Metabolismo de lipídeos Aula 2

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Metabolismo de lipídeos II
Bioquímica para Enfermagem – Bloco III
Prof. Olavo Amaral
Junho de 2010
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Lipídeos
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 Lipídeos são moléculas hidrofóbicas com diversas funções.
 Representam a maior reserva energética do corpo.
Na última aula...
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- Ácidos carboxílicos com cadeias longas de carbonos
Ácidos graxos
Grande cadeia apolar!
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Triglicerídeos
- 3 ácidos graxos ligados por uma molécula de glicerol.
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Tecido Adiposo
Principais funções :
 Reserva de energia na forma de triacilglicerol.
 Isolante térmico.
 Amortecedor de choques mecânicos.
 Função endócrina: síntese de substâncias como hormônios e citocinas.
 
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A hidrólise dos Triacilgliceróis:
Hidrólise de triglicerídios
 - Mobilização dos ácidos graxos armazenados deve ocorrer no jejum.
 - Neste caso, entra em ação a lipase sensível a hormônios, ativada por glucagon e epinefrina através da PKA. 
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β-oxidação
 Um ácido graxo é quebrado em múltiplos acetil-CoA, gerando equivalentes redutores (NADH, FADH2)
 Acetil-CoA pode entrar no ciclo de Krebs e ser oxidado a CO2 e gerando mais energia.
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De onde vêm os ácidos graxos? 
Mas..
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Origem dos ácidos graxos
 - Dieta com transporte para os tecidos.
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Origem dos ácidos graxos
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Origem dos ácidos graxos
 - O que acontece com carboidratos e proteínas quando consumidos em excesso?
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Origem dos ácidos graxos
=
 - O que acontece com carboidratos e proteínas quando consumidos em excesso?
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Origem dos ácidos graxos
 - O que acontece com carboidratos e proteínas quando consumidos em excesso?
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Origem dos ácidos graxos
 - Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a partir de outros precursores, como carboidratos.
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Origem dos ácidos graxos
 - Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a partir de outros precursores, como carboidratos.
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Origem dos ácidos graxos
 - Qual pode ser o intermediário?
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Origem dos ácidos graxos
 - Qual pode ser o intermediário?
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Origem dos ácidos graxos
 - Glicose forma acetil-CoA a partir da glicólise e da reação da piruvato desidrogenase
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Origem dos ácidos graxos
 - Aminoácidos formam acetil-CoA a partir da perda do grupo amina e da modificação da cadeia carbonada.
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Síntese de ácidos graxos
 - Onde e quando ocorre?
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Síntese de ácidos graxos
 - Onde e quando ocorre?
 Estado alimentado
 Fígado
 Tecido Adiposo
 Glândula Mamária
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Síntese de ácidos graxos
 - Fígado capta glicose em excesso através da hexoquinase-IV.
 - Glicólise está ativada pela relação insulina/glucagon e ATP/ADP.
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Síntese de ácidos graxos
 - Como sintetizar ácidos graxos a partir de acetil-CoA?
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Síntese de ácidos graxos
 Problema 1.
 - Acetil-CoA é sintetizado na mitocôndria.
 - Síntese de ácidos graxos ocorre no citosol.
 - Como tirar o acetil-CoA da mitocôndria?
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Síntese de ácidos graxos
 - Acetil-CoA é conjugado ao oxaloacetato e convertido em citrato, que é transportado para fora da mitocôndria.
 - Oxaloacetato retorna à mitocôndria como malato/piruvato.
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Gasto de ATP!
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Síntese de ácidos graxos
 - Qual o próximo passo?
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Síntese de ácidos graxos
 - Transformação de acetil-CoA em malonil-CoA através da acetil-CoA carboxilase.
Gasto de ATP!
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Síntese de ácidos graxos
 - Depende de biotina como cofator.
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Síntese de ácidos graxos
 - Após a formação do malonil-CoA, todo o resto da síntese ocorre a partir de um único complexo multienzimático, a ácido graxo sintase. 
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Síntese de ácidos graxos
 - Malonil-CoA é conjugado a um acil-CoA, gerando CO2 e água e oxidando NADPH em NADP+.
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Síntese de ácidos graxos
 - Repetindo o processo várias vezes, vamos formando ácidos graxos maiores.
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Síntese de ácidos graxos
 - Repetindo o processo várias vezes, vamos formando ácidos graxos maiores.
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OK, temos ácidos graxos
 - O que fazer com eles?
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OK, temos ácidos graxos
 - O que fazer com eles?
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Síntese de triglicerídeos
 Substratos:
 Glicerol-3-fosfato
 Ácidos graxos
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De onde vem o glicerol?
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De onde vem o glicerol?
DHAP
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De onde vem o glicerol?
 - Glicerol-3-fosfato vem do DHAP (intermediário da glicólise) ou do glicerol derivado da hidrólise de triglicerídeos.
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Síntese de triglicerídeos
 - Ácidos graxos são convertidos em acil-CoA, consumindo ATP.
 - Glicerol-3-fosfato + 2 acil-CoA formam ácido fosfatídico através da ação da acil-transferase.
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Síntese de triglicerídeos
 - Adição de mais um acil-CoA forma triacilglicerol.
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Síntese de triglicerídeos
 - Onde ocorre?
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Regulação da síntese
 Quando vamos querer sintetizar?
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Voltando aos ácidos graxos...
 Quando vamos querer sintetizar?
 Estado alimentado
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Regulação da síntese
 O que sinaliza o estado alimentado?
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Regulação da síntese
 O que sinaliza o estado alimentado?
 - Disponibilidade de substrato (e.g. acetil-CoA)
 - Disponibilidade de ATP
 - Relação insulina/glucagon
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Regulação da síntese
 - Passo chave da regulação: acetil-CoA carboxilase (transforma acetil-CoA em malonil-CoA).
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Regulação da síntese
 - Regulação da síntese está integrada com a regulação da degradação, de forma a prevenir “ciclos fúteis”.
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Uma pergunta...
- Síntese de ácidos graxos usa NADPH como equivalente redutor.
- De onde vem o NADPH?
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Uma pergunta...
- Síntese de ácidos graxos usa NADPH como equivalente redutor.
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Uma pergunta...
- Como o NADP+ é transformado de volta em NADPH?
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Mas….
De onde vem o NADPH?
Via das Pentoses-Fosfato
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Mas….
De onde vem o NADPH?
Via das Pentoses-Fosfato
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Ciclo das pentoses fostato
 - Via alternativa para a oxidação de glicose 6-fosfato
Glicólise
Ciclo das pentoses
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Ramo oxidativo 
da via das pentoses
Ciclo das pentoses fostato
 - A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH.
 - Tal processo é chamado de fase oxidativa do ciclo. 
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Ciclo das pentoses fostato
 - A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH.
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Ramo oxidativo 
da via das pentoses
Ciclo das pentoses fostato
 - Para onde vai o NADPH?
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Ramo oxidativo 
da via das pentoses
Ciclo das pentoses fostato
 1. Síntese de ácidos graxos
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Ramo oxidativo 
da via das pentoses
Ciclo das pentoses fostato
 2. Redução da glutationa, um importante mecanismo de defesa antioxidante das células.
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Ramo oxidativo 
da via das pentoses
Ciclo das pentoses fostato
 - Glutationa é capaz de de converter H2O2 em H2O, oxidando-se no processo e sendo regenerada pelo NADPH.
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Ramo oxidativo 
da via das pentoses
Ciclo das pentoses fostato
 - Para onde vai a ribose-5-P?
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Ramo oxidativo 
da via das pentoses
Ciclo das pentoses fostato
 - Para onde vai a ribose-5-P?
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Ramo oxidativo 
da via das pentoses
Ciclo das pentoses fostato
 - Para onde vai a ribose-5-P?
DNA
RNA
Ácidos nucléicos!
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Mas...
 - Algumas células precisam de muito NADPH (fígado, tecido adiposo, eritrócitos).
 - Outras células precisam de muita ribose (medula óssea, pele, mucosa intestinal)
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Mas...
 - Como fazer só um dos produtos?
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Mas...
 - Como fazer só um dos produtos?
 - Fase não-oxidativa!
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Fase não-oxidativa
 - Transforma duas pentoses (5 carbonos) em compostos de 6 e 3 carbonos que podem entrar na glicólise.
 - Também pode agir ao contrário (i.e. transformar compostos
da glicólise em pentoses).
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Moral da história
 - Regulando as duas fases do ciclo das pentoses, podemos gerar apenas NADPH, apenas ribose, ou ambos.
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Regulação do ciclo
 - Relação NADPH/NADP+ regula fase oxidativa.
 - Concentração de ribose-5-P e glicose-6-P regulam fase não-oxidativa.
 - Assim, vamos produzir o que estiver faltando!
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OK?
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E os outros lipídeos?
Fosfolipídeos
Esteróides
Esfingolipídeos
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E os outros lipídeos?
Fosfolipídeos
Esteróides
Esfingolipídeos
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Metabolismo de colesterol, lipoproteínas e a formação da placa de ateroma
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Para que serve o colesterol?
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Para que serve o colesterol?
 Componente de membranas biológicas
 Formação de hormônios esteróides, ácidos biliares e vitaminas lipossolúveis
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De onde vem o colesterol?
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De onde vem o colesterol?
 Dieta
 Síntese endógena
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Como sintetizar o colesterol?
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Como sintetizar o colesterol?
 Apesar de ser uma molécula complicada (27 carbonos!), todo o colesterol pode ser sintetizado a partir de acetil-CoA!
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Síntese de colesterol
1. Síntese de mevalonato a partir de acetil-CoA
Etapa comprometida da síntese
(até o HMG-CoA, pode ir para corpos cetônicos)
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Síntese de colesterol
2. Conversão do mevalonato em isoprenos
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Síntese de colesterol
3. Síntese do esqualeno
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Síntese de colesterol
4. Conversão do esqualeno em colesterol
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Em resumo...
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Mas...
- Nosso foco é a regulação!
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Mas...
- Nosso foco é a regulação!
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Regulação da síntese de colesterol
 HMG-CoA redutase (passo comprometido) é estimulada por insulina, e inibida por glucagon e colesterol.
 Esta é a enzima inibida pela maior parte dos fármacos usados para diminuir o colesterol sanguíneo.
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OK, mas...
- Então por que o colesterol tem uma fama tão má?
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Aorta com placas de ateroma
Aterosclerose
Coronária obstruída
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Aterosclerose
 Deposição de lipídeos e outros materiais na parede dos vasos.
 Sintomatologia crônica (e.g. angina, claudicação) por diminuição da luz dos vasos
 Obstrução aguda (e.g. infarto, AVC), normalmente por trombose/embolia associada.
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Goldstein e Brown, Science, 2006
Evidência epidemiológica
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Aterosclerose
 Como o colesterol circulante causa a formação da placa de ateroma?
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Aterosclerose
 Como o colesterol circula?
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Transporte de lipídeos
 Sendo insolúveis em água, lipídeos não podem ser transportados livremente no sangue.
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Transporte de lipídeos
 Proteínas específicas estão envolvidas no transporte de lipídeos.
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Transporte de lipídeos
 Proteínas específicas estão envolvidas no transporte de lipídeos.
Albumina
(transporta ácidos graxos no jejum)
Quilomícrons (transportam lipídeos após a dieta)
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Transporte de lipídeos
 Proteínas específicas estão envolvidas no transporte de lipídeos.
Albumina
(transporta ácidos graxos no jejum)
Quilomícrons (transportam lipídeos após a dieta)
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Lipoproteínas
 Conjunto de apolipoproteínas e dos lipídeos carregados por elas..
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Lipoproteínas
 Quilomícrons são a lipoproteína que leva os lipídeos do intestino para os tecidos que captam os triglicerídeos.
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E depois?
 Remanescentes de quilomícrons, contendo apolipoproteínas, colesterol e alguns triglicerídios remanescentes, são captados pelo fígado.
Original
Remanescente
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E depois?
 Parte do colesterol será utilizado, por exemplo, para a formação de ácidos biliares.
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E o excesso?
 Fígado sintetiza ácidos graxos e triglicerídeos a partir de nutrientes em excesso da dieta.
 Estes triglicerídeos, juntamente com o colesterol vindo dos quilomícrons, é exportado em um segundo tipo de proteína, o VLDL (Very Low Density Lipoprotein)
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VLDL
 Quanto menos lipídeo, menor o tamanho e maior a densidade da lipoproteína.
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VLDL vs. quilomícrons
 Menor tamanho.
 Menos TAGs e mais colesterol.
 Lipoproteínas diferentes.
Quilomícron
VLDL
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Destinos do VLDL
 VLDL circula e cede triglicerídeos aos tecidos.
 Remanescentes (Intermediate Density Lipoprotein) podem ser recaptados pelo fígado ou se converterem a Low Density Lipoprotein.
Remanescente
Original
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LDL
 Ex-VLDL depletado de triglicerídeos, rico em colesterol e proteínas.
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LDL
 Popularmente chamado de “colesterol mau”, pois níveis plasmáticos altos estão associados a doenças cardiovasculares.
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O que o LDL tem de mau?
 LDL é internalizado pelos tecidos por endocitose mediada por receptores.
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O que o LDL tem de mau?
 Em algumas circunstâncias (e.g. inflamação crônica), LDL sofre oxidação no plasma e tecidos.
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O que o LDL tem de mau?
 LDL oxidada é captada por receptores de macrófagos, que captam grandes quantidades de colesterol formando “células espumosas” que se depositam nas paredes dos vasos.
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O que o LDL tem de mau?
 Inflamação gerada pelas próprias células espumosas parece ajudar a perpetuar a placa, que passa a tornar-se obstrutiva.
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O que o LDL tem de mau?
 Instabilização e ruptura da placa levam à formação de trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)
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O que o LDL tem de mau?
 Instabilização e ruptura da placa levam à formação de trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)
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OK, mas quem é o colesterol bom?
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OK, mas quem é o colesterol bom?
 High Density Lipoprotein.
 Níveis sanguíneos inversamente relacionados com doença cardiovascular.
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HDL
 Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e pobre em colesterol.
 Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons e triglicerídeos, levando-os de volta ao fígado.
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HDL
 Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e pobre em colesterol.
 Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons/VLDL e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado.
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HDL
 Aparentemente este transporte reverso de colesterol é capaz de diminuir a formação de placas de ateroma.
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Conclusão
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Conclusão
 “Perfil lipídico” (relação LDL/HDL) é um importante fator de predição de risco cardiovascular.
 Perfis lipídicos desfavoráveis devem ser tratados a fim de modificar este risco.
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OK, chega...
- Mais sobre estes assuntos no estudo dirigido!
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