Farmacologia das Cardiopatias Isquêmicas

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ANTIANGINOSOS 
 
 
Prof. Priscilla Santana 
FARMACOLOGIA DAS CARDIOPATIAS 
ISQUÊMICAS 
Cardiopatias isquêmicas 
Ex. Angina do peito e IAM 
 Oferta de O2 Consumo de O2 
Arterosclerose 
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EPISÓDIOS ISQUÊMICOS 
CONSUMO 
DE O2 
OFERTA 
DE O2 
= 
 
ISQUEMIA 
Pressão 
VE 
Volume 
ventricular 
Contratilidade 
Frequência 
cardíaca 
Tensão na 
parede 
Fluxo sanguíneo 
coronariano 
Diâmetro da 
artéria coronariana 
(Resistência) 
Pressão 
 Diastólica 
Aórtica 
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FARMACOLOGIA DAS 
CARDIOPATIAS ISQUÊMICAS 
Cardiopatias isquêmicas 
Ex. Angina do peito e IAM 
 Consumo de O2 Oferta de O2 
-Arterosclerose 
- Espasmo coronariano 
- Trombose 
 
- Hipertrofia do miocárdio 
 Modificação dos fatores de riscos: obesidade, 
sedentarismo, hipertensão, hiperlipidemia, tabagismo 
 Aliviar os sintomas e prolongar a sobrevida 
Objetivos: 
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TIPOS DE ANGINA 
Tipos Causas Estratégias 
Terapêuticas 
Angina clássica 
“de esforço” 
Estenose ateromatosa 
da coronária epicardica. 
Induzida por exercícios 
ou estresse. 
Antiplaquetários 
Nitratos orgânicos 
-bloqueadores 
Bloq. de canais de Ca2+ 
Revascularização 
Angina instável 
“de repouso” 
Presença de uma placa 
arteromatosa –adesão e 
agregação plaquet e 
formação de trombos. 
Antiplaquetários 
Anticoagulantes 
Antianginosos 
Bypass 
Angina variante 
“de Prinzmetal” 
Vasoespasmo corona-
rianos transitórios 
Nitratos 
Bloq. de canais de Ca2+ 
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www.nhlbi.nih.gov 
Angina estável 
• Episódios de dor retroesternal em caráter 
de aperto 
• Desencadeados pelo esforço físico, ou 
estresse emocional 
• Duram, habitualmente, dois a cinco 
minutos e cessam com o repouso ou com 
o uso de nitratos sublinguais 
 
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Angina instável 
• Estado clínico intermediário, entre angina 
crônica estável e o infarto do miocárdio 
• Quadros isquêmicos instáveis apresentam 
base anatômica e fisiopatológica comum 
• Sobre uma lesão ateromatosa complicada, 
há depósito transitório de plaquetas, 
formação de trombo suboclusivo e 
exacerbação do tônus arterial coronário 
 
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Angina de Prinzmetal 
• Aparece geralmente quando o doente está 
dormindo 
• Despertando com a sensação de opressão 
retroesternal, freqüentemente irradiada para 
o MSE, - 10 a 15 minutos em média 
• Muitas vezes acompanhada de sudorese e 
em cerca de 50% dos casos de arritmias 
 
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Angina de Prinzmetal 
• Estes episódios freqüentemente repetem-se 
à mesma hora do dia 
• Característica fundamental o fato de não 
dependerem do trabalho cardíaco 
• Aparecem com bastante freqüência durante 
o sono 
 
 
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Coronáriografia 
Coronáriografia 
• A dor é o principal sintoma para o diagnóstico da angina 
pectoris e possui algumas características bem determinadas: 
• Localização: habitualmente retroesternal ou precordial, 
podendo localizar-se no epigástrio, mandíbula, hemitórax 
direito, membro superior esquerdo ou mesmo localizações 
inabituais como membro superior direito, hipocôndrio direito ou 
esquerdo e região dorsal. 
• Irradiação: pode ou não existir; a irradiação mais freqüente é 
para o MSE, porém não raramente irradia-se para mandíbula, 
hemitórax D, região dorsal e epigástrio. 
• Duração: a dor geralmente persiste por dois a cinco minutos; 
pode, entretanto, ter duração mais fugaz ou estender-se por 
até 15 minutos. Excepcionalmente pode persistir por até 30 a 
40 minutos. 
 
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O TÔNUS VASCULAR REGULA O 
ESTRESSE DA PAREDE MIOCARDIACA 
Retorno Venoso 
(oferta de sangue venoso 
ao coração) 
TÔNUS ARTERIOLAR 
(PÓS-carga) 
Pressão intra- 
ventricular 
(estresse da parede) 
Estresse diastólico da parede Estresse sitólico da parede 
Antianginosos:  Demanda de O2 (necessidade) ou  Oferta 
- Nitratos: dilatação venosa >> arteriolar 
- Bloqueadores de canais de Ca++: dilatação arteriolar; efeito inotrópico/cronotrópico (-) 
- Bloqueadores -adrenérgicos: efeito inotrópico e cronotrópico (-) Prof. Priscilla Santana 
TRATAMENTO DA ANGINA 
Objetivos do tratamento 
 Melhorar a qualidade de vida 
 Prolongar a sobrevida 
 Melhorar o fluxo coronário 
 Diminuir os requerimentos de oxigênio 
1) Hábitos saudáveis de vida 
2) Fármacos 
3) Angioplastia 
4) Revascularização cirúrgica 
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REGULAÇÃO DA CONTRAÇÃO DO 
MÚSCULO LISO 
Membrana 
Ca++ 
calmodulina 
Complexos Ca-calmodulina 
MLCK (inativa) MLCK (ativa) 
Cadeia leve 
da miosina 
(CL miosina) 
CL miosina –PO4 
CONTRAÇÃO 
actina 
CL miosina 
RELAXAMENTO 
fosfatase 
GMPc 
R-O-NO2 R-SNO 
NO 
GC* 
K+ 
Canais de Ca Canais de K Antagonista de canais de Ca Antivadores 
Ex. nicorandil 
1) [Ca++]i 
2) GMPc 
3) Potencial de membrana 
4) AMPc (agonistas 2 AMPc – fosforila a MLCK mantendo-a inativa) 
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FÁRMACOS ANTIANGINOSOS 
CONSUMO 
DE O2 
OFERTA 
DE O2 
= 
 
ISQUEMIA 
 Nitratos Orgânicos 
 Antagonistas -adrenérgicos 
 Antagonistas dos canais de cálcio 
 
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NITRATOS ORGÂNICOS 
Vasodilatação 
VENOSA 
Vasodilatação 
Arteriolar 
 Capacitância venosa -  RV 
 pré-carga ventricular 
 Volume intracardíaco 
 Pressão intraventricular 
 Tensão na Parede 
 
 Necessidade de O2 
- Relaxamento da artéria 
coronariana epicardial 
-alivia o vasoespasmo 
coronariano ventricular 
- Redistribuição do fluxo 
sanguíneo 
 
 Oferta de O2 
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NITRATOS ORGÂNICOS USADOS NA 
ANGINA 
FÁRMACOS Duração da 
Ação 
Curta Duração: 
Nitroglicerina (SL) 
Dinitrato de isosorbida (SL) 
Nitrato de Amila (Inh) 
 
10 – 30 min 
10 – 60 min 
3 – 5 min 
Longa Duração: 
Nitroglicerina (oral) 
Nitroglicerina (transdérmica) 
Nitroglicerina, lib. Lenta (bucal) 
Nitroglicerina, lib. Lenta (transdérmica) 
Dinitrato de isosorbida (2,5-10 mg) SL 
Dinitrato de isosorbida, mastigável 
Mononitrato de isosorbida (oral) 
 
6 – 8h 
3 – 6 h 
3 – 6 h 
8 – 10 h 
1.5 – 2 h 
2- 3 h 
6 – 10h 
Controle dos episódios agudos 
Profilaxia da isquemia 
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FORMAS FARMACÊUTICAS E 
FARMACOCINÉTICA 
Fármacos Dose (mg) Início (min) Duração 
Nitroglicerina: 
Sublingual 
de lib. Lenta (bucal) 
Oral 
Transdérmica 
Intravenosa 
 
0,3-0,6 
1-3 (3 x d) 
3-20 (3x d) 
5-30 (por 12h) 
5-200 g/min 
 
2-5 min 
2-5 min 
20-45 min 
15-60 min 
Imediata 
 
16-50 min 
3-6 h 
2-8 h 
12-24 h 
Transitória 
Dinitrato de Isosorbida: 
Sublingual 
Oral, comp. Mastigáveis 
Oral, de lib. Prolongada 
 
2,5-10 
5-60 (2x d) 
40 (1-2x d) 
 
5-10 min 
30-60 min 
30-60 min 
 
1-2 h 
2-10 h 
6-10 h 
Mononitrato de 
isosorbida: 
Oral 
20 (2x d – 8AM 
e 3PM) 
15-30 min 6-10 h 
FORMULAÇÕES DE CURTA Versus LONGA DURAÇÃO 
Controle dos episódios agudos versus Profilaxia dos ataques isquêmicos 
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Nitratos e nitritos: Química 
• A forma convencional de 
comprimido sublingual de 
nitroglicerina pode perder 
a sua potência devido à 
volatilização e absorção a 
superfícies de plástico 
• Deve ser mantida em 
recipientes de vidro 
hermeticamente fechados• Embalagens de alumínio 
são preferíveis 
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NO 
Guanilato ciclase 
cGMP 
Miosina-LC Relaxamento 
Nitratos Célula endotelial 
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• Os nitratos orgânicos são pró-drogas 
• Após sua entrada na célula muscular lisa o 
nitrato orgânico é oxidado por grupos 
sulfidrilas (-SH) do aminoácido cisteína 
com conseqüente liberação do óxido nítrico 
NITRATOS ORGÂNICOS 
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MECANISMO DE AÇÃO 
Célula muscular lisa 
R – O – NO2 
NO 
Doadores de –SH 
Ex. glutationa 
(+) Guanilato Ciclase 
GTP GMPc 
Desfosforilação 
das cadeias 
leves de miosina 
RELAXAMENTO 
R-SNO 
Nitrosotiol 
GMP 
PDE 
Sildenafil 
(-) 
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NITRATOS: MECANISMOS 
1 – Venodilatação 
 
2 – Diminuição da pressão do enchimento 
 ventricular 
 
3 – Dilatação das artérias coronarianas 
epicárdicas 
 
4 – Dilatação direta da estenose coronária 
 
5 – Diminuição da pressão arterial 
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NITRATOS: MECANISMOS 
1 – Venodilatação 
 
Diminuição do volume ventricular 
 
Diminuição da pressão de enchimento 
 
Diminuição da tensão intramiocárdica 
Diminuição da demanda de O2 
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NITRATOS: MECANISMO TECIDUAL 
Dilatação 
das veias 
sistêmicas 
Retorno 
venoso 
Tensão da 
parede do 
miocárdio e 
a demanda 
de oxigênio 
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REDISTRIBUIÇÃO DO FLUXO SANGUÍNEO 
PARA AS ÁREAS ISQUÊMICAS (EFEITO 
“ROBIN HOOD”) 
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Benefícios dos Nitratos na Angina 
Local de oclusão 
Área 
Isquêmica 
() PÓS-CARGA PRÉ-CARGA () 
( ) Tensão da parede 
Trabalho cardíaco 
 
( - ) Vasoespamo coronariano 
Diâmetro das artérias 
Coronárias epicárdicas 
( ) 
Pressão diastólica 
ventricular 
Melhora o fluxo sanguíneo 
coronariano endocárdico 
 Consumo de O2 
 Oferta de O2 
Dilatação venosa 
 Capacitância venosa -  RV 
 pré-carga ventricular 
 Volume intracardíaco 
 Pressão intraventricular 
 Tensão na Parede 
Dilatação arteriolar 
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NITRATOS: OUTRAS AÇÕES 
Relaxamento do músculo liso 
Bronquial, trato gastrintestinal, biliar e 
geniturinário 
 
Efeitos anti-plaquetários 
- Inibem a agregação plaquetária 
- Dispersam os agregados plaquetários já 
 formandos 
- Reduzem a adesão da plaqueta ao 
endotélio danado 
- Prolongam o tempo de sangramento 
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EFEITOS ADVERSOS 
- Hipotensão ortostática 
- Taquicardia reflexa: 
 - consumo de O2 
 - Perfusão diastólica  Perfusão miocardial 
- Cefaléia 
- TOLERÂNCIA (taquifilaxia) 
Possíveis Mecanismos da Tolerância: 
- Depleção dos grupos –SH livres 
- Respostas compensatórias ativadas pelos baro- 
 receptores. 
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Hipóteses dos MECANISMOS DE 
TOLERÂNCIA AOS NITRATOS 
 Limita a eficácia dos Nitratos (depende da dose e da frequência do uso) 
1) Depleção vascular de radicais sulfidrilas – hipótese clássica 
Grupos –SH + R-O-NO2 
(cisteína) 
R-SNO 
(nitrosotiol) 
NO 
“ excesso” 
“ doadores de –SH” 
acetilcisteína, metionina 
2) Ativação neurohumoral compensatória 
R-O-NO2 
“ excesso” 
Vasodilatação 
intensa 
(+) Sistema adrenérgico  taquicardia 
(+) SRAA  ANG II  Vasoconstricção 
 Retenção Na/água 
“ respostas 
Compesatórias” 
3) Geração dos radicais livres 
R-O-NO2 
“ excesso” 
Peroxinitrito (-) da GC  GMPc 
“Vitamina C 
Carvedilol, hidralazina 
- 
PREVENÇÃO DA TOLERÂNCIA: 
- Omissão da dose por 8-12 h por dia 
- Terapia farmacológica: IECA, Vitamina C, carvedilol, hidralazina Prof. Priscilla Santana 
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ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO 
Classes Fármacos 
Dihidropiridinas: Nifedipina 
Amlodipina – Isradipina 
Nicardipina – Nimodipina 
Nisoldipina - Nitrendipina 
Fenilalquilaminas: Verapamil 
Benzotiazepinas: Diltiazem 
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Antagonistas de Canais de 
Ca2+ 
Efeitos Inotrópicos e 
Cronotrópicos Negativos 
Produz 
vasorrelaxamento das 
arteríolas 
Reduz RVS 
Verap+Dilti>Nifed 
Nifed>Dilti+Verap 
Menos depre. cardiaca 
Bloqueia a entrada de cálcio nas células do músculo liso 
arteriolar e nos cardiomiócitos inibindo o acoplamento 
exitação contração 
Canais de Ca++ do tipo L 
 
Canais de 
Ca++ do 
tipo L 
 
Ca2+ 
Ca2+ 
Ca2+ 
 Ca2+ 
ML 
vascular 
M. 
Cardíaco 
 Ca2+ 
Canais de Ca2+ 
do tipo L 
NIFEDIPINA 
VERAPAMIL 
DILTIAZEM 
Antagonista dos 
Canais de Ca2+ 
MECANISMO DE AÇÃO 
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VASODILATAÇÃO: BLOQ. DE CANAIS DE 
CA2+ 
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A demanda 
A oferta 
EFEITOS CARDIOVASCULARES 
VASODILATAÇÃO ARTERIOLAR: 
- Redução da pós-carga   Trabalho cardíaco e Consumo O2 
- Vasodilatação da artéria coronariana - Oferta O2 
- Prevenção dos vasoespasmo da angina variante 
 
EFEITOS INOTRÓPICO E CRONOTRÓPICO (-) 
-Nodo Atrio-Ventricular:  da velocidade de condução 
 Consumo O2 
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BENEFÍCIOS DOS ANTAGONISTAS DO CÁLCIO 
() Frequência cardíaca 
() Contratilidade 
Local de oclusão 
Área isquêmica 
() PÓS-CARGA PRÉ-CARGA () 
( ) Tensão da parede 
Trabalho cardíaco 
 Consumo de O2 
(- ) Vasoespamo coronariano 
Melhora o fluxo sanguíneo 
coronariano endocárdico 
 Consumo de O2 
 Oferta de O2 
Vasodilatação arteriolar 
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EFEITOS CARDIOVASCULARES 
Fármacos Vasod. 
Coron. 
Contrat. F.C. Vc NAV 
VERAPAMIL 4 4 5 5 
DILTIAZEM 3 2 5 4 
NIFEDIPINA 5 1 1 0 
NICARDIPINA 5 0 1 0 
NIMODIPINA 5 1 1 0 
Goodman & Gilman, 10a Edição Prof. Priscilla Santana 
EFEITOS ADVERSOS 
DIHIDROPIRIDINAS (Nifedipina) – vasodilatação excessiva 
- Hipotensão – Tontura – Cefaléia – Rubor – Náuseas 
-Taquicardia reflexa 
-Constipação, edema periférico, edema pulmonar, Tosse 
 
VERAPAMIL – Diltiazem 
-Hipotensão 
-- Depressão cardíaca – Falência cardíaca 
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- Observação: As dihidropiridinas (nifedipina) pode 
agravar a angina por induzir hipotensão e taquicardia 
reflexa (+ -bloqueador com cautela). 
BLOQ. -ADRENÉRGICOS 
- Reduz a frequência e a severidade dos 
episódios agudo da angina de esforço. 
- Maior tolerância ao exercício 
- Melhora a sobrevida do paciente pós-
IAM (efeito cardioprotetor) 
NADOLOL - METOPROLOL – ATENOLOL - PROPRANOLOL 
 Atividade Simpática Ataques de angina aguda 
-bloqueadores 
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BENEFÍCIOS DOS -BLOQ. NA ANGINA 
Frequência Cardíaca 
Pressão arterial 
Contratilidade 
 CONSUMO DE O2 
- Profilaxia da Angina “de esforço” 
-Infarto Agudo do Miocárdio 
Reduz a mortalidade dos pacientes pós-IAM, 
melhora a sobrevida 
(deve ser administrado logo após o IAM e mantido 2-3 
anos em todos os pacientes que toleram) 
 OFERTA DE O2 
 Tempo da diástole 
 Tempo da perfusão coron. 
 fluxo sanguíneo coron. 
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Efeitos metabólicos 
FC 
 Contratilidade 
 Tensão sistólica 
 parede 
 Demanda de 
oxigeno 
-BLOQUEADORES: ANGINA DE PEITO 
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BENEFÍCIOS DOS - BLOQ. NA ANGINA DE 
ESFORÇO 
() Frequência cardíaca 
() Contratilidade 
Local de oclusão 
Área isquêmica 
() PÓS-CARGA PRÉ-CARGA () 
( ) Tensão da parede 
Trabalho 
cardíaco 
 Consumo de 
O2 
Diâmetro da estenose () 
Diâmetro do vaso colateral 
() 
 o tempo de diástole 
Melhora o fluxo sanguíneo 
coronariano endocárdico 
 Consumo de O2 
 Oferta de O2 
Prof.Priscilla Santana 
Farmacocinética dos -bloqueadores 
Fármacos Dose 
(mg) 
Biodisponibilia
de oral (%) 
T1/2 
(h) 
Metab. 1a pas-
sagem (%) 
PROPRANO
LOL 
40-80 25-30 3-6 90 
NADOLOL 40 30-40 12-24 0 
METOPROL
OL 
50-100 40-45 3-4 50 
ATENOLOL 50 –100 50-55 5-10 0 
“A interrupção abrupta da terapia com -bloqueadores em 
indivíduos com angina tem sido associada ao reaparecimento 
de angina, IAM ou morte devido ao súbito aumento do tônus 
simpático” (up regulation) 
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ATIVADORES DOS CANAIS DE 
POTÁSSIO: NICORANDIL 
 Ativação dos canis de K+ do músculo liso vascular 
 Doador de NO 
Vasodilatador 
arterial RVP pós-carga 
venoso RV DC PA 
Fármaco reservado para pacientes que permanecem 
sintomáticos, a despeito do tramento ótimo com 
outros fármacos e/ou cirurgia ou angioplastia 
Efeitos colaterais 
Cefaléia, rubor e tonteira 
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TRATAMENTO DA ANGINA 
1 – Avaliar os fatores de risco: hipercolerolemia, 
tabagismo, obesidade, hipertensão, hipertireoidismo, 
diabetes, etc. 
 
2 – Escolha entre a terapia medicamentosa e a 
Revascularização (angiopastia –stents cororanriana ou cirurgia 
de revascularização-bypass coronariano: sintomas, anatomia 
arteriográfica, etc) 
Indicações para a arteriografia coronariana 
-Angina refratária à terapia medicamentosa 
-Teste extremamente positivo ao exercício 
-Angina instável 
-Angina associada ao pós-IAM 
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TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA ANGINA 
 AAS – 100 - 200 mg/d 
 
 ANTILIPIDÊMICOS – Colesterol total > 210 mg/dl 
 LDL >160 e HDL < 40 mg/dl 
 
 DURANTE A CRISE – Nitratos (SL) 
 
 TRATAMENTO PROFILÁTICO: 
 Nitratos de Longa duração* – particularmente eficaz em pacientes 
que têm alívio com nitroglicerina sublingual. 
*Cautela no paciente hipertensão fazendo uso de vasodilatador. 
Sildenafil não deve ser usado em paciente fazendo uso de nitrato. 
 
 -bloqueadores – fármaco de escolha na angina pós-IAM e na 
angina induzida por exacerbação simpática. 
 
 Bloqueadores de canais de cálcio* – Angina de Prinzmetal 
*Nifedipina – pode causar taquicardia reflexa 
*Formulação de liberação lenta e Amlodipina – < taquicardia reflexa 
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ASSOCIAÇÃO MEDICAMENTOSA 
-bloq. + Nitratos 
-bloq. + Nifedipina 
-bloq. + Verapamil 
 ou 
 Diltiazem 
Potencializa o efeito terapêutico de 
cada um na angina e impede a 
taquicardia reflexa induzida pelos 
nitratos 
Impede a taquicardia reflexa 
induzida pela nifedipina 
Cautela – devido aos efeitos 
inotrópicos e cronotrópicos (-): 
Bradicardia acentuada 
Bloqueio átrio-ventricular 
Insuficiência cardíaca 
Prof. Priscilla Santana