁUSEAS, 
 CONVULSÕES E COMA 
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES 
EFEITOS COLATERAIS 
D) SÍNDROMES ALÉRGICAS COM BRONCOES- 
 PASMO, RINITE, POLIPOSE NASAL E URTI- 
 CÁRIA 
 
E) PIORA DE ASMA BRÔNQUICA 
 
F) DIMINUIÇÃO DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR 
 
G) EDEMA 
 
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES 
EFEITOS COLATERAIS 
H) TRABALHO DE PARTO PROLONGADO 
 
J) FECHAMENTO PRECOCE DO DUCTO 
 ARTERIOSO 
 
K) HEPATOTOXICIDADE REVERSÍVEL 
 
I) HIPOGLICEMIA 
 
M) PERDA DA VISÃO A CORES 
 
Localização das duas isoformas de ciclooxigenase 
(COX) 
Estímulo Estímulo 
fisiológico inflamatório 
 
 
 COX-1 Macrófagos e outras células 
(constitucional) COX-2 (induzida) 
 
 
TXA2 PGI2 PGE2 Proteases PGS Outros 
(Plaquetas) (endotelio (rim etc) mediadores 
 mucosas etc) 
 
 Inflamação 
Celecoxib 
Rofecoxib 
Nimesulide 
Meloxicam 
Flosulide 
COX2 
COX2 
COX1 Dose 
Não inibe COX1 nas doses terapêuticas 
inibição 
inibição 
Inibidores seletivos da COX-2 
375 vezes 
 
>800 Vezes 
seletividade 
Paracetamol 
Paracetamol ou acetaminofeno, um derivado para-
aminofenol, é principal metabólito ativo da fenacetina 
 
Tem ações analgésicas e antipiréticas, porem com 
fracos efeitos antiinflamatórios 
 
Absorção: Rápida e completa trato gastrointestinal 
níveis plasmáticos máximos dentro 30-60 minutos 
Media vida é de cerca de 2 horas 
 
Metabolismo e excreção: 80-90% são conjugados com 
ácido glicorônico ou sulfúrico no fígado e excretado pela 
urina, 3% são excretados de modo inalterado. 
Alta dose: Um metabólito forma N-acetil-p-benzoquinona 
(hepatotoxicidade) 
Paracetamol: efeitos adversos 
Dose terapêuticas: 
- Erupção cutânea e febre medicamentosa (alergia) 
- Discrasias sangüíneas (raros casos) 
- Necrose tubular renal e insuficiência renal 
- Coma Hipoglicêmico 
 Superdosagem 
15 g no adulto e cerca de 4 g na criança 
Hepatotoxicidade grave: 
Decorrência da saturação das enzimas de conjugação normais, 
fazendo com que a droga seja convertida, por oxidases de função 
mista, em N- acetil-p-Benzoquinona imina. Esta última , se for 
inativada por conjugação com glutation, reage com proteínas 
celulares e mata a célula. 
Agentes que aumentam o glutation (acetilcisteína IV ou metioni- 
na por via oral) podem impedir a lesão se foram administrados 
precocemente 
 RANG, H. P; DALE, M. M; RITTER, J. M. Farmacologia. 6. ed. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. 703 p. 
 
 KATZUNG, Bertram G. (Ed.). Farmacologia: básica e clínica. 9. ed. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. 991 p 
 
 GILMAN, Alfred Goodman. As bases farmacológicas da terapêutica. 10. 
ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, 2003. 1647 p