Absorção e distribuição dos farmacos. Henderson Rang & Dale Farmacologia Resumo

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Farmacologia:
Absorção e distribuição dos farmacos. 
Administração> Absorção>Distribuição pelo organismo>metabolização> eliminação. 
As moléculasdo fármaco movem-se pelo organismo de duas maneiras:
 Fluxo de massa (i. e., na corrente sanguínea, fluido linfático ou cerebroespinal)
Difusão (i. e., molécula a molécula, cobrindo distâncias curtas).
Os mais importantes: difusão lipídica e mediada por transportadores.
Difusão lipídica: moléculas apolares (elétrons distribuídos uniformemente) atravessam livremente a camada lipídica das membranas celulares. Essa permeabilidade depende da solubilidade na membrana (coeficiente de partição) e da difusibilidade (medida de mobilidade das moléculas na membrana). 
pH e ionização: a maioria dos fármacos são bases ou ácidos fracos>existem na forma ionizada e não ionizada. A razão entre as duas formas varia com o pH do meio. A espécie ionizada possui solubilidade lipídica muito baixa. Já a não ionizada atravessa membranas facilmente. 
Em cada compartimento, a razão entre as formas ionizada e não ionizada de um fármaco é determinada pelo seu pKa e o pH do compartimento. Em meios ácidos, fármacos ácidos são melhores absorvidos. Em meios básicos, fármacos básicos são melhores absorvidos. Isso ocorre por que em um meio básico, o fármaco acido será ionizado para que o meio atinja o equilíbrio químico e vice-versa.
Transporte mediado por transportadores: As membranas celulares possuem proteínas transportadoras que regulam a entrada e a saida de moléculas. 
Podem ser: Proteínas de transporte passivo;
 Proteínas de transporte ativo (gasto de ATP);
 Transportadores de uma única molécula (uniporte);
 Transportadores de duas moléculas ou mais no mesmo sentido (simporte); 
 Transportadores de duas ou mais moléculas em sentidos opostos (antiporte)
Podem sofrer saturação e inibição competitiva. Além disso, é necessário especificidade do fármaco com o transportador. É o meio importante de difusão de fármacos nos túbulos renais, no trato biliar, na barreira hematoencefalica, no trato gastrointestinal e na placenta.
Ligação do fármaco a proteínas plasmáticas: no sangue o fármaco pode estar livre ou ligado a proteínas. A forma livre é a que produzirá efeito, a forma ligada atua como uma forma de reserva do fármaco. A ligação do fármaco a proteína plasmática depende da quantidade de fármaco livre, da afinidade do fármaco aos sítios de ligação das proteínas e da concentração de proteínas. Os fármacos ácidos se ligam principalmente a albumina e os básicos podem se ligar a β-globulinas ou a glicoproteinas ácidas. Prejudicam a ligação dos fármacos as proteínas: envelhecimento, hipoalbimenia, gestação e î de glicoproteinas ácidas. 
O tecido adiposo é uma reserva pequena de fármacos lipossolúveis, pois o fluxo sanguíneo lá é pequeno. Porém, com o uso crônico a reserva pode ser maior (ocorre de maneira lenta e gradual). 
Absorção de fármacos e vias de administração:
Absorção>passagem do fármaco de seu local de administração para o plasma. Ocorrem em todas as vias de administração, com exceção da intravenosa. 
Principais vias de administração: Oral, sublingual, retal, aplicação em superfícies epiteliais, inalação, injeção (subcutânea, intramuscular, intravenosa, intratecal, intravitrea)
Administração oral: o fármaco é administrado pela boca e é deglutido. Sua absorção ocorre no intestino. Para fazer efeito o fármaco administrado oralmente deve atravessar a mucosa intestinal e resistir às enzimas que podem inativa-lo [no intestino ou no fígado (metabolismo de primeira passagem)]. Biodisponibilidade: fração da dose oral que chega na forma de fármaco intacto a circulação. 
Administração sublingual: Utilizada quando se deseja um efeito rápido, quando o fármaco é instável ao pH gástrico ou é metabolizado rapidamente no fígado. A absorção ocorre na cavidade oral. 
Administração retal: Utilizadas geralmente quando se deseja efeito local. Para efeitos sistêmicos não é muito confiável, mas pode ser usada em caso de pacientes incapacitados de usar a via oral ou em estado emético (quadro que provoca vomito).
Administração epitelial: - Cutânea: utilizada quando é necessário efeito local na pele, mas pode ocorrer absorção sistêmica. -Ainda existem as administrações por sprays nasais, colírios, mucosa vaginal.
Administração por inalação: utilizada para anestésicos voláteis e gasosos ou fármacos em forma de aerossóis onde o efeito deve ser no pulmão. O pulmão é o local de absorção e eliminação. 
Administração por injeção: - Intravenosa: é a via mais rápida e confiável de administração de um fármaco. Evita a incerteza da absorção, uma vez que o fármaco cairá diretamente na circulação. - Intratecal: aplicação da injeção no espaço subaracnoide, usada em ocasiões especiais (tratamento de leucemia, infecção bacteriana no sistema nervoso, anestesia).
Distribuição dos fármacos no organismo.
Compartimentos líquidos do corpo são lugares onde os fármacos estão presentes na forma livre e ligada. O equilíbrio na distribuição entre os compartimentos líquidos dependem da permeabilidade através das barreiras teciduais, da ligação dentro dos compartimentos, da partição pelo pH e da partição óleo:água. Para passar dos compartimentos extracelulares para os transcelulares o fármaco precisa atravessar uma barreira celular. 
O volume de distribuição (Vd) é o volume de liquido necessário para conter a quantidade total (Q) de fármaco no organismo na mesma concentração que a quantidade presente no plasma (Cp)
Metabolismo e eliminação dos fármacos:
Metabolismo: anabolismo+catabolismo=> conversão enzimática. 
Principais vias onde os fármacos são metabolizados: rins, fígado e pulmões. A maioria dos fármacos é eliminada pela urina (inalterados ou em forma de metabolito), alguns fármacos podem ser eliminados pelas fezes. Substancias lipofílicas não são muito bem eliminadas pelos rins, por isso os fármacos lipofílicos são metabolizados para sua forma mais polar para poderem ser eliminados na urina. A principal via de metabolização é o fígado. 
A metabolização (ou biotransformação) envolve dois tipos de reação: reações de fase 1 e reações de fase 2. 
Reações de fase 1: são reações de catabolismo (oxidação, redução ou hidrolise), seus produtos são geralmente mais reativos, podendo ser mais tóxicos/carcinogênicos que o fármaco original. Introduz na molécula um grupo reativo (hidroxila por ex), que serve como ponto de ataque para que o sistema de conjugação ligue um substituinte (glicuronideo por ex). Frequentemente, antecede a reação de fase 2. Ocorre geralmente no fígado. As enzimas hepáticas que metabolizam fármacos estão presentes no reticulo endoplasmático liso. São chamadas de enzimas microssômicas. Para chegarem a essas enzimas, os fármacos devem atravessara membrana plasmática. Moléculas polares o fazem mais lentamente do que as moléculas lipossolúveis exceto onde existem mecanismos específicos de transporte, e, por isso, o metabolismo intracelular é importante para fármacos lipossolúveis, enquanto fármacos polares são pelo menos parcialmente eliminados na forma inalterada na urina. 
Sistema mono oxigenase P450: são hemeproteinas, que abrangem uma grande família de enzimas de nome CYP, são relacionadas porem distintas, são diferentes pela ordem dos aminoácidos, sensibilidade a inibidores/indutores e na especificidade das reações que catalizam. As três principais envolvidas no metabolismo de fármacos no fígado são a CYP1, CYP2 e CPY3. A oxidação dos fármacos pelo sistema mono-oxigenase P450 requer fármaco (substrato, "FH"), enzima P450, oxigênio molecular, NADPH e uma flavoproteina (NADPH-P450 redutase). O mecanismo envolve um ciclo complexo, mas o resultado final da reação é bem simples, ou seja, a adição de um átomo de oxigênio (do oxigênio molecular) ao fármaco para formar um grupamento hidroxila (produto, "FOH"), enquantoo outro átomo de oxigênio é convertido em água.
Reações de fase 2: são “sintéticas”, envolvem conjugação que resulta em produtos inativos. Também acontecem principalmente no fígado. Para que a conjugação (ligação de um grupo substituinte) aconteça, a molécula do fármaco precisa conter um “gancho” (grupo reativo: hidroxila, tiol ou amino) na molécula original ou em um produto resultante do metabolismo de fase 1. O objetivo da reação de fase 2 é tornar o fármaco mais hidrossolúvel, o que facilita sua excreção renal ou biliar. 
 
Eliminação dos fármacos e seus metabolitos
Eliminação biliar e circulação entero-hepatica: As células hepáticas transferem substancias do plasma para a bile por meio de sistemas de transporte semelhantes ao túbulo renal (transportadores de cátions e anions, por exemplo). Conjugados hidrofílicos (glicuronídeos) dos fármacos são concentrados na bile e levados para o intestino onde o glicuronídeo é hidrolisado, liberando o fármaco ativo novamente. Com isso, o fármaco livre pode ser reabsorvido e o ciclo se repetir (reservatório de fármaco recirculante, prolonga sua ação). 
Eliminação renal de fármacos e seus metabolitos: Envolve 3 processos fundamentais: filtração glomerular, secreção tubular ativa e difusão passiva através do epitélio tubular. 
Filtração glomerular: os capilares do glomérulo permitem que moléculas de fármaco com peso molecular abaixo de 20.000 se difundam para o filtrado glomerular. Se o fármaco estiver ligado a albumina ele não é filtrado (ex: 98% de um fármaco está na forma ligada, então apenas 2% será filtrada no glomérulo)
Secreção tubular ativa: Ocorre no túbulo proximal, as moléculas são transferidas para a luz do túbulo através de transportadores. Um deles transporta fármacos ácidos (OAT), o outro transporta fármacos básicos (OCT). Os OAT são capazes de mover moléculas contra o gradiente eletroquímico e por isso reduzem a concentração plasmática a praticamente zero. Os OCT facilitam o transporte a favor do gradiente. Pelo menos 80% dos fármacos que chegam aos rins são apresentados aos transportadores, logo a secreção tubular é o meio mais eficaz de eliminação renal de fármacos. Conforme as moléculas de fármaco livre são retiradas do plasma, a sua concentração plasmática livre cai, causando a dissociação da porção ligada a albumina. Consequentemente, 100% do fármaco, ligado e livre, ficam disponiveis para o transportador.
Difusão passiva através do epitélio tubular: Se o túbulo for permeável a moléculas do fármaco, cerca de 99% do fármaco filtrado será reabsorvido. Isso ocorre caso o fármaco seja lipossolúvel. Quando o fármaco é hidrossolúvel (polar), o túbulo é pouco permeável a ele, então o mesmo será eliminado na urina. O nivel de ionização de muitos fármacos - ácidos ou bases fracas é pH- dependente e isso afeta profundamente sua eliminação renal. O efeito de aprisionamento iônico significa que uma base é excretada mais rapidamente em urina ácida, que favorece a forma carregada e inibe, assim, a reabsorção. Por outro lado, ácidos são eliminados mais rapidamente se a urina estiver alcalina.
Alvos para a ação de fármacos. 
Os receptores para fármacos evocam tipos diferentes de efeitos celulares. Podem ser de quatro tipos. 
Canais iônicos controlados por ligantes: Controlam os eventos mais rápidos do sistema nervoso, nos quais um neurotransmissor age na membrana pós-sináptica de um nervo ou célula muscular e aumenta sua permeabilidade a certos íons, que despolarizam a célula e geram um potencial de ação. O acoplamento entre o receptor e o canal iônico é direto, por isso a resposta é rápida. 
De que modo a especificidade é alcançada de forma que cada tipo de receptor produza um padrão distinto de respostas celulares? A razão principal é a variação molecular dentro da subunidade , das quais mais de 20 subtipos foram identificados. Quatro classes principais de proteína G (G, G¡, GD e G) são de importância farmacológica. Os subtipos mostram seletividade com respeito aos receptores e aos efetores com os quais eles se acoplam, tendo domínios de reconhecimento específico na sua estrutura complementar para dominios de ligação de proteína G especificos nas moléculas receptores e efetoras. 
ALVOS DAS PROTEÍNAS G: Os alvos principais das proteínas G, através dos quais os
GPCRs controlam diferentes aspectos da função celular são:
- adenilil ciclase, uma enzima responsável pela formação de AMPc
- fosfolipase C, uma enzima responsável pela formação de fosfato de inositol e díacilglicerol(DAC)
- canais iônicos, particularmente os canais de cálcio e de potássio
-Rho A/ Rho quinase: um sistema que controla a atividade as muitas vias de sinalização que controlam o crescimento e a proliferação celular, a contração da musculatura lisa etc.
-Proteína quinase, ativada por mitógenos (MAP quinase), um sistema que controla muitas funções celulares, incluindo a divisão celular.