TRABALHO DE FARMACOLOGIA - CEFALOSPORINAS

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RESUMO
As cefalosporinas são um grupo de antibióticos de grande relevância na
área da clínica médica e cirúrgica, não só pela sua utilização como também
pela sua constante evolução, proporcionada pela Indústria Farmacêutica
que está sempre pesquisando e trazendo ao mercado novos compostos com
grande eficácia contra bactérias gram-positivas e gram-negativas e, acima
de tudo, com elevada estabilidade frente às beta-lactamases. Este grupo de
antibióticos possui grande utilização em medicina humana e veterinária, sendo especialmente utilizado na clínica de pequenos animais. Este trabalho
pretende abordar de modo sucinto aspectos da história, da estrutura
química, do mecanismo de ação, da resistência bacteriana, da classificação, dos
usos e efeitos adversos das cefalosporinas em animais.
Palavras-chave: cefalosporinas, animais, usos clínicos.
INTRODUÇÃO
Considerações Gerais
Os antimicrobianos são substâncias que têm a capacidade de inibir o crescimento e/ou destruir micro-organismos. Podem ser produzidos por bactérias ou por fungos ou podem ser total ou parcialmente sintéticos. O principal objetivo do uso de um antimicrobiano é o de prevenir ou tratar uma infecção, diminuindo ou eliminando os organismos patogênicos e, se possível, preservando os germes da microbiota normal. Para isso é necessário conhecer os germes responsáveis pelo tipo de infecção a ser tratada. O emprego indiscriminado dos antimicrobianos em pacientes é responsável pelo desenvolvimento de resistência microbiana. A expressão “resistente” significa que o germe tem a capacidade de crescer in vitro em presença da concentração que essa droga atinge no sangue, ou seja, o conceito é dose-dependente. No entanto, a concentração sanguínea de muitos antimicrobianos é inferior à concentração alcançada pelo mesmo em outros líquidos ou tecidos corpóreos, o que torna possível que a bactéria seja “resistente” a um determinado antibiótico no sangue, mas sensível se estiver em outro sítio.
Estrutura Química
As cefalosporinas são antibióticos beta-lactâmicos com amplo espectro
de ação, relativamente pouco tóxicas. O núcleo básico das cefalosporinas
é muito semelhante àquele das penicilinas, o isolamento deste núcleo foi
fundamental para a obtenção dos derivados semi-sintéticos atualmente
disponíveis no mercado. Os antibióticos beta-lactâmicos constituem uma família de substâncias caracterizadas pela presença de um grupamento químico heterocíclico azetidinona denominado anel beta-lactâmico. Deste grupo fazem parte as penicilinas, as cefalosporinas, as cefamicinas e oxacefamicinas
(oxacefemas), as amidinopenicilinas, as carbapenemas, o ácido clavulânico, o sulbactam e os antibióticos monobactâmicos.
As cefalosporinas são antibióticos semi-sintéticos, o qual foi obtido inicialmente de um antibiótico natural, a cefalosporina C, oriundo do fungo Cephalosporinum acremonium (atual Acremonium chrysogenum), derivados do 7-ACA, distinguindo-se entre si pelas cadeias laterais da molécula básica. Em geral, modificações na cadeia lateral ligada ao carbono 3 do 7-ACA afetam as
características farmacológicas do antibiótico, ao passo que substituições no
anel beta-lactâmico, ou próximo dele, levam a uma maior ou menor resistência
às beta-lactamases bacterianas; modificações mais distantes do núcleo, na
cadeia lateral ligada ao carbono 7, tendem a alterar tanto as características
farmacológicas quanto as antibacterianas.
Espectro de Ação
Estão entre os antimicrobianos mais prescritos na prática clínica atual, por conta de seu amplo espectro, baixa toxicidade, facilidade de administração e perfil farmacocinético favorável.
Esta classe possui diferentes drogas, classicamente classificadas em gerações, de acordo com a ordem de desenvolvimento e espectro. As cefalosporinas de primeira geração tem ação e potência contra diversos microrganismos gram-positivos; As cefalosporinas de segunda geração tem ação e potência contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos; as cefalosporinas de terceira geração tem ação e potência contra microrganismos gram-negativos e as cefalosporinas de quarta geração tem ação e potência contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos.
São classificadas em antibióticos de primeira, segunda e terceira gerações; mais recentemente surgiram as cefalosporinas de quarta geração, no qual estão englobados as cefpiroma, cefepima e cefquinima.
Cefalosporinas de primeira geração:
São aquelas que começaram este grupo de antibióticos, caracterizadas por espectro de ação antimicrobiana mais estreito, agindo predominantemente sobre bactérias gram-positivas; também são ativas contra estafilococos sintetizadores de penicilinase.
Cefalosporinas de segunda geração 
São menos ativas quando comparadas as de primeira geração contra bactérias gram-positivas; contudo, apresenta maior atividade contra bactérias entéricas gram-negativas. A cefoxitina que é uma cefamicina, é mais resistente a certas β-lactamases que a maior parte das cefalosporinas.
Cefalosporinas de terceira geração 
Apresentam maior espectro de ação contra bactérias gram-negativas, inclusive possuem certa estabilidade na presença de β-lactamases; todavia, são menos ativas contra bactérias gram-positivas.
Cefalosporinas de quarta geração 
Apresentam atividade mais potente contra bactérias gram-negativas, quando comparadas ao grupo de cefalosporinas de terceira geração; também são mais resistentes à degradação por β-lactamase.
DESENVOLVIMENTO
Farmacocinetica
As vias de administração podem ser, via oral (VO), intramuscular (IM), intravenosa (IV). Possui até 95% de biodisponibilidade, algumas cefalosporinas são bem absorvidas quando administradas por via oral, sendo que a presença de alimentos no trato digestivo (TGI) parece não afetar, de modo importante, este processo. Entretanto, as cefalosporinas que são mal absorvidas no TGI encontram-se disponíveis para uso parenteral. Independente da via de administração, estes antibióticos são distribuídos amplamente pelos tecidos e fluidos corporais, penetrando no líquido pleural, sinovial, pericárdico, articular e capazes de cruzar a barreira placentária. 
A excreção ocorre principalmente pelos rins, em grande parte por secreção tubular e uma pequena parte e eliminadas nas fezes através da bile. Possuem pouca penetração intracelular e boa concentração no SNC, a maioria atravessa barreiras hematoencefalicas. 
Mecanismo de Ação e Mecanismo de Resistencia
Como os demais antibióticos beta-lactâmicos, as cefalosporinas possuem ação bactericida. Elas atuam por inibição da síntese da parede celular bacteriana. A síntese da camada de peptidoglicano da parede envolve a participação da proteína ligadora de penicilina (PBP: penicillin binding protein), que atua como enzima neste processo. As cefalosporinas exercem sua ação antimicrobiana ao se ligarem e inativarem as PBPs. Assim, pela ação inibitória na síntese da parede celular, a bactéria sofre lise osmótica. É importante mencionar que cada droga da classe pode apresentar afinidade variável por diferentes PBPs.
Ao longo do tempo vem sendo descritos diversos mecanismos de resistência a estas drogas, que têm limitado o uso de muitas delas. Um dos mais relevantes é a produção enzimática, principalmente por bactérias gram-negativas, o que as torna capazes de hidrolisar uma ou mais drogas, antes mesmo de atingirem seu sítio de ação. Uma das principais enzimas produzidas por várias espécies de bactérias gram-negativas são, capazes de hidrolisar todas as cefalosporinas. Outra enzima relevante é a ampC, produzida principalmente por Enterobacter, 
Serratia, Citrobacter, Providencia e Morganella quando há desrepressão do gene que codifica a sua produção. Esta desrepressão ocorre devido ao uso de Cefalosporinas de maior espectro (principalmente as de terceira geração). Ao produzir uma ampC a bactéria é capaz de hidrolisar as cefalosporinas de primeira, segunda e terceira geração e, menos frequentemente,as de quarta geração, já que são mais estáveis à ação desta enzima.
Efeitos adversos/toxicidade
As cefalosporinas podem causar paraefeitos tóxicos, alérgicos, irritativos
e superinfeção. No entanto, em humanos, a ocorrência desses efeitos é
pouco frequente. Existe a possibilidade de reação alérgica cruzada em
cerca de 7 a 10% dos pacientes humanos alérgicos às penicilinas. Por via
IM causam dor, por via IV podem causar flebites pela ação irritativa local.
Manifestações gastrointestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal e
diarréia) ocorrem em 1 a 2% dos pacientes. Fenômenos de
hipersensibilidade são possíveis, como rash cutâneo, eosinofilia, neutropenia, febre e prurido. Manifestações alérgicas mais graves, como
anemia hemolítica e anafilaxia, são mais raras. As superinfecções
constituem ocorrência possível, já que promovem alterações importantes
das floras intestinal e respiratória
A resistência aos antimicrobianos é um fenômeno genético, relacionado à existência de genes contidos no microrganismo, os quais codificam diferentes mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas. A resistência às cefalosporinas pode estar relacionada à incapacidade do antibiótico em atingir os locais de ação, a alterações nas proteínas de
ligação do antibiótico, de tal modo que não haja interação, ou a enzimas bacterianas (beta-lactamases) que são capazes de hidrolisar o anel betalactâmico e inativar as cefalosporinas.
Usos clínicos
As cefalosporinas de primeira geração continuam sendo os
antimicrobianos de eleição para a terapêutica empírica de muitas
enfermidades infecciosas adquiridas em nosso meio. Devido a sua atividade
predominantemente contra cocos gram-positivos, constituem os
antimicrobianos de primeira linha na maior parte das infecções cutâneas
e de tecidos moles. São eficientes no tratamento de infecções urinárias
causadas por E. coli, Proteus mirabilis e Klebsiella pneumoniae. Também
são úteis no tratamento das pneumonias, exceto nas causadas por
Haemophilus e Klebsiella. As cefalosporinas de primeira geração são os
antimicrobianos preferidos na profilaxia cirúrgica das cirurgias torácicas, ortopédicas e abdominais, constituindo exceção as cirurgias de intestino
grosso e reto, que requerem um antimicrobiano com atividade anaeróbica
superior.
As cefalosporinas de segunda geração são ativas contra as bactérias
sensíveis às cefalosporinas de primeira geração, com a vantagem de
ampliar seu espectro contra as bactérias gram-negativas e alguns
anaeróbios. Proteus vulgaris, Klebsiella e Enterobacter são sensíveis aos
compostos desta geração. De maneira geral este grupo de fármacos são
pouco ativos contra Pseudomonas, Serratia e Enterococcus. São utilizadas
em infecções orais, respiratórias, genitais, urinárias, ósseas, intraabdominais e crônicas de tecidos moles. São utilizadas, também, na
profilaxia cirúrgica das cirurgias do cólon e do reto.
As cefalosporinas de terceira geração são utilizadas em infecções por
gram-negativos em pacientes hospitalizados, pneumonias adquiridas em
ambiente hospitalar e abscesso pulmonar, infecções pós-operatórias de
feridas, infecções urinárias causadas por catéteres, em associação com o
metronidazol nas infecções intra-abdominais, nas meningoencefalites
bacterianas, nas infecções genitais, nas infecções agudas ósseas e
articulares, em pacientes neutropênicos com febre, bacteremia/septicemia,
nas infecções por Pseudomonas, Enterobacter, Serratia e Citrobacter. 
As cefalosporinas de quarta geração, especialmente o cefquinome está
sendo utilizado em mastites, infecções respiratórias e do casco em vacas
leiteiras, e infecções respiratórias de suínos e, mais recentemente em
eqüinos. Em pequenos animais, seu uso será preferencialmente hospitalar
naquelas infecções causadas por bactérias altamente resistentes a outros
antimicrobianos, especialmente bactérias gram-positivas e gram-negativas
produtoras de beta-lactamases. Convém lembrar que o custo das
cefalosporinas de terceira e quarta gerações é um fator limitante na sua
utilização terapêutica.
Uso da cefalosporina em pequenos animais 
Infecções cutâneas 
Especialmente em cães, Staphylococcus sp. é o responsável pela maioria das infecções. Neste caso as cefalosporinas são muito indicadas, principalmente as de primeira geração por causa de sua atividade dobre bactérias gram-positivas. 
Infecções intra-abdominais. 
As cefalosporinas de terceira geração, por seu maior espectro de ação sobre gram-negativos, são as mais indicadas. 
Infecções urinárias 
A maioria dos casos de infecção urinária é causada por bactérias gram- negativas. As cefalosporinas são eliminadas em sua maior parte pela urina, seja intacta (segunda e terceira gerações) ou na forma de metabólitos farmacologicamente ativos (primeira geração). Assim, cefalosporinas são indicadas no tratamento de infecções urinárias. 
Infecções intra-abdominais
 
As cefalosporinas de terceira geração por seu maior espectro de ação sobre gram-negativos, são as mais indicadas. No entanto, o custo do tratamento limita severamente seu uso rotineiro, pois a utilização de antibióticos aminoglicosídeos teria a mesma eficácia a um custo quatro a cinco vezes menor. 
Uso da cefalosporina em grandes animais 
Mastite bovina
As cefalosporinas de primeira geração são as mais indicadas, especialmente em mastite subclínica e no tratamento de vacas secas. Sua melhor atuação sobre bactérias Gram-positivas, causadoras da maior parte das mastites subclínicas, garante-lhes um lugar de destaque nestes casos. Na mastite aguda, a ação destas drogas sobre Escherichia coli e Klebsiella sp. faz com que elas sejam também indicadas. Além do mais, as cefalosporinas são atóxicas e não irritantes, persistindo em concentrações úteis por no mínimo 48 horas após a aplicação. A formulação de cefapirina benzatínica é especialmente adequada ao tratamento de vacas secas. Sua permanência na glândula pode ser de até 30 dias, e por isso não deve ser utilizada em vacas a menos de 30 dias do parto. 
Suínos 
A cefalosporina é utilizada na meningite estreptocócica que é uma doença infecto-contagiosa que afeta, principalmente, leitões nas fases de maternidade, creche e crescimento –terminação. Os suínos acometidos, respondem bem ao tratamento parenteral quando for feito logo que surgirem os primeiros sintomas. Também utilizada no tratamento da Pleuropneumonia suína, sendo uma patologia que causa lesões no pulmão e na pleura.
 
Infecções respiratórias 
Com exceção da espécie eqüina, onde Streptococcus equi tem grande importância, a maioria das infecções respiratórias em animais são causadas por bactérias gram-negativas. 
Referências 
HARDMAN, J. G, LIMBIRD, L. E. As bases farmacológicas da terapêutica. 10. ed. Rio de Janeiro.: McGraw-Hill, 2003
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SPINOSA, H. S. GÓRNIAK, S. L. BERNARDI, M. M. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária. Editora Guanabara Koogan. 2006.
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