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O caminho de sinalização NFĸB em induzido pelo Papilomavírus
Lesões: amigo ou inimigo?
Abstrato. Os papilomavírus induzem uma gama de benignas e
lesões malignas em seus hospedeiros, incluindo câncer cervical, isto é
associado a tipos de alto risco de papilomavírus humano (HPV). o
factor nuclear kappa-cadeia leve-potenciador de células B ativadas
(NFĸB) desempenha um papel fundamental nas células infectadas com HPV, e é
A expressão e a atividade são moduladas por vários vírus
oncoproteínas. A modulação NFĸB parece facilitar o vírus pela primeira vez
persistência e evasão imune, e mais tarde para conduzir tumor
progressão, mas os muitos resultados conflitantes e a complexidade
das suas redes de sinalização requer grande prudência ao interpretar
O papel do NFĸB em lesões papilomavirais. Consequentemente, o
focagem farmacológica da via NFĸB em induzida por HPV
lesões é um desafio complexo e atualmente insatisfeito. Esta revisão
lida com descobertas recentes sobre a ativação do NFĸB em HPV infectadas
células, seu papel na persistência viral, transformação celular e
progressão tumoral, e com esforços atuais para atingir esse caminho
para prevenção e terapia do câncer.
Os papilomavírus humanos (HPV) estão associados a uma variedade de
lesões benignas e malignas. Em particular, os tipos de HPV 16
(HPV16) e 18 (HPV18), há muito que foram reconhecidos como
carcinógenos biológicos importantes e estão particularmente associados
com câncer cervical e outras doenças malignas anogenitais (1).
Apesar dos recentes avanços na prevenção do câncer, câncer cervical
continua a ser um importante problema de saúde pública, com uma estimativa
Incidência mundial de 527.624 novos casos em 2012 (2). Para
2013, 12,340 novos casos de câncer cervical foram esperados no
Estados Unidos, bem como 4.030 óbitos (3). Embora o HPV
A vacinação deve reduzir consideravelmente a carga de
câncer cervical em países desenvolvidos, sua implementação é
lento no mundo em desenvolvimento, mantendo altos encargos de doenças
(2). Outro motivo de preocupação é o aumento mundial
incidência de câncer não genital associado ao HPV, particularmente
Câncer orofaríngeo associado ao HPV (4). HPV de alto risco
codificar vários oncogenes, mais notavelmente E6 e E7, que
promover a transformação neoplásica de células infectadas (5). o
A oncoproteína viral E6 leva à ubiquitinação e posterior
degradação proteasomal de p53, enquanto E7 bloqueia a função
de proteína retinoblastoma (pRb), desregulamentando o ciclo celular e
bloqueando os mecanismos de reparo do DNA e a apoptose.
O câncer cervical avançado é particularmente difícil
desafio terapêutico. Em particular, existe uma clara necessidade de
melhora na terapia para câncer recorrente ou metastático
associado a períodos curtos de sobrevivência. O tratamento padrão
Para o câncer cervical metastático e recorrente há muito tempo
cisplatina, em monoterapia ou combinada com radioterapia,
com uma sobrevivência média de 6 meses (6). No entanto, células cancerosas
desenvolver resistência à cisplatina, exigindo terapias combinadas
com paclitaxel, topotecano, gemcitabina, vinorelbina ou
ifosfamida, a fim de obter uma melhor sobrevivência mediana de
10 a 12,9 meses. Anticorpos monoclonais e inibidores de
receptor de tirosina cinases visando endotelial vascular
receptor de factor de crescimento (VEGFR), fator de crescimento de células-tronco
receptor (c-KIT) e receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGFR) também estão em estudo em ensaios clínicos (6).
Em muitos tipos de câncer, incluindo câncer cervical,
A resistência à quimioterapia foi fortemente
dependente da ativação do fator nuclear kappa-lightchain-enhancer
de células B ativadas (NFĸB) (7-12). O NFĸB
O caminho e a sua regulamentação são altamente complexos e podem
para invasão de câncer e quimiorresistência de múltiplas formas,
incluindo resistência à apoptose, alterações metabólicas e
modulação do microambiente tumoral através da
produção de mediadores inflamatórios (13).
Esta revisão trata de descobertas recentes sobre NFĸB
ativação em células infectadas com HPV, seu papel na persistência viral,
transformação celular e progressão tumoral, e com
esforços para atingir este caminho para a prevenção do câncer e
terapia.
O Caminho NFĸB
O fator de transcrição NFĸB é composto por homo- ou
heterodímeros formados por cinco proteínas pertencentes à aviária
homólogo de oncogene viral reticuloendoteliose (REL) que
compartilhe um domínio de ligação ao DNA e um domínio de dimerização, o
Domínio de homologia REL. Essas proteínas REL incluem p50
(NFĸB1), p52 (NFĸB2), p65 (RELA), RELB e c-REL
(REL), conforme revisado por Perkins et al. (13). p50 e p52 são
traduzido na forma de dois precursores de proteínas, conhecidos como
p105 e p100. Processamento proteasomal destas duas proteínas
produz p50 e p52 (14). Ligação de NFĸB a pistas de DNA
para a transcrição de seus genes alvo, modulando assim
numerosas funções celulares.
As células podem ativar rapidamente a sinalização NFĸB como uma primeira linha de
Defesa contra infecções ou outras condições estressantes.
Isso exige que a maioria das proteínas REL seja pré-sintetizada e
mantido no citoplasma de forma inativa, pronto para ser
ativado em resposta a estímulos adequados. As proteínas REL são
Ligado e seqüestrado no citoplasma por uma família de
inibidores de proteínas NFĸB (IĸBs) que incluem IĸBα, IĸBβ
e IĸBε (15). Os motivos de repetição de Ankyrin encontrados em IĸB
as proteínas permitem que eles liguem as subunidades REL e também são
presente no C-termini de p100 e p105, que também atua como
IĸB-like NFĸB inibidores (16). As proteínas IĸB também possuem outras
funções (17), embora estejam fora do escopo da
revisão atual.
A via NFĸB é altamente complexa e está sujeita a
múltiplos fatores regulatórios que ajudam a moldar sua sinalização
atividade para as condições de cada célula. A Figura 1 mostra certos
aspectos essenciais da via NFĸB, incluindo a sua
rotas de ativação canônicas e não-canônicas. Como mencionado
acima, a via canônica fornece uma resposta rápida a
estímulos estressantes ativando proteínas REL previamente existentes. O
a via não-canônica está envolvida no linfóide
organogênese, maturação e sobrevivência das células B e osso
metabolismo, e requer a produção de p52 a partir de
precursor inativo p100, conforme revisado pela Sun (16). No
via canônica, a ligação de um ligando a um receptor em
a membrana celular, como um fator de necrose tumoral (TNF)
receptor ou um membro do receptor interleucina-1 / tipo pedágio
receptor (TLR) superfamília, permite o recrutamento de adaptador
proteínas tais como proteínas associadas ao receptor de TNF (TRAFs).
As proteínas TRAF recrutam e ativam as quinases IĸB alfa
(IKKα) e beta (IKKβ), que, juntamente com um andaime
proteína conhecida como modulador essencial NFĸB (NEMO ou
IKKγ), formam o complexo IKK (18). O IKK ativado
complexo fosforila dois resíduos de serina (ser23 / ser36) em
o domínio regulatório de IĸBα, visando a ubiquitinação
e degradação proteasomal (15). Fosforilação IĸB
permite a liberação de proteínas REL e sua translocação para
o núcleo celular, onde eles podem se ligar ao DNA. O não-canônico
O caminho é ativado por estímulos não inflamatórios,
como a ligação do fator de ativação de células B (BAFF) ao seu
receptor (BAFFR) (16). A via não-canônica é
mediada criticamente pela cinase indutora NFĸB (NIK) que
Ativa IKKα (mas não IKKβ ou IKKγ), levando ao p100
fosforilação, ubiquitinação e conseqüente proteassômica
processamento para gerar o p52 ativo. Processamento de p100 também
aboliu sua atividade inibitória tipo IĸB. O RELB / p52
O dímero é transladado ao núcleo,onde ele exerce sua
atividade como fator de transcrição. A sinalização NFĸB também pode
proceder através de vias atípicas iniciadas em resposta a
Dano do DNA, que fornece o link entre genotóxicos
agentes anticancerígenos e ativação NFĸB (19). Poly (ADPribose)
A polimerase 1 (PARP1) detecta danos ao DNA e
medeia a fosforilação do modulador essencial NFĸB
(NEMO) e sua ligação a um pequeno modificador de ubiquitina
(SUMO, SUMOilação) através da ataxia telangiectasia
kinase mutante (ATM), levando finalmente a ativação NfĸB.
Carcinogênese induzida por HPV
Os HPVs de alto risco, mais comumente HPV-16 e HPV-18, são
os agentes etiológicos da maioria dos anogenitas (20, 21) e de um
número significativo de carcinomas orofaríngeos (4, 22). o
envolvimento do HPV em doenças malignas como o esôfago
O câncer continua sendo uma questão de debate. Outro papilomavírus
induzem uma gama de lesões benignas e malignas em animais
espécies (23). Como mencionado anteriormente, o genoma do highrisk
Os HPVs codificam uma quantidade de oncogenes, expressados anteriormente
após a infecção viral. Esses primeiros genes estão localizados nos chamados
região inicial do genoma viral, em oposição ao atraso
região, codificando proteínas estruturais. Além disso, o HPV
O genoma também contém elementos regulatórios, nomeadamente o longo
região de controle (LCR), envolvida na regulação da expressão gênica
(24). Oncogenes de HPV, mais notavelmente os genes E6 e E7,
promover a proliferação de células infectadas, ao bloquear
Reparo do DNA e apoptose, potencialmente levando ao
acumulação de mutações genéticas e de carcinogênese, como
Revisado por Klingelhutz e Roman (25). Na verdade, o E6
a proteína interage com o supressor de tumor crítico p53,
promovendo de forma eficiente sua ubiquitinação e posterior
degradação proteasomal (26). A proteína p53 está normalmente presente
em níveis baixos, que são criados em resposta a alterações genotóxicas ou
estresse citotóxico. Up-regulação e ativação de p53 ativa
Vias múltiplas levando ao reparo do DNA, parada do ciclo celular
e apoptose. Além de seu papel central na inativação da p53,
A oncoproteína E6 também contribui para a tumorigria por
ativando a telomerase, interrompendo a adesão das células epiteliais,
polaridade e diferenciação, alterando transcrição de genes e
reduzindo o reconhecimento imune de células infectadas, conforme revisado
por Howie et al. (27). A proteína E7 se liga e induz
degradação de pRb, desregulando assim o ciclo celular e
permitindo que as células suprabasais mantenham as células proliferativas não controladas
atividade (28, 29).
Inicialmente, os HPVs invadem células basais ativadas mitôticamente
epitélio escamoso estratificado, presumivelmente através de
microwounds, usando receptores específicos da superfície celular (30). Viral
Os genomas são produzidos a 50-100 cópias por célula, mantidos
em forma episomal e segregado para células filhas com
suporte das proteínas virais precoce E1 e E2. Como células
migrar para os estratos epiteliais suprabasais, eles diferenciam, mas
são mantidos em estado proliferativo pelo E6 e E7
oncoproteínas. Isso permite a expressão dos genes tardios L1
e L2, codificando as proteínas da cápside, que é dependente de
diferenciação de células escamosas e replicação de vírus
DNA, culminando em montagem de viriões e lançamento com maduras
células escamosas (5). Integração do DNA viral no hospedeiro
os cromossomos são um evento comparativamente infreqüente, mas crítico,
pois leva à sobre-expressão E6 e E7, e acredita-se que seja
O evento fundamental para a transformação celular induzida por HPV
(31). A carcinogênese orientada para o HPV é bem caracterizada
processo de vários passos que geralmente se desenvolve a partir de células pré-malignas
lesões hiperplasicas intraepiteliais e displásicas, através de
carcinoma in situ, ao carcinoma escamoso invasivo.
O câncer avançado e metastático apresenta terapias terapêuticas significativas
desafios devido ao desenvolvimento da quimiorresistência, uma característica
Isso geralmente é dependente da sinalização NFĸB (12).
Modulação NFĸB por Oncoproteínas HPV
Estudos iniciais sugeriram que as oncoproteínas de alto risco do HPV
modular a expressão de genes responsivos ao NFĸB, apontando
para a sua intervenção na ativação NFĸB (32-34). James
et al. relatou que HPV16 E6 ativa NFĸB e induz
a expressão de seu alvo anti-apoptótico, inibidor de
apoptose C2 (cIAP2) (35). Os autores também concluíram que
esse efeito dependia da presença do domínio de interação
chamado PSD95 / Dlg / ZO1 (PDZ) motivo de ligação do E6
proteína, que medeia sua interação com outros PDZ contendo
proteínas. Ativação de NFĸB p52 contendo
complexos, presumivelmente ativados através do não-canônico
caminho, foi demonstrado, resultando em um aumento da regulação do CIAP2
e abrogação da apoptose induzida por TNF. Importante, cIAP2
é considerado um fator antiapoptoico crítico nas células que expressam
As oncoproteínas HPV16 e seu knockdown são suficientes para
induzir apoptose em células HeLa ou em imortalizado HPV16
queratinócitos orais humanos (36). Em conjunto, esses achados
sugerem que NFĸB é ativado pelo E6 e que a abrogação de
A sinalização NFĸB é um alvo terapêutico interessante em HPV induzido
Câncer.
Detalhes adicionais sobre o modo de ativação NFĸB
por E6 foram fornecidos por estudos posteriores (Figura 2). Sob
condições hipóxicas, a oncoproteína E6 de HPVs de alto risco
foi estimado a ubiquitinação e proteassômica
degradação da cilindromatosis (CYLD) lisina 63
deubiquitinase, um regulador negativo da via NFĸB que
bloqueia recrutamento e ativação IKK mediados por TRAF (37).
CYLD atua para DEUBiquitinate TRAF2, TRAF6 e NEMO,
e a inativação CYLD regula a sinalização NFĸB em um
maneira sustentada, tanto in vitro como in vivo, sob hipóxico
condições, como as observadas normalmente em cervical ou
câncer de cabeça e pescoço. Essas descobertas estão de acordo com
O vínculo estabelecido entre hipoxia, biologia agressiva
comportamento e quimiorresistência. Dois anos depois, Xu et al.
sugeriu que a ativação mediada por E6 de NFĸB também poderia
ser mediado pela inativação da transcrição nuclear
ligação X-box do fator 1 (NFX1), que atua para inibir NFĸB
(38). Os autores também mostraram que o NFX1 regula a
expressão de p105, que atua para inibir NFĸB antes que seja
clivado para gerar p50 ativo. Como a expressão de E6 também resultou
em down-regulation p105 e ativação NFĸB, os autores
sugeriu que isso ocorra através da inibição de NFX1 mediada
expressão p105.
Outras oncoproteínas foram sugeridas para serem implicadas em
Ativação de NFĸB pelo HPV. Kim et al. relatou que o HPV16
Ciclo-oxigenase-2 (COX2) regulada por cima da oncroteína E5 por
ativando NFĸB (e, em menor grau, ativador de proteína-1,
AP1) sinalização (39). A proteína E2 de α, β e μ-HPV
os tipos foram mostrados para aumentar a ativação de NFĸB
estimulado pelo TNF, mas não pela IL1 (40). Isso foi mediado
pela ligação e ativação diretas do TRAF5 e foi independente
da proteína de ligação TAX1 do regulador NFĸB (TAX1BP1).
Os autores especularam que esse mecanismo poderia ser
envolvido na diferenciação de queratinócitos infectados,
permitindo a implementação do ciclo viral produtivo.
Essas descobertas são particularmente relevantes à medida que apontam para
um mecanismo geral comum a muitos tipos de HPV e também
porque eles sugerem que a ativação do NFĸB pode ser um início
evento após infecção por HPV e não necessariamente confinado a
lesões avançadas. Hussain et al. demonstrou que tanto a
As proteínas E6 e E7 de HPV38 cutâneo ativam a
Sinalização canônica (mas não não-canônica) NFĸB
caminho, regulando aexpressão de genes anti-apoptóticos
cIAP1, cIAP2 e xIAP, e efetivamente inibindo TNF ou
Apoptose mediada por UV (41).
A estreita relação entre NFĸB e câncer foi
sugerido por estudos iniciais que mostram que o retrovírus de peru
REV-T codifica o oncogene v-rel, um homólogo do NFĸB
Subunidades de ligação ao DNA (42). Numerosos epiteliais e linfóides
malignidades mostram a ativação de NFĸB, seja por mutações
levando a alta sinalização NFĸB, ou conduzida por contínuo
Estimulação de NFĸB (por exemplo, por citocinas produzidas por tumores associados
macrófagos), ou mesmo em resposta a
agentes quimioterapêuticos, tais como cisplatina (13, 43-46).
A ativação NFĸB regula a transcrição de uma série de
genes diversos que codificam proteínas e miARN, assim
inflamação reguladora, sobrevivência celular, proliferação, energia
metabolismo e adesão, bem como o celular
microambiente (47, 48). No entanto, os efeitos de NfĸB
A sinalização depende do tipo de célula envolvida: células neoplásicas
muitas vezes exibem uma versão "maligna" do papel protetor desempenhado
por NFĸB em células normais (13). Na verdade, a atividade do NFĸB de perto
lembra todas as características do câncer (49). Entre os muitos genes
Transcriptionally influenciado por NFĸB, alguns codificam proteínas
envolvido na inflamação (por exemplo, COX2, TNF, IL6 e
molécula de adesão intercelular (ICAM)), sobrevivência celular (CIAP,
XIAP, linfoma de células B (BCL2) e BCL-x), proliferação
(cinase dependente de ciclina 2, CDK2) e angiogênese (VEGF).
Esta posição central de NFĸB, entre inflamatório,
caminhos proliferativos e de sobrevivência, o marca como um jogador-chave em
a ligação entre inflamação e câncer. NFĸB também pode
promover a mudança metabólica da fosforilação oxidativa
até a glicólise mesmo na presença de oxigênio, conhecido como
Efeito Warburg, conforme revisado por Tornatore et al. (50). No
presença de proteína p53 funcional (por exemplo, em células normais) p65
interage com p53. Ambas as proteínas entram no núcleo para aumentar a velocidade
a expressão de genes metabólicos que codificam, para
exemplo, a subunidade IV complexa da citocromo c oxidase,
aumento do metabolismo aeróbio e redução da glicólise (51). Dentro
paralelo, p53 também regula a expressão da glicose
receptor GLUT3. No entanto, na ausência de p53 (por exemplo, em
p53 - / - ou câncer induzido por HPV), p65 interage com mortalidade
que medeia sua translocação para as mitocôndrias,
supressão da função mitocondrial (52). Simultaneamente,
NF-B regula a expressão GLUT3, elevando assim
níveis de glicose intracelular e favorecendo a glicólise. Isto é um
exemplo de como o resultado da sinalização NFĸB depende de
o contexto celular, em particular sobre o estado do tumor
supressores como p53 e fosfatase e homólogo de tensão
(PTEN). A inativação de supressores de tumores pode conduzir
Sinalização NFĸB para um sistema oncogênico, promovendo tumores.
resultado (13). Isso é particularmente importante em induzidos pelo HPV
tumores, que dependem da degradação p53 por E6 e
geralmente apresentam p53 de tipo selvagem. Devido à complexidade do
NFĸB caminho, é mesmo possível que NFĸB ativação pode
resultar em um efeito pró-apoptótico, dependendo de vários fatores
como o tipo de célula, a natureza do estímulo, a presença de tumor
supressores e estado de acetilação de histonas, conforme revisado por
Perkins (13) e Godwin et al. (53). Por exemplo, NFĸB foi
mostrou mediar a apoptose desencadeada pelo p53 de tipo selvagem in vitro
(54). Também foi demonstrado que NFĸB pode ativar p53 e
alvo da quinase tipo polo 3 (PIK3) para fosforilar p53, assim
aumentando sua meia vida e potência (55).
Uma linha de evidência bem estabelecida mostra que alguns tipos
de câncer induzido pela ativação NFJB de alto risco do HPV.
NFĸB foi relatado como sendo ativado constitutivamente em cervical
câncer e lesões intra-epiteliais (56, 57). Ligação ao DNA NFĸB
Atividade aumentou progressivamente de baixo grau
para lesões de alto grau e câncer invasivo. Curiosamente,
a formação dos homodímeros p50-p50, em vez de
heterodímeros comuns p50-p65 foram relatados. Mais tarde, Li et al.
descreveu uma associação estatisticamente significante entre NFĸB
ativação e progressão tumoral, agressivo biológico
comportamento (grau histológico superior, metástase linfática,
invasão intersticial e maior tamanho do tumor) e pobres
prognóstico (taxas de sobrevivência mais baixas) no câncer cervical, sugerindo
NFĸB como um potencial alvo terapêutico (58). Constitutivo
A ativação do NFĸB também foi relatada para HPV positivo
câncer, mostrando heterodimerização p50-p65 (59). Contudo,
um estudo recente sugere que a ativação do NFĸB é mais
freqüentemente observado em HPV negativo do que em HPV-positivo
Câncer de cabeça e pescoço (60). Embora pareça haver uma clara
papel para NFĸB no câncer cervical, o caso para HPV-positivo
O câncer de cabeça e pescoço requer esforços adicionais antes de
podem ser extraídas conclusões definitivas.
Uma segunda linha de evidência mostra que a sinalização NFĸB
desencadeia importantes respostas antivirais protetoras e que
sob certas condições, as oncoproteínas virais inactivam NfĸB,
evitando tais respostas (61). No início deste século, Spitkovsky
et al. mostrou que E7 associa e reprime o IĸB
complexo, efetivamente down-regulating NFĸB (62). Sinalização
pelo NFĸB é essencial para ativar células dendríticas e
desencadear respostas imunes protetoras (63). HPV de alto risco
os tipos foram encontrados para prejudicar a resposta imune inata
geralmente desencadeada por queratinócitos infectados, por regulação ascendente
ubiquitina carboxil-terminal hidrolase L1 e downregulating
NEMO (61). Recentemente, Nakahara et al. mostrou que
HPV16 E1 proteína ativa NFĸB, desencadeando um loop de feedback
o que limita a replicação viral (64). Esses achados sugerem que
contornar a ativação do NFĸB pode ser uma estratégia válida para
promover a replicação viral e a persistência. Esta linha de
A evidência chama a atenção para o papel protetor do NFĸB
sinalização durante as primeiras fases da infecção viral, e sua
importância para estabelecer uma resposta imune protetora,
capaz de erradicar a infecção por HPV, prevenir a persistência viral
e potencial transformação celular.
Segmentação NFĸB
Em 2006, mais de 750 inibidores de NFĸB são conhecidos, incluindo
antioxidantes, pequenas moléculas, péptidos, pequenos RNA / DNA,
proteínas microbianas e virais (65). A presente revisão se concentra
em mecanismos gerais de focalização NFĸB, ao apresentar
algumas das moléculas mais promissoras, no contexto de
Câncer induzido por HPV. O raciocínio subjacente a NFĸB
A inibição para o tratamento do câncer é clara: inibir o antiapoptotico
e as funções de promoção do câncer do NF
contrariar o comportamento biológico agressivo do câncer e,
se incluídos em terapias combinadas, os sensibilizarão para
drogas convencionais. No entanto, a complexidade do NFĸB
caminho e seus mecanismos regulatórios - discutidos abaixo -
tornar necessário definir cuidadosamente a segmentação apropriada
estratégias para evitar efeitos fora do alvo e associados
toxicidades. Os inibidores da via NFĸB são numerosos e
variável especificamente, mas podem ser agrupados para aqueles que visam o IKK
ativação, degradação IĸB e ligação DNA-NFĸB (Figura
3), conforme proposto por Nakanishi e Toi (66).
Vários inibidores de molécula pequena IKKβ altamente específicos
foram desenvolvidos que têm interessante antiinflamatório
e atividade anti-neoplásica (67-70). Em geral,
esses compostos atuam como análogos ATP com algum grau de
especificidade para IKKs, moléculas com efeitos alostéricos no IKK
estrutura e compostos queinteragem com Cys179 no
Laço de ativação IKKβ (65). No entanto, a inibição de IKKs é provável
para ter implicações fisiológicas severas, e. no
regulação de processos inflamatórios, e tais medicamentos podem
exercem efeitos significativos fora do alvo in vivo (71,72). Um celular removível
péptido abrangendo a ligação IKKβ NEMO
Foi descoberto que o domínio interrompeu a ativação NF-B induzida por TNFa
in vivo, prevenindo a inflamação em modelos animais (73).
Curiosamente, este péptido foi relatado para permitir a
manutenção da atividade IKK basal ao mesmo tempo que supressão
ativação reforçada por citocinas pró-inflamatórias, que
pode ajudar a minimizar os efeitos colaterais associados a mais
inibição drástica de NFĸB.
Inibir a degradação IĸB bloqueando o proteassoma tem
Foi uma estratégia de sucesso no tratamento de certas doenças hematopoiéticas.
malignidades. Bortezomib (1 na Figura 3), um proteassoma
inibidor, foi aprovado para uso clínico recentemente
Mieloma múltiplo diagnosticado e recaído / refratário e
linfoma de múltiplas células do manto. No entanto, o proteassoma
Espera-se que os inibidores tenham outros efeitos além de inibir
NFĸB, e toxicidade significativa foi relatada com
uso de bortezomib, nomeadamente neuropatia periférica (74). Apesar de
o sucesso com doenças malignas hematopoiéticas, agente único ou
Terapias de combinação, incluindo bortezomib, mostraram apenas
eficácia limitada contra tumores sólidos, como melanoma
(ensaio clínico de fase II NCT00512798), mama metastática
câncer (75) e câncer urothelial (76), conforme revisado por Cao
et al. (77). Uma segunda geração de inibidores de proteassoma (e.g.
marizomib, oprozomib e delanzomib) detém a promessa de
proporcionando maior eficácia com toxicidade reduzida, bem como
horários de dosagem mais flexíveis (78).
A segmentação de subunidades NFĸB é uma estratégia que pode fornecer
efeitos mais específicos com menos toxicidade. Um peptide spanning
o sítio de fosforilação Ser536 p65 mostrou inibir
NFĸB função seletivamente em resposta a alguns inflamatórios
estímulos in vitro e in vivo (79-80). A atividade de NFĸB pode
ser inibido por alguns produtos naturais, como o sesquiterpeno
lactonas encontradas em plantas de Asteraceae (81), que possuem uma
grupo a-metileno-y-lactona reactivo e alvo
resíduo de cisteína conservado no domínio de homologia REL (e.
Cys38 em p65) (82, 83). Inibição do IKKβ, visando um
É também pensado que um resíduo similar de cisteína (Cys179)
papel secundário na inibição de NFĸB por lactonas de sesquiterpeno.
A partenolida é um desses inibidores de NFĸB, bem conhecidos por sua
propriedades anti-inflamatórias, e foi testado in vitro e
in vivo contra uma série de doenças malignas, conforme revisado por
Amorim et al. (84). No entanto, como com muitos produtos naturais,
as propriedades farmacocinéticas da parthenolide impedem sua
eficácia viral. Este problema foi resolvido através da
desenvolvimento de uma proteína semi-sintética aminoderivada, dimetil-
aminopartenolida (2 na Figura 3), que proporcionou uma
perfil farmacocinético favorável, mantendo NFĸBinhibitory
propriedades e possuíam anti-neoplásico significativo
atividade in vivo, juntamente com toxicidade mínima (85). Em vista
destes resultados favoráveis, a dimetilaminopartenolida é
relatou ter entrado em ensaios clínicos de fase I contra
doenças malignas hematológicas (86).
Ao direcionar o NFĸB, também é importante considerar isso
seu resultado é amplamente determinado por interações com outros
vias de sinalização. Como mencionado anteriormente, o p53 da célula
O status determina criticamente os efeitos da ativação do NFĸB. Aqui
De novo, as lactonas sesquiterpênicas possuem características promissoras
visando múltiplas vias potencialmente sinérgicas. Parthenolide
libera p53 do duplo minuto 2 murino (MDM2) mediado
inibição, elevando assim os níveis intracelulares de p53 ativo,
ao mesmo tempo em que geram espécies reativas de oxigênio para aumentar
estresse oxidativo e apoptose de gatilho (81). Essa capacidade de aumentar
os níveis de p53 ativo em conjunto com a inibição de NFĸB
faz partenolida e sua derivada de dimetilaminopartenolida
particularmente interessante no contexto de HPV induzido
câncer, que depende da E6 para degradar o tipo selvagem p53. isto
parece que a partenolide é capaz de regular de forma suficiente o
níveis de p53 funcional na presença de E6, removendo um
da base fundamental para o câncer induzido pelo HPV e
provocando apoptose (87).
A curcumina, encontrada na açafrão indiano, é outra
composto natural, com atividades biológicas pleiotrópicas,
que também atua para inibir NFĸB. Embora este não seja um
terapia direcionada, curcumina e outros antiinflamatórios naturais
e os compostos antioxidantes permanecem um
foco persistente de interesse científico. O quimiopreventivo
e efeitos quimioterapêuticos destes compostos em
câncer cervical, amplamente mediado pela inibição da
NFĸB caminho, foram recentemente revisados ​​(88). A fim de
obter concentrações efetivas de tecido, altas doses orais de
A curcumina é necessária, mas a toxicidade gastrointestinal (plenitude,
dor abdominal) pode ser limitante de dose (89). De várias
Foram propostas estratégias para aumentar a
biodisponibilidade de curcumina, incluindo o uso de adjuvantes,
nanopartículas de curcumina e análogos e fase II / III
ensaios clínicos em pacientes com câncer cervical são relatados
está em andamento (90).
Conclusão
Existe acumulação de evidências sobre os papéis de NFĸB em
lesões induzidas por papilomavírus, mas resultados experimentais
muitas vezes parecem contraditórias. Isso está de acordo com o complexo
rede de sinalização envolvendo esse fator de transcrição e
diferentes configurações em que foi estudado. Em muitos
casos, parece plausível que o NFĸB desempenhe um papel protetor
durante as primeiras fases da infecção e persistência do HPV,
promovendo a progressão do tumor e resistência a
radioterapia e quimioterapia em lesões avançadas.
Inibir a sinalização NFĸB é uma estratégia tentadora para combater alguns
tipos de câncer induzido por HPV, especialmente câncer cervical. Dentro
fato, alguns inibidores NFĸB direcionados e não-alvo têm
foi testado com sucesso contra câncer induzido por HPV ou
linhas celulares de câncer. O desenvolvimento da segunda geração
inibidores do proteasoma, novas formulações para polifenólicos
compostos com biodisponibilidade melhorada e
desenvolvimento de compostos capazes de atingir simultaneamente os dois
NFĸB e p53 fazem deste um campo de pesquisa em rápida evolução,
é provável que contribua com terapias melhoradas para pacientes com
câncer no futuro próximo.
Conflitos de interesse
Os autores declaram que não têm conflito de interesses em relação a
Este artigo.
Reconhecimentos
Este trabalho foi apoiado financeiramente por: Projeto POCI-01-0145-
FEDER-006939 (Laboratório de Engenharia de Processos, Meio Ambiente,
Biotecnologia e Energia - LEPABE financiado por fundos FEDER
através do COMPETE2020 - Programa Operacional Competitividade e
Internacionalização (POCI) - e por fundos nacionais através da FCT -
Fundação para uma Ciência e Tecnologia, e também pela Europa
Fundos de investimento pela FEDER / COMPETE / POCI- Operacional
Programa de Competitividade e Internacionalização, em Projeto
POCI-01-0145-FEDER-006958 e National Funds pela FCT, sob
o projeto UID / AGR / 04033/2013. Rui M. Gil da Costa é suportado
pela bolsa de pesquisa pós-doutorado SFRH / BPD / 85462/2012, da FCT,
financiado pelo Governo Português e pelo Social Europeu
Fundo.
REFERÊNCIAS