Neurofisiologia e Fisiologia Endocrina

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Índice- PARTE II
 Efeitos e regulação dos hormônios da adrenal- 05/07
 Função e regulação dos hormônios testiculares- 12/07
 Ciclo reprodutor feminino- 19/07
 Gestação, parto e lactação- 22/07
 Motricidade I - 29/07
 Motricidade II- 05/08
 EEG + caso clínico - 09/08
 Ciclo do sono e vigília- 12/08
 Linguagem, memória e atenção 23/08
Caso Clínico 03 e EEG- 16/08 NÃO TEM AUDIO
Caso Clínico- 26/08
Linguagem, memória e atenção I – 30/08
Linguagem, memória e atenção II- 06/09
Efeitos e regulação dos hormônios da adrenal- 05/07
Situada no polo superior de cada rim e é constituída por 2 regiões, uma periférica chamada de córtex da adrenal e uma região medular, que é de origem nervosa essa parte central, de origem da crista neural. Recebe suprimentos por ramos da artéria aorta. Essas artérias se ramificam abaixo da cápsula renal e formam o plexo subcapsular. E o que isso nos fornece de informação?  Alguns desses vasos vão penetrar do córtex até a medula e com isso há interferência da região do córtex na medula. O Cortisol, que é produzido na zona média do córtex da adrenal ele é importante para estimular a síntese de uma enzima importante para a conversão de norepinefrina em epinefrina, que é chamada de FmND ( checar isso).
O sistema nervoso autônomo tem um gânglio simpático, essa região medular da adrenal é chamada de extensão do sistema nervoso simpático onde há a produção de epinefrina. Da norepinefrina produzida na medula adrenal, 80% é convertida em epinefrina. Na medula, ambos são considerados hormônios e não neurotransmissores.
A epinefrina é produzida no neurônio pré ganglionar, pós ganglionar ou na medula adrenal? Na medula adrenal! O pré-ganglionar libera acetilcolina e o pós-ganglionar norepinefrina. Pode-se chamar a medula de neurônio pós-ganglionar? Posso, embora não a chame assim porque ela não tem característica de neurônio ( apesar de alguns falarem, não é comum). As suas células são chamadas de cromafins. As células que produzem catecolaminas, epinefrina, norepinefrina, dopamina também, que é um precursor, são denominadas cromafins.
O Córtex é dividido em três camadas: a mais externa, perto da cápsula, é chamada de zona glomerulosa. Essas células apresentam poucas reserva de lipídios e são responsáveis pela liberação de mineralocorticoides e o de atividade biológica potente é a aldosterona.
A camada abaixo da glomerulosa, que é a camada média e é a maior delas representando 65% do córtex, é a zona fasciculada. É responsável pela liberação de glicocorticoides, que na espécie humana o de importância é o cortisol. Em roedores é a corticosterona. 
A outra zona, representando 10% do córtex é a reticulada. É responsável pela produção de andrógenos, que são fracos como andrógenos. Andrógenos como Dehidroepiandrosterona (DHEA). O mais potente como andrógeno é a testosterona, que é produzida no testículo. O DHEA pode dar origem a androstenediona, que é também um andrógeno fraco. O DHEA sulfatado é uma forma de mantê-lo mais estável, é menos metabolizado.
Fornecimento de colesterol para as células do córtex da adrenal
A principal fonte é o transportado pelas lipoproteínas plasmáticas. Vem, portanto, da circulação pelo transporte feito por LDL e HDL. Antigamente falava-se apenas de LDL, mas hoje se admite que se possa captar HDL também.
A célula então expressa receptores capazes de captar LDL ou HDL fornecendo uma fonte importante de colesterol. Existem outras duas fontes de colesterol, dentro da célula:
- Armazenamento dentro da célula de um pool de éster de colesterol. Essa fonte de reserva é importante, pois a célula não é capaz de armazenar o hormônio pronto, sendo as gotículas de ester de colesterol a forma de armazenamento possível.
Existe um enzima que favorece esse depósito de colesterol , a ACAT (acil-coenzimaA colesterol aciltransferase), que favorece a esterificação do colesterol.
- Síntese a partir de coenzima A produzida pela mitocôndria.
	Quando a célula é estimulada pela adeno-hipófise podemos ter a produção de dois hormônios esteroides:
→ Corticoides – zona fascicular 
→ Andrógenos – zona reticular
O estímulo que vem da adeno-hipófise é o ACTH
	Quando o ACTH age nestas células ele provoca o aumento da captação de colesterol por meio do aumento dos receptores para LDL e HDL. Estimula também uma enzima que faz o caminho inverso da ACAT, ou seja, uma hidrolase de éster de colesterol que mobiliza o colesterol para ser usado na formação de hormônios.
	O colesterol livre vai então para a mitocôndria, onde temos uma enzima importante para o começo da produção de hormônios.
 A proteína mitocondrial denominada STAR (proteina regulatória ativa da esteroidogênese) é necessária para o transporte de colesterol para dentro da mitocôndria, onde há um passo limitante para a formação dos hormônios no córtex da adrenal. Se não houver a produção dessa enzima por algum defeito genético o paciente será portador de uma hiperplasia da adrenal chamada de hiperplasia lipóide. Essa condição é caracterizada pelo acúmulo de lipídios no citoplasma além do déficit na produção de hormônios corticais. A Star fica dentro da mitocôndria, e faz o transporte da membrana mitocondrial externa para a interna, e transporta o colesterol por meio de difusão facilitada.
Porque é importante falar da via biossintética?
Pela existência de condições como a hiperplasia congênita da adrenal – causada pela deleção das enzimas que fazem parte da biossíntese.
Por exemplo, o paciente que tem deficiência na 21α hidroxilase (deleção mais frequente) é portador deste tipo de hiperplasia, sendo incapaz de produzir hormônio (pois duas zonas são dependentes deste hormônio) e possuindo também uma hiperplasia do córtex.
O raciocínio que explica a ocorrência da hiperplasia é o seguinte: o cortisol faz feedback negativo sobre ACTH e CRH. Se não temos produção de cortisol a hipófise “percebe” e aumenta a produção de ACTH, o qual faz o trofismo da região cortical, entre outras funções. Como a produção de hormônio está impossibilitada a produção de cortisol e o trofismo da região vão persistir indefinidamente.
Podemos ter tambem deficiência de outras enzimas da via!
Nas três zonas, depois que o colesterol é captado para dentro da mitocôndria, ele será clivado. A enzima desmolase cliva uma cadeia lateral do colesterol, originando a pregnenolona. Este é o passo limitante na síntese dos hormônios, e está presente nas vias das 3 zonas. 
Os passos das vias ocorrem entre a mitocôndria e o retículo, sendo a sequência diferente para cada via. 
De acordo com cada zona forma-se um produto diferente, dependendo das enzimas presentes em cada uma
A Zona glomerulosa expressa aldosterona sintetase, mas na zona fasciculada não encontramos esta enzima, e portanto não se forma aldosterona nesta última.
A zona glomerulosa também não tem a 17 α hidroxilase, e portanto não consegue formar hidroxiprogesterona, o que ocorre na zona fasciculada.
Zona Reticulada também possui 17α-hidroxilase e não possui aldosterona sintetase
Portanto: 
	
	Zona Glomerulosa
	Zona Reticulada
	Zona Fasciculada
	Aldosterona Sintetase
	(+)
	(-)
	(-)
	17α-hidroxilase 
	(-)
	(+)
	 (+)
Zona glomerulosa
A pregnenolona formada na zona glomerulosa é levada ao retículo endoplasmático liso (REL), onde ocorre a conversão desta a progesterona pela ação da 3β-HSD (3β hidroxiesteroide-desidrogenase-isomerase)
A zona glomerulosa expressa a enzima 21 hidroxilase, que ainda no REL usa a progesterona e a trasnforma em DOC (desoxicorticosterona)
O DOC vai para a mitocôndria e toodo o restante da formação do ormonio vai ocorrer nesta organela
Na mitocôndria temos uma 11 hidroxilase (também presente na zona fasciculada, mas numa isoforma que não tem todas as funções catalíticas da zona glomerulosa).
Na zona glomerulosa, a 11-hidroxilase tem várias atividades catalíticas importantes para a formação de aldosterona, e portanto, é denominada aldosteronasintetase. Suas funções Catalíticas são as seguintes:
Atividade de 11-hidroxilação
Atividade catalítica 18-hidroxilase
Atividade catalítica 18-oxidação
O DOC, pela 11-hidroxilação, dá origem à corticosterona, que também tem atividade de aldosterona, por ser um mineralocorticoide, mas é mais fraca.
Pela atividade de 18-hidroxilase se forma a 18-hidroxicorticosterona, que por sua vez, na ação de 18-oxidação dá origem a aldosterona.
Assim, temos uma reação em que são formados diversos intermediários, mas estes intermediários não são liberados da enzima, e portanto, o mais importnte destes passos é o conceito que o DOC, pelas 3 ações catalíticas da aldosterona-sintetase, origina a aldosterona.
A corticosterona formada, então, não é liberada!
Zona fasciculada
	Na zona fasciculada a pregnenolona também é convertida a progesterona, exatamente da mesma forma que ocorre na zona glomerulosa. A zona fasciculada tem um 17 alfa hidroxilase, que converte a progesterona em 17-hidroxi-progesterona. 
	Também existe a possibilidade nesta região da pregnenolona ser 17-hidroxilada, dando origem a 17hidroxipregnenolona, que também forma desoxicortisol, mas a zona fasciculada “prefere” usar a progesterona. A 3β-HSD também pode converter a 17-hidroxipregnenolona em 17-hidroxiprogesterona (não é uma via usual, mas pode ocorrer).
	Ainda no retículo, com a 17 hidroxiprogesterona, pode ser formado o desoxicortisol pela ação da 21-hidroxilase. O desoxicortisol vai para a mitocôndria e por ação da 11 hidroxilase é convertido a cortisol.
	Quando o paciente não tem a 21-hidroxilase, ele não consegue produzir aldosterona nem cortisol, entretanto consegue formar androgênio, pois a zona reticulada não necessita desta enzima para formá-lo. O seja, o paciente com esta condição tem hiperandrogenismo, pois todo o substrato que chega na adrenal será desviado para a formação de androgênio, uma vez que as outras vias não podem presseguir. 
Alguns sintomas deste hiperandrogenismo são: aumento do pênis nos homens, virilização pós-natal feminina, na mulher adulta, pode ocorrer infertilidade e amenorréia.
Zona Reticulada
Possui 17-hidroxilase, que nesta zona tem função de 17,20-liase, clivando a hidroxiprogesterona para formar o DHEA e retirando dois carbonos nas posições 17 e 20.
(por isso os glicocorticoides e mineralocorticoides têm 21 carbonos, enquanto os androgênios possuem 19 carbonos)
A 17 alfa hidroxilase pode atuar sobre a pregnenolona formando 17-pregnenolona (também pode ser formada 17-hidroxiprogesterona, mas preferencialmente é a 17-pregnenolona) . No reticulo ocorre a 17,20 liase que dá origem ao DHEA, um androgenio. Esse androgenio pode ser sulfatado pela ação de uma sulfo-transferase dentro do retículo, originando DHEA sulfatado, que tem maior afinidade por proteinas plasmáticas.
O DHEA sulfatado tem importância na gravidez:
Indice de estriol (metabólito inativo da família dos estrógenos) que é dosado na gravidez porque sua formação indica uma relação boa da mãe com o feto → a placenta foi formada adequadamente e se relaciona mandando e recebendo substratos do córtex da adrenal fetal. O estriol é chamado de unidade feto-placentaria.
Se não houver envio de substratos do cortex fetal para a placenta, ela não forma estriol, um sinal de que haverá aborto espontâneo.
Estriol é formado pela inativação do estradiol;
O DHEA sulfatado é o produto utilizado para formar estriol na placenta.
*DHEA sulfatado pode ser convertido à estriol
DHEA pode ser convertido à androstenediona por ação da 3-beta-HSD (tipo 3)
*Todas essas enzimas pertencem à família do citocromo P450.
ALDOSTERONA
Quais são os fatores que estimulam o córtex, na zona granulosa a liberar aldosterona?
Mecanismo totalmente à parte do que vemos para zona fasciculada e reticular, que dependem do ACTH. Para a zona granulosa: A angiotensina II é mais potente liberador de aldosterona. ACTH pode estimular a aldosterona, porém é um fraco estimulador. Hipercalemia (alta concentração de K+) estimula aldosterona, e a explicação aparente é que a despolarização na membrana desencadeia aumento dos canais de Ca+, levando à liberação de aldosterona. Hormônio natiurético atrial é inibidor de aldosterona! Então, fatores estimuladores de aldosterona: Angiotensina II, hipercalemia e  ACTH. Inibidor: PNA
Aldosterona é transportada majoritariamente por albumina (cerca de 50%), pela maior afinidade.
Sistema renina-angiotensina é estimulador para aldosterona. São os fatores que estimulam a liberação de renina: a hipoperfusão na arteríola aferente, estimulação beta-adrenérgica, menor liberação de cloreto de sódio pela mácula densa. E aí a renina atua sobre angiotensinogênio (fígado) -> angiotensina I -> ECA -> angiotensina II -> aldosterona. Angiotensina II também estimula a sede.
Ação da Aldosterona
Aldosterona é importante para retenção de Na+ no túbulo distal, e no pólo distal da glândula salivar.
Mecanismo de ação hormonal: receptor nuclear! Se liga ao seu receptor, que está localizado no citoplasma (MCR - receptor para mineralocorticóides) e que se ativa com a chegada da aldosterona. Esse receptor está inativado e ligado à proteína de choque térmico, se ligando à aldosterona e desligando dessa proteína. Esse complexo de aldosterona e MCR se dirigem ao núcleo. No núcleo, aumenta a expressão de canais de Na+ na membrana luminal das células do túbulo distal e aumenta também a atividade e estabilidade dessas proteínas dos canais de Na+, ficando estas por mais tempo na membrana. Aldosterona estimula síntese de SGK (cinase) que fosforila NIC 4-2, fator que induz a degradação lisossomal desse canal de sódio, que fosforilada não consegue mais degradar o mesmo. NIC fosforilada promove autorregulação, desativando SGK.
Aldosterona também aumenta a expressão da Na+ K+ ATPase na membrana basal dessas células do túbulo distal. Na+ é reabsorvido através da bomba, para o espaço citoplasmático da célula, enquanto K+ é secretado para fora da célula. Então a ação final da aldosterona é promover a reabsorção de Na+ e excreção de K+ nas células renais dos túbulos distais!
GLICOCORTICÓIDES
Cortisol é o importante na espécie humana. 75 a 80% é transportado na circulação em ligação com transportina - CBG (proteína plasmática) sintetizada no fígado. 15% com albumina, e de 5 a 10% na forma livre. 
Estrogênio também aumenta a produção dessas proteínas plasmáticas - CBG. Então a produção de glicocorticóides pode ser mascarada por diminuir a forma livre, e a melhor forma para dosar cortisol é na urina de 24h. A meia vida plasmática do cortisol é em torno de 70 min.
Secreção do Cortisol
Existe uma variação muito grande ao longo do dia. Seus níveis são menores nas primeiras horas de sono. A maior concentraçao de cortisol é observada antes de acordar, cm néveis máximos as 8h da manhã. Produção menor é observada após 00h, durante as primeiras horas de sono. Isso muda se a pessoa tiver um ciclo de vida claro/escuro diferente, sendo influenciado pela luminosidade. Quando aumenta a luminosidade a pineal libera menos melatonina, aumentando a produção de cortisol. E por isso se deve dosar cortisol de manhã também! Essa mudança de níveis plasmáticos acontece também em relação a liberação, não somente a síntese.
Mecanismo de ação do Cortisol
Igualmente a aldosterona, só muda o tipo de receptor que no caso é para glicocorticóide.
O glicocorticóide cortisol tem uma atividade de mineralocorticóide (IMPORTANTE), então pode se ligar ao receptor de mineralocorticóide. Mas porque isso não acontece? A célula que expressa receptor para mineralocorticóide no túbulo distal tem uma enzima 3-beta HSD tipo 2, que converte cortisol a corticóide, que é um metabólito inativo, que não se liga ao receptor de mineralocorticóide. Por outro lado, tecidos que tem ação de glicocorticóides, como pele, SNC, glândula salivar, células do túbulo distal, e tecido adiposo expressam uma HSD 3-beta, para justamente impedir a ação do cortisol. Por isso alguns cremes podem ser a base de cortisona, pela presençadessa enzima na pele.
Onde a HSD 3-beta tipo 2 não é expressa, o cortisol age como mineralocorticóide, causando AME - sindrome aparente de excesso de mineralocortidóide. Porque é aparente? Porque pode não ser o mineralocorticóide que está em excesso (pode estar normal), mas sim o glicocorticóide, mimetizando a ação deste outro.
Deficiente genética na expressão de HSD 3-beta Tipo 2 -> AME. Onde o débito cardíaco aumenta, se tem abdome globoso, hipertensão.
Alcaçuz: presente em doces, balas, é um inibidor dessa enzima HSD 3-beta tipo 2! Se você aumentar o consumo de doces e balas, inibe a enzima e pode desenvolver AME!
Então cortisol se liga ao seu receptor específico (tbm tem afinidade com receptor de aldosterona), que está constituindo um complexo inativo com as proteínas de choque térmico, que se desliga dessas proteínas para se ligar ao cortisol, e este novo complexo se move para o núcleo e modula expressão de proteína ou não.
Funções do cortisol
Manter uma atividade cardiovascular, atuar no metabolismo intermediário, função anti-inflamatória, diminuir a resposta imunológica (imunossupressor).
As funções do cortisol são divididas em aspectos fisiológicos e farmacológicos:
Função Fisiológica: valores de cortisol normais
Suprafisiológica ou Farmacológica: quando se tem um excesso de cortisol, gerado porque a glândula adrenal produz muito cortisol (ex: tumor na adrenal) -> Doença de Cushing, ou pq existe um tumor na hipófise produzindo muito ACTH -> Síndrome de Cushing. Atentar para essa diferença!
Por que que algumas pessoas chamam de síndrome e outras doença de Cushing?
Tanto a doença como a síndrome é causada pelo excesso de cortisol, mas a origem desse excesso pode ser um tumor hipofisário que aumenta ACTH, estimulando o córtex adrenal (no caso da síndrome), que tem como efeito secundário o aumento de cortisol. E a doença é um tumor de córtex de adrenal, que produz autonomamente cortisol (produção primária de cortisol). 
[...] ACTH também estimulo produção de androgênios (?)
O excesso de cortisol também pode ser estimulado por medicamento: se vc fizer uso de análogos do cortisol, vc também pode ter, a longo prazo, doença de Cushing... sintomas de Cushing. Se você toma cortisol de forma exógena, vc vai inibir esse eixo endócrino que inibe a sua produção endógena de cortisol... se vc vai parar de tomar cortisol exógeno, vc não pode parar de um dia pro outro, porque o córtex adrenal está deprimido por essa dose exógeno que vc tá tomando. Após o tratamento com cortisol, quando ele é removido, não é removido de maneira abrupta, e sim diminuindo a dose a longo prazo até que vc consiga reestabelecer o eixo de regulação e tenha o córtex produzindo cortisol de forma ativa.
OBS.: o cortisol exógeno é mais potente do que o cortisol endógeno pois não se associa a proteínas plasmáticas
Influências do cortisol no organismo:
O cortisol é importante na produção de surfactante, estimulando pneumócitos tipo II; isso se chama maturação pulmonar. Crianças prematuras, com deficiência de surfactante nos alvéolos (síndrome da angústia respiratória do recém nascido/doença da membrana hialina), possuem deficiência na produção de cortisol. Se há previsão da criança nascer prematura, administra-se cortisol na mãe, mas se não fôr possível, administra-se na criança recém-nascida prematura para melhorar sua distenção alveolar.
Cortisol no metabolismo intermediário: vou dividir o metabolismo intermediário em ação catabólica e ação anabólica. Vou começar pelas ações catabólicas que o cortisol tem na sua concentração normal: ação anti-insulina (impede a ação de insulina, impedindo o transporte de glicose em células musculares), aumento da degradação de proteína (proteólise na pele, tecido muscular, no tecido lipólico) e ocorre liberação de aminoácidos, aumenta a lipólise e liberação de ác. Graxos e glicerol. Esse aminoácido e esse glicerol podem ser transformados em glicólise, o cortisol vai estar presente então no período de jejum.
Ações anabólicas do cortisol, ocorre no tecido hepático: estimula as enzimas da via gliconeogênica (ela diz o nome das enzimas...), utilizando aminoácidos e glicerol transformando eles em glicose, somente parte dela é estocada em tecido hepático (glicogênese hepática) , a maior parte é liberada na corrente sanguínea
Vamos supor que um indivíduo possua excesso de cortisol: proteólise exacerbada nos membros superiores e nos membros inferiores e aparente obesidade central  (acumula tecido adiposo na região do tronco, pescoço, face e extremidades finas), hiperglicemia (um dos primeiros sintomas), aumenta a tolerância a insulina a longo prazo por hiperestimular a produção de insulina pelo pâncreas, sobrecarregando-o (não sei se foi isso que ouvi mesmo).
O cortisol tem ação anti-inflamatória e imunossupressão. Como anti inflamatório, estimula  a ´sintese da proteína lipocortina, que inibe a fosfolipase A2, que atua sobre fosfolipídeos de membrana, degradando-os em ácido aracdônico, que com ação enzimática forma leucotrienos, prostaglandinas e tromboxanos (fatores de inflamação). Assim, o cortisol impede a formação de fatores de inflamação. O cortisol também inibe a ciclooxigenase-2 (COX-2) e inibe a ação fagocítica dos neutrófilos, embora aumente a produção de neutrófilos na medula. Aumenta a estabilidade da membrana lisossomal, o que diminui a liberação de enzimas líticas dos neutrófilos (diminui sua atividade fagocítica). Diminui a produção de fator ativador de plaquetas e óxido nítrico(?)
Na imunossupressão, diminui a produção de IL 1, IL2 e TNF alfa, que são importantes para ativar as respostas imunes. Como? O fator nuclear KB é um inibidor do fator de transcrição para as citocinas, o cortisol estimula a síntese do fator nuclear KB ou cria um complexo glicocorticoide ao se ligar nesse fator de transcrição (estrutura heterodímera) e dificultar sua ação. 
O cortisol em excesso pode potencializar a ação das catecolaminas por estimular expressão receptores beta adrenérgicos. Tendência a hipertensão quando o cortisol está em excesso. Inibe a diferenciação de osteoblastos, diminuindo o processo de formação do osso. Cortisol causa proteólise na matriz óssea e diminui a absorção de Ca intestinal, o que diminui a calcemia e aumenta paratormônio (PTH), tentando aumentar a calcemia. Inibe a síntese de colágeno na pele e a proliferação de fibroblastos, o paciente possui a pele muito fina, de forma que se pode ver os vasos. Muitas estrias. Face em forma de lua cheia, com (?) de búfalo, na nuca. Deformação de vasos devido ao aumento de volume dos mesmos.
No sistema nervoso, o cortisol pode causar euforia, dificuldade de memorização, concentração, apatia... 
Como o cortisol tem efeito lipolítico, mas concentra gordura na região do tronco? Devido ao aumento de insulina gerado pela rápida hiperglicemia gerada, gerando essa lipogênese posteriormente.
Função e regulação dos hormônios testiculares- 12/07
Diferenciação sexual
Até a sexta semana de gestação, as gonadas se apresentam indiferenciadas, ainda não tendo como determinar a característica sexual definitiva. Durante o processo de diferenciação sexual haverá o desenvolvimento de gonadas e de genitalias externa e interna.
Mas quais são os tipos celulares presentes nas gonadas indiferenciadas?
Celulas germinativas -> são precursoras dos gametas; ao sofrerem divisões mitóticas vão dar origem as espermatogonias (sexo masculino) e ovogonias (sexo feminino). Para ambos os sexos, as divisões mitóticas se iniciam no período embrionário. Entretanto há diferença em relação a meiose: sexo feminino iniciam a primeira divisão meiótica no período embrionário; já o sexo masculino só faz meioses na vida adulta.
As ovogonias entram na primeira divisão meiotica e dão origem ao ovócito primario. Esse ovocito, é circundado por células precursoras da granulosa, ainda no periodo embrionario. E um detalhe importante: os ovocitos vão parar nessa primeira divisao meiotica (na fase prófase), a meiose será interrompida aí e vai se arrastar até a vida adulta.A primeira divisão meiótica só vai se completar na ovulação. Na fertilização irá se completar a
segunda divisão meiótica.
Epitélio celômico -> precursor para as celulas de Sertoli no aparelho masculino e para as células da granulosa no aparelho feminino; ambas são células que tem função de sustentar e nutrir gametas. As células de Sertoli produzem e liberam o hormônio antimulleriano (AMH) que é importante para impedir o desenvolvimento da genitália interna feminina. Ele regride o ducto de Muller que daria origem a genitalia interna feminina. Ponto fundamental: presença de hormônios durante período de diferenciação do aparelho reprodutor masculino. Outra diferença fundamental entre ambos os sexos.
As células da granulosa produzem estradiol, mas só na vida adulta. Sexo feminino se desenvolve independente de hormonio. É a ausencia de hormonio que induz a diferenciação no sexo feminino.
Celula mesenquimais -> precursoras das celulas de Leydig no sexo masculino e células tecais no sexo feminino. As celulas de Leydig são produtoras de androgenos, que tem importância na diferenciação das genitalias interna e externa masculinas.
Alguns estudos sugerem que AMH também tem importância na foliculogenese. Mas ainda são estudos muito precoces.
Outras pesquisas sugerem que se o homem for muito estressado ele libera menos cromossomos Y então teria mais filhas meninas. Entretanto não são estudos conclusivos.
As pesquisas sobre reprodução, no geral, ainda são muito limitadas por questões éticas. As células tecais também são produtoras de adrogênio, MAS NA FASE ADULTA. Durante periodo de diferenciaçao nao existe produção de adrogenos por essas celulas.
São 3 fatores importantes para a diferenciação sexual: o sexo genetico, o sexo gonadico e o sexo fenotipico.
A) Sexo genetico
As junções são definidas no momento da fertilização: XX (embriao do sexo feminino) ou XY (embriao do sexo masculino). O cromossomo Y é bem menor que o X. Já foram identificados 30 genes do cromossomo Y, a maior parte são repetições sem função. O cromossoma X é bem maior, já foram identificados cerca de 1000 genes.
No cromossoma Y está uma região muito importante, que define o aparecimento de células de Sertoli e a diferenciação de um testículo. Trata-se de um gene chamado de REGIAO DETERMINANTE SEXUAL DO CROMOSSOMA Y (SRY), que fica no braço curto do cromossoma Y. A expressão de SRY vai levar a produção de uma proteína que é ligante ao DNA chamada fator determinante testicular (TDF). Esse fator vai estimular a
multiplicação celular levando ao diferenciação em testículo.
2)Sexo gonadico
Fator relacionado ao aparecimento das gonadas. Entre 6 e 7 semanas surgem os tubulos seminiferos que serão envolvidos pelas cels de Sertoli, que surgem na setima semana de gestaçao aproximadamente. As cels de Sertoli produzem o AMH (fator antimulleriano).
Também surgem as células de Leydig, entre 7 e 8 semanas. Nesse momento já se pode ver um testiculo bem diferenciado, a partir da semana 8 aproximadamente. As cels de Leydig são produtoras de testosterona, que é um potente adrogenio, o qual vai induzir o processo de diferenciação das genitalias. Então até 6 semanas o embrião apresenta dois ductos indiferenciados: de Wolf (mesonefrico) e de Muller (paramesonefrico). A partir da semana 8/9, por ação da testosterona e de DHT (di hidrotestosterona, hormônio proveniente da testosterona), vai ocorrer a diferenciação das genitalias interna e externa masculinas. A testosterona tem ação na diferenciação da genitalia interna. O tecido que dará origem a genitalia externa expressa a 5-alfa-redutase, enzima que converte a testosterona em DHT. Para formar a genitalia externa (glande, penis,saco escrotal) é fundamental a conversão de testorena em DHT. Entao para diferenciação da genitália externa: é fundamental a formação de DHT!
Então para o sexo masculino alguns efeitos dependem de DHT (barba, acne) outros dependem de testosterona (massa muscular).
Alfa-redutase tipo 1: expressa na pele (relacionada a acne); aparece na puberdade.
Alfa-redutase tipo 2: expressa no trato urogenital masculino, na pele genital, no folículo piloso e no figado; presente desde o periodo embrionario.
OBS: no fígado ocorre degradação de testosterona convertendo em androstenedinol (no Guyton diz que é convertida no fígado em androsterona e desidroepiandrosterona!!); no fígado é diferente do tecido-especifico em que a conversão é em DHT principalmente!!
C) Sexo fenotipico
Até a semana 8 os ductos estão indiferenciados: mesonefrico (de Wolf) e paramesonefrico (de Muller). O ducto de Wolf vai se desenvolver por ação hormonal da testosterona, que é secretada ipsilateralmente. Nesse período de diferenciação a testosterona vai ter ação ipsilateral. Na idade adulta uma parte da testosterona vai para corrente sanguinea entao vai ter ação bilateral.
A regressão (apoptose) do ducto de Muller é induzida pela ação do AMH, hormônio liberado pelas celulas de Sertoli.
O ducto de Wolf vai dar origem a genitalia interna: a vesicula seminal, ao ducto deferente e ao epididimo.
Por ausencia de hormonio e, em ultima instancia, do cromossomo Y, ocorre o desenvolvimento de ovario (gonada feminina).
O ovário nesse periodo de diferenciaçao ainda nao sintetiza hormonio. Por isso, a ausência de testosterona leva a regressão do ducto de Wolf (primordio da genitalia interna masculina). Ao mesmo tempo o ducto de Muller (paramesonefrico) se desenvolve, que na ausência de AMH, se diferencia em: útero, tuba uterina e porção superior da vagina. Completamos então a genitalia interna.
Agora vamos falar sobre a genitalia externa de ambos os sexos...
Lembrando que a genitalia externa masculina só vai se desenovolver se tiver presença de DHT.
São 4 regiões que podem se diferenciar:
Tuberculo genital, prega urogenital, seio genital e tumefação labio-escrotal.
Essas regiões formam a genitalia externa masculina na presença de DHT, MAS NA AUSENCIA DE HORMONIO FORMAM GENITALIA EXTERNA FEMININA.
Genitalia externa masculina é composta por:
1)Tuberculo genital -> torna-se a glande
2)Prega urogenital -> se desenvolve formando a haste do peniana
3)Tumefação labio - escrotal -> se funde e forma o saco escrotal
4)Seio genital -> forma a prostata
Genitalia externa feminina é composta por:
1)Tuberculo genital -> torna-se o clitoris*
2)Prega urogenital -> se desenvolve formando os pequenos labios
3)Tumefação labio - escrotal -> forma os grandes labios
4)Seio genital -> forma a parte mais inferior ou externa da vagina (dois terços mais externos)
*Nesse momento de diferenciação, se houver ação de androgenio, o embrião do sexo feminino terá clitoris aumentado. 
Por outro lado, se o embriao do sexo masculino tiver falta de receptores de androgenio, ele tem testiculos, mas pode desenvolver genitalia feminina a despeito de ser GENETICAMENTE masculino!!
Outro exemplo é o embrião que não expressa 5 alfa redutase. Apesar de ser geneticamente XY, produzir AMH (pq tem cels de Sertoli) e testosterona (pq tem cels de Leydig), vai desenvolver genitalia externa feminina pq nao converte testosterona em DHT.
A genitalia interna será masculina pq se ele produz AMH o ducto de Muller regride e se tem testosterona o ducto de Wolf vai se desenvolver.
Se o embriao for X0 (deleçao do segundo cromossomo, é a sindrome de Turner), tem vestigio de gonada. Nao se desenvolve testiculo em ovario. O ducto de Wolf nao vai se desenvolver pq nao tem testosterona, a genitalia interna feminina vai se desenvolver por causa da ausencia da ação hormonal e a genitalia externa também vai ser feminina. Na
sindrome de Turner, vai haver toda uma característica indiferenciada por uma anormalidade genetica levando a uma não diferenciação. Na verdade, vai haver uma regressão do ducto de Wolf. Vai ter aparencia de sexo feminino, mas vai ser infértil pq não vai ter ovulos. Vai ter mamas devido a ausência de testosterona (a parte androgênica também depende muito da suprarrenal).
Estradiol é depedente da testosterona (testosterona pode dar origem ao estradiol),então não podemos dizer que todo desenvolvimento de caracteristicas femininas depende da ausência de testosterona.
Se o embrião for XX, mas com ausencia da 21-hidroxilase. É a sindrome da hiperplasia congenita em que a pessoa nao produz os hormonios aldosterona e cortisol, aumentando a produção de androgenio. Nesse caso, a genitalia externa desse embrião pode ser masculina, dependendo sempre do grau de comprometimento.
Aqui termina diferenciação sexual, lembrando sempre que DEPENDE DO SEXO GENETICO PARA TUDO ISSO ACONTECER, É O CROMOSSOMA Y QUE DETERMINA O PROCESSO DE DIFERENCIAÇÃO DO SEXO MASCULINO.
Aparelho reprodutor masculino
(46:40)
GONADAS TEM FUNÇÃO ENDÓCRINA E EXOCRINA. A EXOCRINA ESTÁ RELACIONADA A GAMETOGENESE.
FUNÇÃO ENDÓCRINA:
Sintese dos hormonios esteroides, são os andrógenos, dentre eles o mais potente que é a testosterona. A maior parte da produção de testosterona ocorre no testiculo. Além desse hormonio esteroide também produz hormonios proteicos: inibina e ativina.
Além dos testiculos, existem as glandulas anexas a esse aparelho: prostata e vesícula seminal.
Dentro do aparelho reprodutor masculino são 3 hormonios: testosterona, DHT e estradiol. DHT e estradiol são produzidos em tecido periferico. Tecido adiposo vai converter testosterona em estradiol. A produção de DHT se dá pela ação da 5 alfa redutase expressa pela genitalia externa, como já explicado.
Glandulas anexas: prostata e vesicula seminal
Prostata
Libera secreções que vão se somar as produções testiculares.
Entao dentro do semem, aquilo q é ejaculado no momento de copula, além de espermatozóides também há produtos das glandulas anexas. A prostata libera citrato e
fosfatase alcalina para neutralizar o ph acido encontrado na vagina.
Vesicula seminal
Libera frutose que serve como nutrição para o espermatozoide ao longo do percurso.
Glandulas bulbouretrais
Liberam produto para lubrificar facilitando a penetração.
Testiculo
Formado por varios lobos, dentro desses estão acomodados os tubulos seminiferos. Nos tubulos seminiferos acontece a espermatogenese. A partir dos tubulos seminiferos os espermatozoides são transportados para a rede testicular, passam pelo ducto eferente e vão então para o epididimo. Na regiao de cauda os espermatozoides serão armazenados e maturados. O armazenamento então pode acontecer tanto na região da cauda do epididimo quanto na porção inicial próxima* ao ducto deferente da onde o sptz sai do epididimo e vai para o canal ejaculatorio, podendo ser liberado na ejaculação.
Epididimo é composto por: cabeça-> corpo -> cauda
Ao longo do caminho do epididimo até o canal ejaculatorio vai passando por glândulas anexas que liberam secreções que se unem aos sptz.
São 2 compartimentos importantes dentro do lobo, que são delimitados pelos septos:
Compartimento peritubular – células secretoras de androgenio (cels de Leydig) e capilares.
Compartimento intratubular - epitélio seminífero do túbulo seminífero
80% da estrutura dos testículos é formada por túbulos seminíferos, 20% da estrutura dos testículos é formada por células de Leydig (intersticiais).
A membrana basal separa os compartimentos peritubular do intratubular. A membrana basal faz parte de um conjunto de barreiras que são muito importantes no sentido de preservar o tecido, pois ele é geneticamente diferente (então é muito importante controlar tudo que passa para o ambiente intratubular). A lâmina basal faz seleção de tudo que
passa. Cels de Sertoli apresentam extensão que vai desde a lâmina basal até a luz do tubulo, estendendo-se por todo o epitelio. Essa celulas têm ligação muito forte por junções comunicantes com as cels gaméticas.
Além disso as cels de Sertoli apresentam junções aderentes (oclusivas) lado a lado, separando o epitelio do tubulo seminifero em 2 compartimentos:
Compartimento basal - contem espermatogonias e alguns espermatócitos primários no estagio inicial de desenvolvimento.
Compartimento adluminal - contem cels gameticas em varios estagios de desenvolvimento. As junções entre as cels de Sertoli geram uma barreira hematotesticular, criando um microambiente que protege as cels da ação de anticorpos* e de substancias externas que chegam pela circulação.
* as cels são protegidas da exposição pois seriam reconhecidas como antígenos.
As cels de Leydig estão localizadas mais para a borda, na região basal. Função: produção de testosterona.
 
Funções da celula de Sertoli:
A) Formação da barreira hematotesticular;
B) Responsáveis pela nutrição e sustentação das cels espermáticas desde a parte basal até a luz dos tubulos seminiferos;
C) Fagocitose (fagocitam restos celulares - como o citoplasma perdido para formação dos
sptz).
D) Sintetizam 2 hormonios proteicos, a inibina e a ativina. A inibina tem sua síntese estimulada pelo FSH sob o qual promove retroalimentaçao negativa. Já a ativina promove alça de retroalimentação positiva sobre o FSH.
OBS: Esse eixo de regulação não depende só desses 2 hormonios (inibina e ativina), mas também do GnRH. Então na verdade o que a ativina faz é aumentar a responsividade ao GnRH (aumentando o numero de receptores), dessa forma podendo aumentar a produção de FSH pelo gonadotrofo.
A barreira mais importante dentro do ambiente intratubular, é formada pelas aderencias* entre as cels de Sertoli. Menos importante em relação a essas aderencias, a membrana basal é uma barreira de proteínas ao redor dos tubulos seminiferos.
*A barreira feita pelas junções das cels de Sertoli é constantemente desorganizada para a passagem das cels para o compartimento adluminal.
E) Produção da ptn ligadora de androgeno (ABP), que é importante para manter testosterona no ambiente testicular. A testosterona atua na espermatogênese, mas ainda não se sabe o motivo. As cels de Sertoli apresentam receptores para FSH importante para espermatogenese, nao sabe porque. Estradiol tb contribui p espermatogenese, mas não se sabe pq. As dificuldades de pesquisa existem pq os testiculos das outras especies são muito diferentes da sp humana e outro motivo que nao entendi (1h 10 min).
F)Produção de AMH
F)Expressão da aromatase, que aromatiza testosterona dando origem ao estradiol (no homem estradiol tb atua, apesar de nao ser o mais importante).
G) Barreira hematotesticular
As cels de Leydig são produtoras de testosterona e estão no ambiente peritubular. A testosterona é levada para o ambiente intratubular, onde sua concentração é cerca de 100 vezes maior do que na corrente sanguinea (devido a sua importancia na espermatogenese). Quem faz o transporte testicular da testosterona é a ptn ligadora de testosterona(ABP). No sg poderia seria transporte por albumina, por exemplo. Fim sobre cortex adrenal... (1h15min)
3. Ciclo reprodutor feminino- 19/07
Continuação de masculino...
Hipotálamo, hipófise e testículo.
Hipotálamo libera hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) no sistema porta-hipofisário que vai estimular gonadotrofo a sintetizar e liberar gonadotrofinas: LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo estimulante).
Hipotálamo recebe influências centrais: 
- Estimulantes para síntese e liberação do GnRH: noraepinefrina, neuropeptídeo Y, leptina (hormônio liberado pelo tecido adiposo).
- Inibidores para síntese e liberação do GnRH: beta-endorfina, IL-1 (interleucina 1), gaba, dopamina.
Exercício: ocorre liberação de endorfina inibe GnRH eixo de reprodução estará inibido e, com isso, a função reprodutora está diminuída durante o exercício.
E
2
DHT
LH e FSH terão seus efeitos na gônada masculina, no testículo:
LH atua nas células de Leydig estimulando a síntese e secreção de testosterona.
Testosterona promove retroalimentação negativa na hipófise inibindo a expressão da cadeia beta de LH, responsável pela especificidade biológica do hormônio. Além disso, também promove retroalimentação negativa no hipotálamo inibindo a síntese e secreção de GnRH.
FSH atua nas células de Sertoli, sendo, portanto, importante para espermatogênse.Esse hormônio estimula as células de Sertoli para liberar inibina, que promove feedback negativo sobre FSH (diminui a expressão da cadeia beta do FSH). Portanto, FSH estimula produção de inibina e é inibido por ela. 
Possibilidade do uso de testosterona como anticoncepcional masculino: em estado normal a concentração de testosterona circulante é 100x menor do que no ambiente testicular. Maior concentração de testosterona é no ambiente testicular. É produzido pelas células de Leydig e pequena quantidade vai para a corrente sanguínea. 
Uso exógeno de testosterona: aumenta concentração plasmática desse hormônio possibilita feedback negativo menos LH será liberado reduz a síntese de testosterona no meio testicular ambiente testicular apresenta menos testosterona prejudica espermatogênese contraceptivo. Porém, o uso de fonte exógena de testosterona de maneira abusiva, para aumentar a massa muscular, por exemplo, pode levar a infertilidade.
Ação da testosterona, efeitos fisiológicos:
- Importante para metabolismo ósseo. Na forma de estradiol é importante para fechamento da placa epifisária, importante no crescimento ósseo;
- Estimula depósito de gordura na região abdominal;
- Estimula síntese de proteína muscular (meio de ganhar massa muscular em academia);
Homens apresentam mais massa magra do que as mulheres.
- Homem tem mais massa muscular, portanto, precisa de mais fonte de oxigênio testosterona estimula eritropoietina renal levado a um aumento na produção de hemácias;
Hematócrito nos homens é superior ao das mulheres.
- Aumenta VLDL
- Aumenta LDL (mal colesterol) Maior risco cardiovascular
- Inibe HDL
- espessamento da laringe modificação da voz
DHT (convertido em tecidos periféricos):
- Importante para diferenciação da genitália externa: desenvolvimento do penis, saco escrotal, próstata;
- Aparecimento de pêlos e barba;
- Estimula glândulas sebáceas aumenta produção de sebo aparecimento de acne;
- Estimula desenvolvimento da próstata;
- Na puberdade: DHT e testosterona são importantes para crescimento do pênis e vesícula seminal.
DHT, testosterona e estradiol (convertido em tecidos periféricos): 
- Controle (feedback) na secreção gonadotrofinas (principalmente testosterona); 
- Importantes para espermatogênese;
- Comportamento sexual masculino.
APARELHO REPRODUTOR FEMININO
Gônadas femininas: ovários.
Ductos genitais: tuba uterina, útero e vagina.
Esse sistema passa por alterações estruturais e funcionais distintas em cada fase da vida:
1ª fase: Fase Intrauterina ou Fetal: 
	- Diferenciação e desenvolvimento da genitália;
 	-Aparecimento de ovário;
	-Sem ação hormonal 
OBS: toda essa fase acontece sem ação hormonal, diferente da diferenciação da genitália masculina, que ocorre com ação hormonal.
2ª fase: Fase Infantil
-Sistema reprodutor quiescente, sem dimensões estruturais e funcionais para permitir uma atividade reprodutora.
3ª fase: Fase juvenil ou Puberdade
-Fase de transição entre a infância e a fase adulta.
-Ocorrem alterações estruturais e funcionais para permitir que esse sistema tenha uma função reprodutora
4ª fase: Menacne / Fase adulta / Fase reprodutiva
-Começam a ser observados os processos repetitivos de alterações funcionais e estruturais desse sistema, conhecido como ciclo menstrual.
-O ciclo menstrual tem uma duração aproximada de 28 dias na maioria das vezes, mas existe variação quanto a isso, podendo ocorrer na faixa de 25-35 dias. Isso permite uma faixa de fertilidade. É importante ressaltar que ciclos menores que 25 e maiores que 35 dias são sugestivos de infertilidade (*A PROFESSORA FALOU NA AULA QUE ISSO É QUESTAO BOA DE PROVA)
OBS: Mulher relógio: mulher que possui um ciclo de 28 dias.
5ª fase: Fase de climatério
- Fase que antecede a menopausa.
-Nesta fase há ciclos irregulares e, às vezes, anovulatórios, assim, a mulher que está em climatério pode ter infertilidade, tendo dificuldade em engravidar.
OBS: Na primeira menstruação, chamada de menarca, esses ciclos irregulares e anovulatórios também podem ocorrer. Além disso, logo no início da menarca podem haver interrupções do ciclo e a menina pode ficar sem menstruar. Assim, não se define logo no início quantos dias vai durar o ciclo da mulher, pois este vai sendo ajustado com o tempo.
6ª fase: Menopausa
- Há exaustão do processo reprodutivo, perdendo-se o caráter de repetição: o ciclo menstrual não é mais um processo evidente. A fertilidade da mulher é cessada. Há uma falência ovariana nessa fase.
Todo esse sistema reprodutor é regulado por um eixo clássico que consiste em um controle da hipófise sobre o ovário.
Começando a explicar o Aparelho Reprodutor Feminino
- 2 ovários lateralmente
- Tuba uterina (onde pode haver fecundação)
- Útero
fundo – onde desembocam as tubas uterinas 
corpo 
colo – porção inferior que se projeta para dentro da vagina: apresenta um canal endocervical que tem um controle hormonal importante: de acordo com a ação de determinado hormônio facilita-se ou dificulta-se a penetração do espermatozoide. Ex: no meio do ciclo menstrual, a ação do estrogênio facilita a penetração de espermatozoide, pois este hormônio estimula a secreção abundante de bastante muco, que é bem fluido e levemente alcalino, o que viabiliza a passagem dos sptz. Por outro lado, após a ovulação, na fase lútea, há ação da progesterona, que promove uma dificuldade de penetração do sptz, uma vez que este hormônio deixa o muco escasso, bastante viscoso e levemente ácido. Isso ocorre para impedir tanto a implantação de um segundo embrião, quanto a entrada de microorganismos, impedindo que haja uma infecção ascendente para placenta, membranas fetais e para o feto. Dessa forma, ocorre uma ação protetora sobre o embrião que vai se desenvolver.
O útero apresenta as seguintes camadas:
Endométrio (é a camada mucosa)
Camada funcional – camada do endométrio que descama e é liberada como menstruação.
Camada basal – camada do endométrio que não descama e é reconstruída pelo estrogênio, preparando o útero para um novo ciclo.
Miométrio (é a camada muscular)
OBS: Esse endométrio é vascularizado por artérias espirais(ramos da artéria uterina), que se ramificam em arteriolas terminais, formando um plexo subendotelial em um plano logo abaixo da mucosa. São essas artérias espirais que são rompidas na menstruação, ocasionando o sangramento menstrual.
OBS: Como se calcula o meio do ciclo: 
O corpo lúteo tem meia vida de 15 dias. Então a mulher que tem um ciclo de 35 dias, por exemplo, vai estar no meio do ciclo quinze dias para trás, ou seja, no 20º dia. Dessa forma se calcula o período de ovulação. 
O que varia é a fase folicular (antes da ovulação).
1º dia do ciclo – 1º dia de sangramento.
O ovário tem uma região de córtex bem desenvolvida, enquanto a região medular é menor (contrário do testículo). 
Dentro do córtex ovariano de uma mulher que tenha ciclos menstruais normais, observam-se folículos ovarianos em vários estágios de desenvolvimento. Há até mesmo folículos que não vão evoluir e vão degenerar (folículos atrésicos). Além desses folículos em estágio de desenvolvimento também se observa corpo lúteo. Nesses estágios de desenvolvimento do folículo, existe na literatura uma grande diversidade de opiniões. Dentro da morfologia e fisiologia as formulações são diferentes. Consenso da professora em relação à classificação da foliculogênese:
Foliculo primordial: folículo quiescente, em repouso, que serve como folículo de reserva.
Foliculo pré-antral: folículo que está no estágio de folículo primário e secundário. É o folículo antes de aparecer o antro (antro = cavidade, espaço).
Foliculo antral/ terciario: tem a cavidade. Há folículos antrais pequenos e grandes. O folículo antral grande é o maduro.A partir deste folículo maduro sai um que vai dominar, ou seja, chega ate o processo final, que é a ovulação. Este folículo que é ovulado é o folículo dominante. O folículo antral passa por folículo antralpequeno a folículo antral grande, que deve ter de 2 a 5 mm para poder ser recrutado para se desenvolver e se tornar dominante. (todos que tem esse tamanho são recrutados – se chegam ou não é uma interrogção).
OBS: Folículo = ovócito mais várias características ao redor. Os folículos ovarianos são a unidade funcional dos ovários, possuindo função de gametogênese e endócrina.
O que diferencia o folículo dominante do antral é a maior maquinaria enzimática e o maior número de receptores para FSH no folículo dominante.
Por exemplo, se 20 folículos foram recrutados, aquele que produzir mais estradiol e expressar mais receptores pra FSH e LH se torna dominante. Os outros que não chegam a essa condição sofrem atresia.
A região medular do ovário é consistida de vasos sanguíneos, linfáticos e nervos. Esses nervos e vasos penetram nessa região medular por uma terceira região, o hilo.
FOLICULOGÊNESE
Conceito: Estuda os aspectos desencadeadores da gametogênese e a parte endócrina onde se tem os fatores hormonais.
Nessa primeira parte onde se tem os desenvolvimento dos folículos, veremos quais tipos de hormônios estarão regendo cada fase do ciclo menstrual em mulheres.
Folículo Primordial
O primeiro tipo de folículo é o do tipo primordial, do que ele é constituído?
Lá pela quinta semana de desenvolvimento embriológico as células germinativas migram para a crista genital, começam a fazer mitose, começam a proliferar. Portanto, entre a quinta e sexta semana, temos o processo de proliferação dessas células germinativas. Essas células germinativas, na décima primeira semana à décima segunda já começam a entrar em meiose. Se formos lembrar de quando a professora diferenciou a gametogênese, ela falou que nas meninas já se tem a entrada dos gametas em meiose na vida intrauterina.
Sintetizando, as células germinativas migram do saco vitelino para a crista genital e começam a sofrer mitose. Na décima primeira, décima segunda parte desse oogônios já entram na primeira divisão meiótica e param na primeira divisão meiótica, na fase de prófase. Então, entrando em meiose, a célula germinativa se torna ovócito primário. Essa meiose só vai se concluir na ovulação.
Então esse folículo primordial nada mais é do que ovócito parado na primeira divisão meiótica que foi circundado por células estromais e estão num estado indiferenciado, com aspecto fusiforme, e essas células são precursoras da célula da granulosa. 
Folículo primordial: folículo com ovócito primário, parado na primeira divisão meiótica, circundado por células precursoras de células granulosas.
Esse processo mitótico que acontece no período intrauterino leva a formação entre a quinta e a sétima semana de 7 milhões de folículos primordiais. Até a vigésima semana de gestação nós vamos ter apenas 5 milhões de folículos primordiais. 
Então nos perguntamos, o que aconteceu ai? Tinha 7 milhões mas na vigésima semana tem 5 milhões? Esses folículos estão sofrendo atresia e vão diminuir cada vez mais. É um processo fisiológico e normal da mulher.
A atresia folicular acontece desde o período intrauterino e se estende até a vida adulta. Quando a menina nasce, ela tem em torno de 2 mil folículos e até a puberdade terão 400, 500 folículos. Ou seja, diminui o número de células possíveis de sofrer ovulação. A mulher já nasce com um número certo de folículos que ela vai romper durante a sua vida reprodutiva. A mulher na idade de 10 a 15 anos entra na menarca e vai até os 45/50 anos de período reprodutivo. Durante a ovulação de folículos, também ocorre a degeneração folicular, de forma que a se perde inúmeros folículos que poderiam entrar no processo de desenvolvimento. Então a atresia folicular acontece em uma mulher que entra em gestação, numa mulher que faz uma se anticoncepcional ou em uma mulher que faz ciclo anovulatório. Essa mulher que usa que usa anticoncepcional vai entrar na menopausa na mesma faixa etária que uma mulher que não usa, pois está sofrendo atresia da mesma forma que a mulher que a mulher não usa pílula.
De folículo primordial a folículo pré-antral primário
O folículo é recrutado a desenvolver. O que estimula esse folículo passar para a próxima etapa onde ele vai ser um pré-antral, um folículo primário? NÃO EXISTE AÇÃO HORMONAL, não existe FSH. O Guyton coloca isso: ele fala que o folículo na fase pré-antral tem ação hormonal, porém não existe ação hormonal até o momento em que ele de origem a um folículo secundário. Não há ação hormonal e ninguém sabe até o momento o que acontece com o folículo primordial para ele começar a desenvolver.
O folículo primário tem uma monocamada ao seu redor que eram células precursoras e agora são células da granulosa, que possuem aspecto cuboide, porém ainda continua como monocamada. O ovócito desenvolve e cresce e aparece ao redor desse ovócito uma zona pelúcida. Então o que acontece de marcante no desenvolvimento desse folículo denominado primário? Aparecimento da zona pelúcida, crescimento do ovócito e o desenvolvimento das células da granulosa.
O FSH só atua quando esse folículo vai de secundário para terciário, quando ele já é antral.
Quando ele é secundário ele já até expressa receptores para FSH na granulosa, mas não responda ainda a esse hormônio. 
Então de primordial para primário o ovócito aumenta, cresce, aparece a zona pelúcida e há a diferenciação da granulosa que agora tem o aspecto mais cuboide, mas ainda se apresenta em monocamada.
De folículo primário para secundário
Continuando o desenvolvimento desse folículo, ainda independente de hormônio, esse folículo ainda vai aumentar muito o número de camadas. Ele vai precisar de 3 a 6 camadas e ai no momento que ele apresenta essas camadas de granulosa, o que acontece no estroma adjacente a ele? 
É importante ressaltar que esse folículo é separado do estroma por uma lâmina basal. O estroma adjacente a essa lamina basal começa a se diferenciar e forma a TECA INTERNA. Por essa característica ele é um folículo pré-antral secundário. E ressaltando mais uma vez, ainda não há ação hormonal.
A TECA INTERNA tem semelhanças com as células de leydig: são produtoras de androgênio - sendo que o mais produzido é a androstenediona - e existe uma lamina basal e essas células da TECA INTERNA estão de certa forma fora da redondeza desse folículo, igual vemos as células leydig, separada das células de sertoli (equivalente a camada da granulosa) naquele epitélio. Nós temos o epitélio do túbulo seminífero, a lamina basal e as células de leydig no ambiente peritubular. A lamina basal separa a granulosa da TECA.
Folículos pré-antrais incluem primário e secundário. Para ocorrer o desenvolvimento do folículo primordial até o folículo secundário leva-se meses. Ela falou que ia mostrar no gráfico e pedir para mostrar o erro quanto a esse tempo, podendo isso ser QUESTÃO DE PROVA, mas logo desmentiu. Porém, não acreditemos.
Folículo antral ou terciário
Depois temos o folículo que já é antral: o número de camadas da granulosa aumentou (6 a 7 camadas) e apresenta espaço entre essas células da granulosa. Devido a esse espaço pode ser chamado de folículo antral. Como é formado esse espaço? Essas células da granulosa começam a liberar fluido havendo a separação dessas células da granulosa, e vão começar a ter agora a condição de responder hormônio. Esse folículo antral, já apresenta uma responsividade ao FSH, pois já se tem receptores nesse folículo antral.
É portanto um folículo terciário antral aquele que já tem grande número de camadas e começa a ter espaço entre as células, além de se tornar dependente de FSH, de gonadotrofina, para se desenvolver. Começa também a expressar enzimas para a síntese de estradiol, também chamado de estrogênio. 
De folículo terciário para folículo maduro ou de Graaf
Podemos dizer que o folículo antral pequeno é o inicial, necessitando crescer e desenvolver mais para ser selecionado como dominante. Mais posteriormente temos um folículo maior, o folículo de Graaf maturo, que vai se tornar ou não dominante. As cavidadesmenores presentes no folículo vão se unir e formar uma cavidade única, chamada de cavidade antral ou antro, cheia de fluidos, que são produtos da secreção das células da granulosa, como estradiol, inibina, podendo também estar presente a progesterona.
Esse folículo, que agora pode apresentar de 2 a 5 mm é um folículo que pode ser selecionado para se tornar dominante: aquele que vai sofrer o processo de expulsão ou ovulação.
De folículo maduro a um possível folículo dominante
Porque esse folículo pode se romper e se tornar dominante? Primeiro aspecto: expressa muitos receptores de FSH. Os ovários vão mobilizar cerca de 20 folículos antrais maduros para chegar a serem dominantes. Dentre eles apenas um vai se tornar dominante, por expressar grande número de receptores, e o restante vai sofrer atresia. Pode ocorrer a liberação de dois óvulos, porém esse processo não é fisiológico.
Vamos imaginar um ciclo de 28 dias: Teremos alterações hormonais que vão influenciar no ciclo uterino. Pensando quanto ao hormônio: dois dias antes de começar um novo ciclo uterino ou menstrual, temos um aumento, um pico de FSH. Se tivermos um folículo com maior número de receptores, esse FSH vai recrutar esse folículo para se tornar dominante. Aqueles folículos que tem menos receptores de FSH sofrem atresia. No ciclo menstrual, após o aumento de FSH, que faz com que haja a mobilização de vários folículos maduros, temos a queda de FSH e essa queda vai favorecer, dentre aqueles maduros, aquele que tem mais receptores de FSH, tornando-o dominante.
Viajando: A insulina muda o padrão: faz com que a concentração de LH seja maior que FSH, pois muda o pico de GnRH favorecendo o aumento de LH, acarretando em uma função androgênica aumentada, que gera ovário policístico. Acredita-se a metiformina atue modificando esse padrão, evitando o ovário policístico.
Além de ter mais receptores para FSH, essa célula que foi selecionada como dominante tem maior capacidade sintética. É uma glândula esterodogenica potente, ou seja, tem maior capacidade de secretar estradiol. Os outros folículos vão começas a acumular androgênio. Alguns pesquisadores acreditam que esse acumulo de androgênio favoreça a atresia. 
Por que o FSH vai diminuir quando o folículo entra em dominância? Se ele tem capacidade esteredogênica, está produzindo ESTRADIOL, sendo que estradiol tem efeito feedback negativo sobre FSH. A INIBINA também está sendo produzida por esse folículo dominante, assim é postulado que o aumento de estradiol e de inibina (ambos produzidos pela célula da granulosa) por esse folículo dominante promove feedback negativo sobre FSH. 
Portanto, lembrem-se: inibina inibe FSH.
FSH e estradiol estimulam expressão de receptores de LH. Assim, concluímos que o folículo entrando em estado dominante é responsivo também ao LH. O estradiol que é sintetizado pela célula da granulosa favorece a liberação de LH adeno-hipofisário, e aí observamos a síntese de estradiol, a resposta a FSH e LH, e feedback positivo (por aumento de estradiol) – com estradiol estimulando a secreção de LH adeno-hipofisário. Atenção: SÓ ESTRADIOL FAZ FEEDBACK POSITIVO SOBRE LH (INIBINA SÓ ATUA SOBRE FSH).
O folículo que está se tornando dominante chega ao estágio de folículo pré-ovulatório. Por influência de LH, as células da granulosa e as células tecais liberam enzimas hidrolíticas e proteolíticas, ácido hialurônico e colagenase, que rompem a parede desse folículo. Com a parede do folículo rompida, tais enzimas também digerem a túnica albugínea do ovário e o epitélio de superfície, facilitando a liberação do ovócito.
Quando ocorre formação do antro, há separação das células granulosas, em que algumas ficam próximas à membrana basal e outras ficam ao redor do ovócito. Assim há duas células da granulosa:
CÉLULAS GRANULOSAS MURAIS: ficam próximas à membrana basal, sendo que permanecem no folículo após a ovulação. 
CUMULUS: são as células granulosas ao redor do ovócito; quando há liberação de ovócitos, na verdade há liberação de ovócito junto com o cumulus. Função do cumulus: reconhecimento de espermatozoides.
Esse processo de rompimento da parede do folículo e do ovário (em que aparecem as enzimas hidrolíticas, ácido hialurônico e colagenase), ocorre por estímulo de LH, que é importante para a ovulação. Assim, temos aqui duas funções importantes de LH:
LH estimula a ovulação, por meio do aparecimento de enzimas que levam a rompimento da parede do ovário e do folículo
LH estimula as células do cumulus a produzir matriz extracelular, que faz aumentar essa estrutura cúmulos/ovócito, facilitando sua captação pelas fimbrias da tuba uterina.
SIMULTANEAMENTE À OVULAÇÃO, as CÉLULAS MURAIS sofrem ação de LH e tornam-se luteinizadas. Por ação de LH, as células murais aumentam de tamanho, de retículo endoplasmático e de gotículas de lipídios. Isso é chamado de LUTEINIZAÇÃO. A teca luteinizada e a granulosa luteinizada dão origem ao CORPO LÚTEO. 
ASSIM, LH ALÉM DE SER IMPORTANTE PARA A OVULAÇÃO, O É PARA A FORMAÇÃO DO CORPO LÚTEO!
Observação: O corpo lúteo uma vez rompido é invadido de vasos sanguíneos e fibrinas. Inicialmente forma um CORPO HEMORRÁGICO (devido à invasão de vasos rompidos na ovulação), para depois formar o CORPO AMARELO (muito lipídico). 
Voltando ao assunto CORPO LÚTEO:
A capacidade sintética do corpo lúteo é produzir progesterona, por ação de LH!
Resumindo: No início da fase de desenvolvimento do folículo, o hormônio sintetizado é o estradiol, também havendo síntese de inibina. Após a ovulação, com formação de corpo lúteo, o hormônio sintetizado é a progesterona.
A formação de estradiol necessita de teca e de granulosa. A granulosa não tem enzimas, então depende das células da teca, que fornecem androgênio, para ser aromatizada e formar estradiol. (A teca fornece androgênio para a granulosa aromatizar e androstenediona, que uma vez aromatizada, dá origem à testosterona, que, por sua vez, aromatizada, vira estradiol).
Observação: A ESTRONA (hormônio estrogênico produzido pelo ovário; é o derivado de androstenediona na mulher) pode dar origem a estradiol, mas tem ação biológica importante apenas como precursor de estradiol mesmo, não tem importância no aparelho reprodutor feminino.
Observação 2: Lembrem-se: Estrogênios englobam estradiol, estrona e estriol.
Célula da teca apenas expressa receptor de LH. Não expressa receptor de FSH. A aromatização só ocorre na célula da granulosa, porque tal célula expressa receptor de FSH, o qual estimula expressão de aromatases. Portanto:
Célula da granulosa: expressa receptor de FSH e de LH.
Célula da teca: expressa receptor de LH. Lembrar que NÃO expressa receptor de FSH (portanto não há expressão de aromatases aqui).
Evolução do ciclo:
Dois dias antes da menstruação (antes de iniciar o ciclo) ocorre aumento de FSH, que seleciona os folículos para entrar em dominância, ou seja, o folículo antral é selecionado para ver se consegue dominância. O folículo antral começa a produzir estradiol e inibina, que fazem feedback negativo, diminuindo FSH. Com essa diminuição de FSH, o folículo que apresentava mais receptores para FSH é o que consegue chegar ao processo final de ovulação. Os demais folículos sofrem atresia.
Estradiol faz feedback positivo sobre LH. Quando há níveis crescentes de estradiol, chega-se ao pico de LH, importante para promover ovulação (Em uma mulher de 28 dias de ciclo, o 14º dia é o provável de ovulação). Como falado mais acima, LH faz maturação meiótica (completa a meiose), leva ao processo de rompimento do folículo e promove formação de cumulus e de corpo lúteo. Os níveis altos de estradiol e progesterona do corpo lúteo regulam as concentração de LH e FSH, diminuindo-as. Quando não ocorre implantação, o corpo lúteo sofre degeneração, porque não ocorre produção de HCT (tireotrofina coriônica humana). Com a degeneração do corpo lúteo (LUTEÓLISE), começa a diminuir estradiol e progesterona. O corpo lúteo tem meia vida de 15 dias. Se não há HCT, não é mantido como viável. 
Existem duas fasesde corpo lúteo: 
Corpo lúteo da menstruação: quando não ocorre implantação, o corpo lúteo sofre luteólise, porque não ocorre produção de HCT
Corpo lúteo da gestação: quando ocorre fecundação e produção de HCT, que faz o corpo lúteo ser viável até a placenta assumir a função de produzir hormônios esteróides. 
O que causa luteólise de corpo lúteo? Dois mecanismos foram postulados. O primeiro diz que como existe menor concentração de LH, o corpo lúteo torna-se menos sensível a esse LH, assim, começa a degenerar. O outro mecanismo diz que no útero ocorre liberação de prostaglandina F2-ALFA, que também leva à degeneração do corpo lúteo.
4. Gestação, parto e lactação- 22/07
TRANSCRIÇÃO DA AULA DO DIA 22/07/13 – O INICIO É CONTINUAÇÃO DA AULA ANTERIOR CICLO REPRODUTOR FEMININO, JÁ O RESTO É A AULA DE GRAVIDEZ, PARTO E LACTAÇÃO
Áudio 22/07/13- parte 1- Marcelle carrara
Ciclo Ovariano
Do folículo ovariano primordial até chegar ao folículo que vai se manter no processo de ovulação. Vale ressaltar: O folículo primordial se desenvolve, chega a folículo primário. De primário a secundário, que está no período pré-antral, existe um tempo de meses. O desenvolvimento acontece ao longo de meses.
QUESTÃO DE PROVA: 
Escala: 
Folículo primário até chegar em folículo secundário acontece em questão de meses, acontece desde o desenvolvimento intra-uterino. O folículo secundário até chegar ao folículo antral pequeno (como se fosse o início de um folículo) dura em torno de 25 dias. O folículo antral até chegar ao tamanho em que ele está pronto e pode ser recrutado para folículo dominante (folículo antral grande, com cerca de 2 a 5 mm, que pode ser recrutado e vai possivelmente a chegar a dominante) isso demora cerca de 45 dias. Pra sair de grande até dominante, aquele que rompe no processo de ovulação, é um processo de 15 dias.
O folículo que se rompe no ciclo menstrual, no dia da ovulação, está em desenvolvimento há cerca de 85 dias (o folículo vem se desenvolvendo há 2 ciclos e meio anteriores). 
Erro freqüente no esquema: (Ela fala dos folículos presentes nos slide: folículo primordial, primário, secundário, antral)
28 dias – ciclo de “mulher relógio” que é o mais fisiológico e mais de acontecer, o ciclo durar 28 dias. O ciclo coloca que o amadurecimento desse folículo ocorre em aproximadamente 14 a 15 dias, mas na verdade não é isso que acontece. O folículo que demora de 12 a 15 dias para amadurecer é o dominante. O folículo dominante não partiu do zero, ele vem de uma evolução, de um desenvolvimento anterior, e quando chega nesse estágio de 15 dias ele ganha um crescimento muito rápido. A fase de dominância, é uma fase em que o folículo tem um crescimento muito rápido e pode ser chamada de “fase de crescimento rápido do folículo", período anterior à ovulação. 
Todas essas alterações que acontecem no ovário, com o desenvolvimento do folículo dominante, vêm acompanhadas de alterações hormonais. São observadas ações de hormônios em relação ao útero.
Agora a gente vai começar a falar de como essas alterações acontecem no útero, com o ciclo uterino (o ciclo menstrual).
Ciclo Menstrual:
Dois dias antes do início do ciclo mostrado, houve aumento de FSH (hormônio folículo estimulante) que recruta os folículos que apresentam tamanho ideal para amadurecimento (de 2 a 5 mm). Aquele que expressar mais receptor para FSH será o dominante, porque à medida que ele começa o seu desenvolvimento, à medida em que ele vai crescendo, ele aumenta a sua capacidade sintética – ele é uma glândula esteroidogênica, sintetiza estradiol. E também inibina. Esses hormônios inibem FSH, havendo diminuição de FSH na segunda metade do ciclo, porque o folículo está produzindo muito estradiol e inibina, que são hormônios que inibem FSH. Aquele que tiver expressão de maior número de receptores de FSH é o que chegará ao processo final, que é a ovulação.
Como parâmetro hormonal, temos que o estrogênio começa a ser crescente e também há aumento de inibina. Esses hormônio em relação ao FSH promovem feedback negativo. O evento que existe em regulação do eixo gonadal, na verdade, estradiol com progesterona, vão ter efeito de feedback negativo na maior parte do ciclo. Mas existe um momento que isso troca, e o feedback passa a ser positivo. O hormônio que faz essa inversão de feedback negativo para positivo é o estradiol (estrogênio). 
Ele faz isso quando ele é mantido em altas concentrações elevadas em um período de 36h, e o feedback é invertido, passa de inibitório para excitatório e ele começa a estimular a liberação de LH. Mas somente quando ele é mantido em alta concentração (em torno de 200 a 250 picogramas) em um período de 36h. O feedback é positivo e temporário.
O gonadotrofo se torna mais responsivo a GnRH e aumenta-se a síntese e a liberação de LH. Esse folículo por ação de FSH e estradiol que esta sendo sintetizado, começa também a expressar receptores de LH. Esse folículo que foi chamado para a dominância, expressa receptores para FSH, começa a sintetizar estradiol e estimula a expressão de receptores de LH nesse folículo. Se ele tem todas essas características, ele tem grandes chances de chegar até o processo final que é o rompimento desse folículo.
É importante guardar que pra que ele chegue à dominância ele tem que ter uma responsividade maior que os outros para FSH. Se ele tem isso, ele tem capacidade de expressar receptores para LH e chegar ao rompimento desse folículo, ovulação.
Existe também um pequeno aumento de progesterona, quase simultâneo à ovulação, e já se tem o corpo lúteo sendo estimulado para o seu desenvolvimento. A progesterona tem a importância em favorecer a ação do estrogênio em aumentar LH (feedback positivo). Mas ainda existe um grande estudo em relação a isso. Diz-se na literatura que esse aumento de progesterona participa de alguma forma na ação do estrogênio em promover o feedback positivo, de que maneira, ainda não é bem esclarecido. Sabe-se que quando não existe a capacidade de formação do corpo lúteo, e essa dificuldade de sintetizar progesterona, se tem um comprometimento no pico de LH. Atua favorecendo o feedback positivo do estrogênio sobre o LH.
Fase proliferativa- acontece antes da ovulação, no ciclo menstrual. É também chamada de fase estrogênica. Proliferativa porque teve um período em que houve uma descamação do endométrio uterino. Houve rompimento da camada funcional do endométrio, que culminou no sangramento vaginal. Podemos dizer que o primeiro ciclo uterino corresponde justamente ao primeiro dia de sangramento vaginal, o que nos dá idéia de que há um rompimento da camada funcional do endométrio. E por ação do estrogênio, por volta do sétimo dia, aproximadamente, temos a reconstrução desse endométrio. Então o endométrio que se rompeu vai ser reconstruído por ação do estradiol/estrogênio. A partir do sétimo dia, nós temos concentrações crescentes de estradiol que vai promover, no endométrio, o crescimento das glândulas endometriais, perdidas com a descamação. É o estradiol que estimula o desenvolvimento dessas glândulas, e neoformação vascular, porque houve rompimento das artérias espirais. Todo o endométrio esta sendo reconstruído e preparado para a segunda etapa depois da ovulação. O endométrio passa a expressar receptores para progesterona, com estimulo de estradiol. O estradiol também estimula a formação de receptores de progesterona no endométrio.
Nessa mulher, com 28 dias de ciclo, o dia provável de ovulação deve ser o décimo quarto dia. É claro q isso é um fenômeno fisiológico que pode ser perturbado por alterações endócrinas, que podem mudar o dia de ovulação. Por isso o método tabelinha não é confiável, em função dessas mudanças hormonais que afetam a ovulação. Como o espermatozóide permanece viável cerca de 72h e o óvulo, por até 48h, mais a possibilidade de a ovulação adiantar ou atrasar, o método de contracepção fica comprometido. Por isso a tabelinha não é um método eficaz, seguro, para evitar a concepção.
OBS: professora relata que provavelmente elaprópria é “fruto de tabelinha” que é o método contraceptivo da época de sua mãe. E que se lembra de na infância ter visto um recipiente no banheiro, que sua mãe usava para fazer lavagem com vinagre após o coito, na tentativa de criar um ambiente desfavorável para o espermatozóide. 
Após a ovulação entramos em outra fase uterina, que é a fase secretora ou progestacional. O aparelho reprodutor feminino prepara a mulher todo mês para uma gestação. O que está ocorrendo é uma preparação para a implantação. Por ação da progesterona, que é o principal hormônio secretado nessa fase do ciclo uterino, nós temos que o endométrio fica bastante edemaciado por ação do progesterona, e também bastante vascularizado, e as glândulas endometriais vão produzir bastante glicogênio e nutrientes para a nutrição do futuro embrião. O endométrio esta totalmente viável para a implantação. 
O principal hormônio que age é a progesterona, porque nessa fase, no ovário, houve a formação do corpo lúteo. O corpo lúteo é bastante viável dependendo do tamanho do folículo que foi desenvolvido no ovário. Folículos que são recrutados para dominância, mas que são muito pequenos, provavelmente o corpo lúteo não tem uma boa viabilidade. É sugestivo até de infertilidade. A viabilidade do corpo lúteo depende muito do folículo dominante que se desenvolveu. Se ele chegou até 20 mm de tamanho, isso sugere que o corpo lúteo terá uma viabilidade favorável. Se o dominante tem um tamanho pequeno, houve o processo de rompimento, mas ele tem tamanho menor que 20mm, é significativo de um corpo lúteo de pouca sobrevivência. E é necessário que o corpo lúteo sobreviva esses 15 dias, favorecendo essa síntese hormonal e sua ação no endométrio. 
A fase lútea pequena (menor que 15 dias) é sinal de baixa fertilidade. A progesterona prepara o endométrio para a implantação, se o corpo lúteo tem uma sobrevida menor que 15 dias, há ovulação e fertilização, mas a implantação não vai ser bem sucedida. O corpo lúteo vai sofrer luteólise antes do tempo e não há chance de implantação, nem produção de HCG para manter esse corpo lúteo viável até a formação da placenta.
Quando se tem implantação, após 2 dias o sinciciotrofoblasto começa a síntese de HCG, em pequena concentração. Como o HCG tem cadeia beta cheia de glicosilação, ele é pouco depurado, isto é, ele tem uma meia vida maior e sua concentração se dobra muito rapidamente porque ele se mantém mais tempo na circulação, devido à essa glicosilação, que é mais abundante do que no LH, por exemplo. É sintetizado e é mantido na circulação, por isso a sua concentração dobra em questão de dias. No inicio se tem uma carência desse hormônio (HCG) para manter a produção de estrógenos e principalmente progesterona, que é o hormônio da gestação e a mantém. 
Pequena sobrevida do corpo lúteo significa que o endométrio não está propício para a implantação, porque quem o torna propício é o corpo lúteo através da produção de progesterona. Se o corpo lúteo degenera, porque sua formação não veio de um folículo de grande capacidade, a implantação não é bem sucedida. Da fecundação até chegar na cavidade uterina, demora cerca de 5 dias, somando 7 dias para a implantação e síntese do hormônio HCG. É necessário que o corpo lúteo mantenha esse endométrio viável durante esse tempo antes da implantação.
Não havendo fertilização, o endométrio sofre isquemia e vai se romper, terminando então na menstruação. E o ciclo se repete.
Transporte de Hormônios na Circulação:
Transporte de Estradiol: O estradiol é transportado principalmente associado a globulinas transportadoras de esteróides (SHBG), com quem tem grande afinidade, e tem pequena afinidade pela albumina (cerca de apenas 15% do estradiol é transportado por albumina). A fração livre é em torno de 2%.
Estradiol é transportado principlamente por essa proteína transportadora.
Transporte de Progesterona: tem é transportada e tem afinidade por globulina ligaddora de corticoesteróide (CBG). Sua fração livre também é em torno de 2%.
Eixo de Regulação:
Envolve hipotálamo, hipófise e gônadas. 
O hipotálamo libera GnRH de modo pulsátil. Acredita-se que exista uma espécie de “reloginho” que determina qual tipo de hormônio que será liberado pelo gonadotrofo. Isso quer dizer que, não se sabe porque, mas se aumentar a freqüência e o pico de GnRH, nós temos aumento na liberação de LH. Sempre que a freqüência ou a amplitude desse pico é maior, o principal hormônio estimulado é o LH. Quando o gonadotrofo recebe um GnRH que esta sendo secretado em freqüência aumentado, o principal hormônio que será sintetizado e liberado será o LH. Quando essa freqüência diminui, o hormônio que predomina é o FSH. O “reloginho” funciona segundo esse padrão de secreção de GnRH.
O que temos quando há aumento de FSH? No final da fase lútea, quando já temos uma diminuição de progesterona, o gonadotrofo entende que está terminando a fase lútea, e por isso a freqüência de disparo de GnRH é menor, culminando na liberação de FSH.
E por isso acredita-se que esse estímulo no gonadrotofo é dependente dessa secreção em freqüência pulsátil. Quando a freqüência se modifica, eu tenho um determinado hormônio liberado.
O LH quando é liberado, estimula a célula da teca na produção de androgênio. Esses androgênios são utilizados pela célula da granulosa, que é a única que expressa aromatase, possibilitando a síntese de estradiol a partir do androgênio. A célula da granulosa é dependente dos androgênios vindos da teca para a produção de estradiol. Após a aromatização de androgênio, há formação de estradiol. (LH estimulando a síntese de esteróides)
LH estimula a produção de progesterona – pregnenolona convertida a progesterona, sob ação da enzima 3-HSD atuando. O LH estimula a produção de enzimas, que culmina na produção de progestágenos. Mas na primeira fase do ciclo, esse folículo sintetiza principalmente estradiol. A síntese de progesterona é menor
Alem disso, LH também estimula a produção e liberação de progesterona na célula teca e na célula da granulosa.
A função do FSH é estimular a célula da granulosa a expressar a aromatase. Por ação de FSH aumenta-se a síntese de aromatase na célula da granulosa, contribuindo para a formação do estradiol.
O FSH também estimula a síntese de inibina e ativina, hormônios protéicos.
Inibina é inibidor de FSH, diminuindo a expressão de sua cadeia beta.
Ativina estimula FSH, aumentando a sua responsividade a GnRH. É estimulador da secreção de FSH. 
Os hormônios estradiol e progesterona têm efeito no trato reprodutivo, mas também promovem feedback negativo sobre LH e FSH e também agem no hipotálamo inibindo GnRH. 
O estradiol tem o efeito feedback positivo em determinada concentração (elevada concentração em um período de 36h)! Ele passa a estimular a resposta de LH a GnRH.
A progesterona de alguma maneira ainda não esclarecida, favorece o efeito do estrogênio nesse feedback positivo.
Ações Fisiológicas desses Hormônios:
Estradiol:
Ações na tuba uterina: Estimula o crescimento do epitélio da tuba e o desenvolvimento de cílios são importantes para o transporte do ovócito durante a sua passagem pela tuba uterina.
Na mama o estrogênio é importante para crescimento dos ductos mamários e aumento do depósito de tecido adiposo, preparando a mama para uma possível gestação. Mulheres estrogênicas tem quadril largo, a mama mais volumosa por causa do tecido adiposo e isso é um fator bom para evitar câncer de mama, pois o câncer ocorre mais em tecido granular e mamas com maior quantidade de tecido adiposo correm menos risco de desenvolver câncer mamário.
	No osso o estrogênio aumenta a atividade osteoblástica, indiretamente isso acontece porque o estrogênio estimula a liberação de fator de crescimento TGF beta que é importante para a atividade osteoblástica, mas também tem o efeito de inibir a atividade osteoclástica, então ele é importante porque diminui a reabsorção óssea. Por isso, mulheres quando entram na menopausa acabam tendo aumento na atividade osteoclástica