Farmacocinética pdf2

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FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
Dinâmicas de absor ção, distribui ção, ação e eliminação 
dos fármacos
FATORES FÍSICO-QUÍMICOS DA TRANSFERÊNCIA DOS 
FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS
A absor ção, a distribui ção, o metabolismo e a excre ção de um fármaco dependem de sua pas sagem 
pelas membranas celulares (Fig. 1.1).
A membrana plasmática é formada por uma camada dupla de lipídios anfi páticos com suas cadeias de 
hidrocarbonetos orientadas para o centro da camada de modo a constituir uma fase hidrofóbica con tí nua 
e suas cadeias hidrofílicas voltadas para o lado externo. As moléculas lipídicas específi cas da bicamada 
variam de acordo com a membrana em questão, podendo mover-se lateral mente e combinar-se com o 
colesterol (p. ex., esfi ngolipídios), que conferem à membrana fl uidez, fl exibilidade, organização, resis-
tência elétrica e impermeabilidade relativas às moléculas alta mente polares. As proteí nas da membrana 
embebidas na bicamada lipídica funcionam como receptores, canais iônicos e transportadores para trans-
ferir sinais elétricos ou quí micos; algumas destas proteí nas funcionam como alvos de ação dos fármacos. 
As membranas celulares são relativa mente permeá veis à água, e o fl uxo volumoso de água pode trazer 
junto alguns fármacos com moléculas pequenas (< 200 Da). O transporte paracelular através dos espa-
ços intercelulares é tão amplo que a pas sagem pela maioria dos capilares se mostra limitada pelo fl uxo 
sanguí neo (p. ex., fi ltração glomerular). Os capilares do sistema nervoso central (SNC) e de vários tecidos 
epiteliais pos suem jun ções intercelulares estreitas que difi cultam o transporte paracelular.
TRANSPORTE PASSIVO NA MEMBRANA
Com o transporte pas sivo, a molécula do fármaco geral mente penetra por difusão proporcional a um 
gradiente de concentração gerado por sua solubilidade na bicamada lipídica. Essa transferência é direta-
mente proporcional à magnitude do gradiente de concentração através da membrana, ao coefi ciente de 
parti ção hidrolipídica do fármaco e à área da membrana exposta ao fármaco. Depois de alcançar o estado 
de equilíbrio, a concentração do fármaco livre é a mesma nos dois lados da membrana, contanto que o 
fármaco não seja um eletrólito. No caso dos compostos iônicos, as concentrações do estado de equilíbrio 
dependem do gradiente eletroquí mico do íon e das diferenças de pH através da membrana, que podem 
infl uenciar o estado de ionização da molécula e aumentar desproporcional mente suas quantidades em um 
dos lados da membrana.
ELETRÓLITOS FRACOS E INFLUÊNCIA DO pH Muitos fármacos são ácidos ou bases fra-
cas dissolvidos em confi guração não-ionizada lipos solúvel e difusível, e na forma ionizada relativa mente 
insolúvel em lipídios e indifusível. Por essa razão, a distribui ção transmembrana de um eletrólito fraco é 
determinada por seu pKa (pH no qual 50% estão ionizados) e pelo gradiente de pH através da membrana 
(ver a Fig. 1.2). Para todos os pH, a razão entre as formas não-ionizada e ionizada do fármaco pode ser 
calculada facil mente pela equação de Henderson-Has selbalch:
 
log [forma protonada][forma não-protonada] = pK – pHa
 (1.1)
Essa equação cor relaciona o pH do meio ao redor do fármaco e a constante de dissociação ácida do fár-
maco (pKa) com a razão entre as formas protonada (HA ou BH+) e não-protonada (A– ou B), onde o termo 
HA → A– + H+ (Ka = [A–][H+]/[HA]) descreve a dissociação de um ácido, enquanto o termo BH+ → B + 
H+ (Ka = [B][H+]/[BH+]) descreve a dissociação da forma protonada de uma base. No estado de equilíbrio, 
um fármaco ácido acumu la-se no lado mais básico da membrana, enquanto um fármaco básico está mais 
concentrado no lado mais ácido — fenômeno conhecido como reten ção iônica.
ABSORÇÃO, BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS FÁRMACOS
Absor ção é a transferência de um fármaco do seu local de administração ao compartimento central 
(Fig. 1.1) e a extensão com que isto ocor re. Com as formulações posológicas sólidas, a absor ção depende 
primeira mente da dissolu ção do comprimido ou da cápsula, seguida da liberação do fármaco a ser absorvido 
SEÇÃO I
PRINCÍPIOS GERAIS
2 SEÇÃO I Princípios gerais
na circulação local, de onde será distribuí do para seus locais de ação. O termo biodisponibilidade refere-se 
à porcentagem da dose de um fármaco que chega ao seu local de ação, levando em consideração, por 
exemplo, os efeitos do metabolismo hepático e a excre ção biliar que podem ocor rer antes que um fármaco 
administrado por via oral chegue à circulação sistêmica. Se a eliminação hepática do fármaco for ampla, 
a biodisponibilidade será expres siva mente reduzida (efeito da primeira pas sagem). Essa redu ção da bio-
disponibilidade depende da estrutura anatômica na qual ocor re a absor ção; outros fatores anatômicos, 
fi siológicos e patológicos podem alterar a biodisponibilidade (ver adiante), devendo a escolha da via de 
administração de um fármaco ser ba sea da no entendimento destas condi ções.
INGESTÃO ORAL
A absor ção pelo trato gastrintestinal (GI) é determinada por fatores, como área absortiva, fl uxo 
sanguí neo no local de absor ção, estado físico do fármaco (solu ção, suspensão ou formulação sólida), 
hidros solubilidade da substância e sua concentração no local de absor ção. Para os fármacos administra-
dos em preparação sólida, a taxa de dissolu ção pode ser o fator limitante da sua absor ção. Como a absor-
DOSE DO
FÁRMACO
ABSORÇÃO
LIBERAÇÃO
LOCAL DE AÇÃO
TERAPÊUTICA
“Receptores”
ligado livre
RESERVATÓRIOS
TECIDUAIS
ligado livre LOCAL DE AÇÃO
INDESEJÁVEL
ligado livre
EXCREÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
Fármaco ligado
às proteínas
Metabólitos
[FÁRMACO LIVRE]
COMPARTIMENTO
CENTRAL
FIG. 1.1 Inter-relações entre absor ção, distribui ção, ligação, metabolismo e excre ção de um fármaco e sua concentração 
nos seus locais de ação. A fi gura não ilustra a pos sível distribui ção e a ligação dos metabólitos em relação às suas ações potenciais 
nos receptores.
Barreira mucosa lipídica
pH = 7,4
Suco gástrico pH = 1,4
Ácido fraco
não-ionizado ionizado
,
,
..
,
FIG. 1.2 Infl uência do pH na distribui ção de um ácido fraco (pKa = 4,4) entre o plasma (pH = 7,4) e o suco gástrico (pH = 
1,4) separados por uma bar reira lipídica. A mucosa gástrica comporta-se como uma bar reira lipídica permeá vel apenas à forma 
não-ionizada lipos solúvel do ácido. A razão entre as formas ionizada e não-ionizada em todos os pH pode ser calculada facil mente 
pela equação de Henderson-Has selbalch, que cor relaciona o pH do meio e a constante de dissociação do fármaco (pKa) com a 
razão entre as formas protonada (HA) e não-protonada (A– ). Os mesmos princípios aplicam-se aos fármacos que são bases fracas 
(BH+ B + H+).
CAPÍTULO 1 Farmacocinética e farmacodinâmica 3
ção da maioria dos fármacos pelo trato GI ocor re por difusão pas siva, a absor ção é favorecida quando o 
fármaco se encontra em sua forma não-ionizada mais lipofílica. O epitélio do estômago está revestido por 
uma camada espessa de muco, e sua superfície é pequena; por outro lado, as vilosidades dos segmentos 
proximais do intestino oferecem uma superfície extrema mente grande (cerca de 200 m2). Por essa razão, 
a taxa de absor ção de um fármaco pelo intestino é maior que a taxa de absor ção gástrica, mesmo que a 
substância esteja predominante mente ionizada no intestino e em sua maior parte não-ionizada no estô-
mago. As sim, qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico provavel mente aumenta a taxa de absor-
ção do fármaco, enquanto qualquer fator que retarde este esvaziamento tende a produzir efeito contrário. 
O esvaziamento gástrico é muito va riá vel e infl uenciado por diversos fatores.
Os fármacos destruí dos pelas secre ções gástricas ou que causam ir ritação gástrica são administrados 
ocasional mente em preparaçõescom revestimento entérico, que impede a dissolu ção da substância no 
conteú do ácido do estômago. A utilização dos revestimentos entéricos é útil aos fármacos, como o ácido 
acetilsalicílico, que causa ir ritação gástrica signifi cativa.
Preparações de liberação controlada
A taxa de dissolu ção lenta de um fármaco nos líquidos GI é a base das preparações de liberação 
controlada, estendida ou sustentada, e de ação prolongada, que se destinam a produzir absor ção lenta e 
homogênea do fármaco ao longo de 8 h ou mais. Tais preparações são oferecidas para fármacos de todas 
as principais categorias farmacológicas. As vantagens potenciais dessas preparações incluem a redu-
ção da frequência de administração do fármaco, quando comparadas com as preparações convencionais 
(pos sivel mente com o aumento da adesão do paciente ao tratamento); a manuten ção do nível terapêutico 
durante a noite; e a redu ção da incidência e/ou intensidade dos efeitos indesejáveis (em razão da elimi-
nação dos picos de concentração do fármaco) e dos níveis sanguí neos não-terapêuticos do fármaco (em 
vista da eliminação dos níveis muito baixos de concentração) que ocor rem depois da administração das 
preparações de liberação imediata. Embora mais dispendiosas, as formulações de liberação controlada 
são mais apropriadas aos fármacos com t1/2 curtas (< 4 h), quando a falta de adesão do paciente se torna 
um determinante importante do insuces so terapêutico.
ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL
A drenagem venosa da boca dirige-se à veia cava superior, o que evita que os fármacos alta mente solú-
veis, como a nitroglicerina, sejam metabolizados durante a primeira pas sagem pelo fígado. Se o compri-
mido de nitroglicerina fos se deglutido, o metabolismo hepático subsequente seria sufi ciente para impedir 
a chegada de qualquer nitroglicerina ativa na circulação sistêmica.
ABSORÇÃO TRANSDÉRMICA
A absor ção dos fármacos capazes de atravessar a pele intacta depende da superfície sobre a qual são 
aplicados e da sua lipos solubilidade (ver o Cap. 63). A derme é livre mente permeá vel a alguns solutos; 
consequente mente, a absor ção sistêmica dos fármacos ocor re muito mais rapida mente pela pele infl amada, 
erodida, queimada ou descamada. Efeitos indesejáveis podem ser produzidos pela absor ção cutâ nea das 
substâncias alta mente lipos solúveis (p. ex., um inseticida lipos solúvel em um solvente orgânico). A absor-
ção transdérmica pode ser ampliada pela suspensão do fármaco em um veí culo oleoso e esfregação da 
preparação resultante na pele. A hidratação da pele com um curativo oclusivo pode facilitar a absor ção.
ADMINISTRAÇÃO RETAL
Embora menos previsível, a via retal pode ser utilizada quando a ingestão oral está impos sibilitada 
porque o paciente se encontra inconsciente ou tem vômitos. Cerca de 50% do fármaco absorvido pelo reto 
são desviados do fígado, desta forma o efeito da primeira pas sagem hepática é reduzido.
INJEÇÃO PARENTERAL
Intravenosa
Os fatores relevantes à absor ção são anulados pela inje ção intravenosa dos fármacos, porque sua 
biodisponibilidade é rápida e total. Além disso, a liberação do fármaco é controlada, pode ser ajustada 
de acordo com a resposta do paciente e é regulada com uma precisão e instantaneidade impos síveis por 
qualquer outro método. As solu ções ir ritantes podem ser administradas apenas por essa via, tendo em 
vista que, se o fármaco for injetado lenta mente, fi cará ampla mente diluí do no sangue. Em alguns casos, o 
fármaco é injetado direta mente em uma artéria para produzir efeitos localizados. Alguns agentes diagnós-
ticos são administrados por essa via (p. ex., albumina humana marcada com tecnécio).
Reações desfavoráveis podem ocor rer quando as concentrações transitoria mente altas de um fármaco 
ou do seu veí culo são alcançadas rapida mente no plasma e nos tecidos. Existem situações terapêuticas em 
que é recomendável administrar um fármaco por inje ção rápida (p. ex., ativador do plasminogênio te ci-
dual) e outras em que é aconselhável a administração mais lenta do fármaco (p. ex., anti bió ticos).
4 SEÇÃO I Princípios gerais
Subcutâ nea
A inje ção de um fármaco nos tecidos subcutâ neos pode ser rea li zada apenas com substâncias que não 
causam ir ritação te ci dual; caso contrário, a inje ção pode provocar dor intensa, necrose e descamação 
dos tecidos. Em geral, a taxa de absor ção depois da inje ção subcutâ nea de um fármaco é sufi ciente mente 
constante e lenta para produzir um efeito prolongado. Além disso, o intervalo durante o qual um fármaco 
é absorvido pode ser variado intencional mente, como é o caso da alteração das dimensões da partícula, 
dos complexos protei cos e do pH da insulina injetável. A absor ção dos fármacos implantados sob a pele na 
forma de um grânulo sólido ocor re lenta mente, ao longo de semanas ou meses; alguns hormônios (p. ex., 
anticoncepcionais) são administrados efi ciente mente dessa forma.
Intra muscular
Os fármacos em solu ção aquosa são absorvidos rapida mente depois da inje ção intra muscular, depen-
dendo da taxa de fl uxo sanguí neo no local da inje ção e da composi ção relativa de gordura versus músculos 
destes tecidos. Em geral, a taxa de absor ção depois da inje ção de uma preparação aquosa no deltoi de 
ou no vasto lateral é mais rápida que depois da inje ção no glúteo maior. A absor ção lenta e con tí nua nos 
tecidos muscula res ocor rerá se o fármaco for injetado em solu ção, óleo ou com vários outros veí culos de 
deposi ção (depósito).
Intratecal
A bar reira hematencefálica e a bar reira sangue-líquido cefalor raquidiano (LCR) geral mente impedem 
ou retardam a entrada nos fármacos no SNC. Por essa razão, quando são desejáveis efeitos localiza-
dos e rápidos dos fármacos nas meninges ou no eixo cerebroespinhal, alguns fármacos são injetados 
direta mente no espaço subaracnóideo espinhal. Tumores cerebrais podem ser tratados pela administração 
intraven tricu lar direta dos fármacos.
ABSORÇÃO PULMONAR
Os fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos pelo epitélio pulmonar bem como 
pelas mucosas do trato respiratório. Com essa via de administração, o aces so à circulação é rápido por 
ser ampla a área da superfície pulmonar (cerca de 140 m2), e o metabolismo da primeira pas sagem é 
evitado. Os princípios que regulam a absor ção e a excre ção dos anestésicos as sim como de outros gases 
terapêuticos são analisados nos Caps. 13 e 15.
APLICAÇÃO TÓPICA
Mucosas
Os fármacos são aplicados nas mucosas da conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, colo, uretra e 
bexiga principal mente para produzir seus efeitos locais.
Olhos
Os fármacos oftálmicos aplicados topica mente são utilizados por seus efeitos locais (ver o Cap. 63), que 
dependem da sua absor ção pela córnea; deste modo, infec ções ou traumatismo da córnea podem acelerar a 
absor ção do fármaco. Os sistemas de liberação oftálmica que as seguram ação prolongada (p. ex., suspen-
sões e pomadas) são úteis, as sim como os insertos oculares que produzem a liberação con tí nua do fármaco.
BIOEQUIVALÊNCIA
Os fármacos são considerados equivalentes farmacêuticos quando contêm os mesmos ingredientes 
ativos, sendo idênticos quanto à potência ou concentração, preparação e via de administração. Dois pro-
dutos farmaceutica mente equivalentes são clas sifi cados como bioequivalentes quando as taxas e porcen-
tagens de biodisponibilidade do ingrediente ativo dos dois produtos não são signifi cativa mente diferentes 
em condi ções apropriadas de teste.
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
Depois da absor ção ou administração sistêmica na cor rente sanguí nea, o fármaco distribui-se para os 
líquidos intersticiais e intracelulares, dependendo das propriedades físico-quí micas específi cas da substân-
cia. O débito cardía co, o fl uxo sanguí neo regional, a permeabilidade capilar e o volume te ci dual determi-
nam a taxa de liberação bem como aquantidade de fármaco potencial mente distribuí da aos tecidos. Inicial-
mente, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem-perfundidos recebem a maior parte do fármaco, 
enquanto a liberação aos músculos, à maioria das vísceras internas, à pele e aos tecidos adiposos é mais 
lenta. Essa segunda fase de distribui ção pode demorar minutos ou várias horas, até que a concentração do 
fármaco nos tecidos fi que em equilíbrio com o nível sanguí neo. A segunda fase também envolve uma fra-
ção muito maior da mas sa corporal que a fase inicial e, em geral, é responsável pela maior parte do fármaco 
distribuí do no compartimento extravascular. Com as exce ções, como o cérebro, a difusão do fármaco no 
CAPÍTULO 1 Farmacocinética e farmacodinâmica 5
líquido intersticial ocor re rapida mente. Desse modo, a distribui ção nos tecidos é determinada pela parti ção 
do fármaco entre o sangue e o tecido específi co.
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Alguns fármacos circulam na cor rente sanguí nea ligados reversivel-
mente às proteí nas plasmáticas. A albumina é o principal car reador dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteí na 
α1-básica liga-se aos compostos básicos. Em geral, a ligação inespecífi ca às outras proteí nas plasmáticas ocor re em 
graus muito menores. Além disso, alguns fármacos podem ligar-se às proteí nas que funcionam como car readores 
específi cos dos hormônios, inclusive a ligação do hormônio tireoidiano à globulina de ligação da tiroxina.
A fração de todo o fármaco presente no plasma que se encontra ligada é determinada pela concentração 
da substância, pela afi nidade dos locais de ligação pelo fármaco e pela quantidade de locais de ligação. Com 
a maioria dos fármacos, a faixa terapêutica das concentrações plasmáticas é restrita; as sim, a porcentagem 
de ligação e as frações livres são relativa mente constantes. O grau de ligação às proteí nas plasmáticas pode 
ser alterado por condi ções patológicas (p. ex., hipoalbuminemia). Os distúrbios que desencadeiam uma 
resposta de reação à fase aguda (p. ex., câncer, artrite, infarto do miocárdio e doen ça de Crohn) aumentam 
os níveis da glicoproteí na α1-ácida e ampliam a ligação dos fármacos básicos.
Alguns fármacos com propriedades físico-quí micas semelhantes podem competir entre si e com outras 
substâncias endógenas pela ligação às proteí nas. Com a maioria dos agentes terapêuticos, os efeitos tóxi-
cos gerados pela competi ção entre os fármacos por seus locais de ligação não são clinica mente importan-
tes. As concentrações do fármaco livre no estado de equilíbrio alteram-se expres siva mente apenas quando 
a entrada (frequência de administração) ou a depuração do composto livre são alteradas [ver equação 
1.2]. As sim, as concentrações do fármaco livre no estado de equilíbrio não dependem do grau de ligação 
às proteí nas. Entretanto, para os fármacos com índices terapêuticos exíguos, a alteração transitória das 
concentrações da fração livre, que ocor re imediata mente depois da administração da dose de um agente 
competitivo (p. ex., o anticoa gulante varfarina), poderia ser preocupante.
É importante salientar que a ligação de um fármaco às proteí nas plasmáticas limita sua concentração 
nos tecidos e no seu local de ação, tendo em vista que apenas a fração livre está em equilíbrio nos dois lados 
das membranas. Por essa razão, depois de alcançar o equilíbrio de distribui ção, a concentração do fármaco 
livre ativo na água intracelular é igual ao seu nível plasmático, exceto quando o transporte mediado por 
car readores está envolvido. A ligação de um fármaco às proteí nas plasmáticas igual mente difi culta sua 
fi ltração glomerular, porque este proces so não altera imediata mente a concentração do fármaco livre no 
plasma (a água também é fi ltrada). O transporte e metabolismo do fármaco também são limitados pela liga-
ção às proteí nas plasmáticas, exceto quando estes proces sos são par ticular mente efi cientes e a depuração 
do fármaco (calculada com base na fração livre) é maior que o fl uxo plasmático do órgão.
LIGAÇÃO AOS TECIDOS Alguns fármacos acumu lam-se nos tecidos em concentrações mais altas 
que as encontradas nos líquidos extracelulares e no sangue. Em geral, a ligação dos fármacos aos tecidos 
ocor re com os componentes celulares, como as proteí nas, fosfolipídios ou proteí nas nu cleares, e habitual-
mente é reversível. Uma fração expres siva do fármaco presente no organismo pode estar ligada dessa maneira 
e funcionar como reservatório, que prolonga a ação do fármaco neste mesmo tecido ou em locais distantes 
alcançados pela circulação. Tal ligação e acumu lação te ci duais também produzem efeitos tóxicos locais.
A gordura como reservatório
Alguns fármacos lipos solúveis são armazenados por dissolu ção física na gordura neutra. Nos in di ví duos 
obesos, o teor de gordura corporal pode chegar a 50% e, mesmo nos in di ví duos magros, representa 10% do 
peso corporal; por esta razão, a gordura pode funcionar como reservatório para os fármacos lipos solúveis. 
A gordura é um reservatório muito estável, em virtude de seu fl uxo sanguí neo ser relativa mente escas so.
REDISTRIBUIÇÃO A cessação do efeito farmacológico depois da inter rup ção da administração 
de um fármaco pode resultar da sua redistribui ção do seu local de ação para outros tecidos ou locais. A 
redistribui ção é um fator importante principal mente quando um fármaco alta mente lipos solúvel, que atua no 
cérebro ou sistema cardiovascular, é administrado rapida mente por inje ção intravenosa ou por inalação. O 
fármaco alta mente lipos solúvel atinge sua concentração máxima no cérebro alguns segundos depois da sua 
inje ção intravenosa; em seguida, a concentração plasmática diminui à medida que o fármaco se difunde para 
outros tecidos (p. ex., músculos). A concentração do fármaco no cérebro acompanha seu nível plasmático, 
porque há pouca ligação da substância aos componentes dos tecidos cerebrais. Desse modo, o início e tér-
mino da ação são rápidos e estão direta mente relacionados com a concentração do fármaco no cérebro.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL E LÍQUIDO CEFALORRAQUIDIANO As células endote-
liais dos capilares cerebrais pos suem jun ções estreitas con tí nuas; por esta razão, a penetração dos fármacos 
no cérebro depende mais do transporte transcelular do que do paracelular. As características singulares das 
células endoteliais dos capilares cerebrais e das células gliais pericapilares constituem a bar reira hematen-
cefálica. No plexo coroi de, há uma bar reira hematoliquó rica semelhante dependente das jun ções estreitas 
6 SEÇÃO I Princípios gerais
das células epiteliais. Desse modo, a lipos solubilidade das formas não-ionizada e livre de um fármaco é 
um importante determinante da sua captação pelo cérebro; quanto mais lipofílico for um fármaco, maiores 
serão as chances de que atravesse a bar reira hematencefálica. Os fármacos podem chegar ao SNC por meio 
de transportadores para captação específi ca (Cap. 2).
TRANSFERÊNCIA PLACENTÁRIA DOS FÁRMACOS A transferência dos fármacos pela pla-
centa tem importância fundamental porque pode causar anomalias no feto em desenvolvimento. A lipos-
solubilidade, extensão da ligação plasmática e grau de ionização dos ácidos e das bases fracos são deter-
minantes gerais importantes da transferência placentária dos fármacos. O plasma fetal é ligeira mente mais 
ácido que o materno (pH de 7,0 a 7,2 versus 7,4), de modo que há reten ção iônica dos fármacos básicos. 
Entretanto, a concep ção da placenta como uma bar reira absoluta aos fármacos é total mente er rônea, em 
parte porque também existem alguns transportadores de infl uxo. O feto fi ca exposto até certo ponto a todos 
os fármacos utilizados pela mãe.
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
Os fármacos são eliminados do organismo sem alterações pelo proces so de excre ção ou convertidos em 
metabólitos (ver os Caps. 2 e 3). Com exce ção dos pulmões, osórgãos excretores eliminam mais efi ciente-
mente os compostos polares que as substâncias alta mente lipos solúveis. As sim, os fármacos lipos solúveis 
não são facil mente eliminados até que sejam metabolizados em compostos mais polares.
O rim é o órgão mais importante para a excre ção dos fármacos e seus metabólitos. As substâncias excre-
tadas nas fezes são predominante mente fármacos não-absorvidos depois da ingestão oral, ou metabólitos 
excretados na bile ou secretados direta mente no trato intestinal e que não foram reabsorvidos. A excre ção 
dos fármacos no leite materno é importante não apenas em razão das quantidades eliminadas, mas também 
porque os fármacos excretados produzem efeitos farmacológicos indesejáveis no lactente amamentado. A 
excre ção pulmonar é neces sária principal mente para a eliminação dos gases anestésicos (ver o Cap. 13).
EXCREÇÃO RENAL A excre ção dos fármacos e seus metabólicos na urina envolve três proces sos 
diferentes: fi ltração glomerular, secre ção tubular ativa e reabsor ção tubular pas siva. Em geral, as alterações 
da fun ção renal global comprometem proporcional mente esses três proces sos. Nos recém-nascidos, a fun-
ção renal é reduzida em comparação com sua mas sa corporal, mas se desenvolve rapida mente nos primei-
ros meses depois do nascimento. Durante a vida adulta, há um declínio lento da fun ção renal (cerca de 1% 
ao ano), de modo que alguns pacientes idosos podem ter graus expres sivos de limitação funcional.
A quantidade do fármaco que chega à luz tubular por fi ltração depende da taxa de fi ltração glomerular e 
extensão da ligação às proteí nas plasmáticas, tendo em vista que apenas a fração livre é fi ltrada. No túbulo renal 
proximal, a secre ção tubular mediada por car readores também pode acrescentar o fármaco ao líquido tubular. 
Os transportadores — como a glicoproteí na P e proteí na tipo 2 as sociada à resistência a múltiplos fármacos 
(MRP2) —, localizados na membrana da borda em escova apical, são responsáveis pela secre ção dos ânions 
anfi páticos e metabólitos conjugados (p. ex., glicuronídios, sulfatos e compostos com glutationa), respectiva-
mente (ver os Caps. 2 e 3). Os transportadores cas sete de ligação (ABC) do trifosfato de adenosina (ATP), 
mais seletivos para os fármacos catiônicos orgânicos, estão envolvidos na secre ção das bases orgânicas. Os 
transportadores de membrana localizados predominante mente no túbulo renal distal também são responsáveis 
por qualquer reabsor ção ativa do fármaco do lúmen tubular nova mente para a circulação sistêmica.
Nos túbulos proximais e distais, as formas não-ionizadas dos ácidos e das bases fracos estão sujeitas à 
reabsor ção pas siva global. O gradiente de concentração para a difusão retrógrada é gerado pela reabsor ção de 
água com Na+ e outros ío ns inorgânicos. Como as células tubulares são menos permeá veis às formas ionizadas 
dos eletrólitos fracos, a reabsor ção pas siva destas substâncias depende do pH. Quando a urina tubular fi ca 
mais alcalina, os ácidos fracos estão ionizados em sua maior parte e, as sim, são excretados mais rapida mente 
bem como em maiores quantidades. Quando a urina tubular fi ca mais ácida, a fração não-ionizada do fármaco 
diminui, e a excre ção também é reduzida proporcional mente. A alcalinização e acidifi cação da urina produzem 
efeitos contrários na excre ção das bases fracas. No tratamento da intoxicação por fármacos, a excre ção de algu-
mas substâncias pode ser acelerada pela alcalinização ou acidifi cação apropriadas da urina (ver o Cap. 64).
METABOLISMO DOS FÁRMACOS
A excre ção renal dos fármacos inalterados desempenha um papel apenas modesto na eliminação global 
da maioria dos agentes terapêuticos, tendo em vista que os compostos lipofílicos fi ltrados pelo glomérulo são 
reabsorvidos em sua maior parte para a circulação sistêmica durante sua pas sagem pelos túbulos renais. O 
metabolismo dos fármacos e de outros xenobió ticos em metabólitos hidrofílicos é essencial à sua eliminação 
do organismo as sim como às suas atividades biológicas e farmacológicas. Em geral, as reações de biotransfor-
mação geram metabólitos inativos mais polares, pronta mente excretados do organismo. Entretanto, em alguns 
casos são formados metabólitos com atividade biológica potente ou propriedades tóxicas.
CAPÍTULO 1 Farmacocinética e farmacodinâmica 7
O metabolismo ou as reações de biotransformação dos fármacos são clas sifi cados como reações de fun-
cionalização da fase 1 ou reações de bios síntese (conjugação) da fase 2. Os sistemas enzimáticos envolvidos 
na biotransformação dos fármacos estão localizados principal mente no fígado, embora todos os tecidos 
estudados tenham alguma atividade metabólica (ver detalhes do metabolismo dos fármacos no Cap. 3).
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
A farmacocinética clínica baseia-se em uma relação entre os efeitos farmacológicos da substância e a 
concentração mensurável deste fármaco (p. ex., no sangue ou plasma). No tocante a alguns fármacos, não 
existe uma relação direta ou simples entre o efeito farmacológico e sua concentração plasmática, enquanto 
para outros compostos a determinação rotineira da concentração farmacológica é impraticável como parte 
da monitoração terapêutica. Em alguns casos, a concentração do fármaco em seus locais de ação está rela-
cionada com sua concentração na circulação sistêmica. O efeito farmacológico resultante pode ser a ação 
clínica desejada ou um efeito adverso ou tóxico. A farmacocinética clínica fornece uma estrutura básica a 
partir da qual podem ser rea li zados ajustes nas doses do fármaco.
As va riá veis fi siológicas e fi siopatológicas que determinam os ajustes posológicos em cada paciente 
frequente mente são atribuí das à modifi cação dos parâmetros farmacocinéticos. Os quatro parâmetros mais 
importantes que determinam a disposi ção dos fármacos são: depuração, uma medida da efi ciên cia de elimi-
nação do fármaco pelo organismo; o volume de distribui ção, uma medida do espaço existente no corpo para 
a acumu lação do fármaco; a t1/2 de distribui ção, que refl ete a taxa de remo ção do fármaco do organismo; e 
a biodisponibilidade ou fração do fármaco absorvido sem alterações para a circulação sistêmica.
Depuração
Depuração é o conceito mais importante a ser considerado quando se desenvolve um esquema racional 
de administração prolongada do fármaco. Em geral, o médico deseja manter as concentrações do fármaco 
no estado de equilíbrio em determinada faixa terapêutica as sociada à efi cácia terapêutica e aos efeitos 
tóxicos mínimos de determinada substância. Supondo que a biodisponibilidade seja total, a concentração 
no estado de equilíbrio de um fármaco no corpo é alcançada quando sua taxa de eliminação é igual à taxa 
de administração. Desse modo:
 taxa de administração = CL ⋅ Css (1.2)
onde CL é a depuração do fármaco e Css representa sua concentração no estado de equilíbrio.
As enzimas metabólicas e os transportadores (ver os Caps. 2 e 3) geral mente não fi cam saturados, 
deste modo a taxa absoluta de eliminação do fármaco é essencial mente uma fun ção linear (primeira 
ordem) da sua concentração plasmática, ou seja, uma fração constante do fármaco presente no corpo 
é eliminada por unidade de tempo. Se os mecanismos de eliminação de determinado fármaco estiverem 
saturados, a cinética irá se aproximar da ordem zero, e, nesta situação, o organismo eliminará uma quan-
tidade constante do fármaco por unidade de tempo. A depuração de um fármaco cor responde à taxa de 
eliminação por todas as vias, normalizada para a concentração deste fármaco em algum líquido biológico 
no qual seja pos sível efetuar medi ções:
 CL = taxa de eliminação/C (1.3)
Por isso, quando a depuração é constante, a taxa de eliminação do fármaco é direta mente proporcio-
nal à sua concentração. A depuração cor responde ao volume de um líquido biológico (p. ex., sangue ou 
plasma) apartir do qual o fármaco poderia ser total mente removido para representar a depuração (p. ex., 
mL/min/kg). A depuração também pode ser defi nida com mais precisão como depuração sanguí nea (CLb) 
ou depuração plasmática (CLp), dependendo da determinação efetuada (Cb ou Cp).
A depuração do fármaco pelos diversos órgãos é aditiva. A eliminação do fármaco pode ocor rer em 
consequência dos proces sos que ocor rem no trato GI, nos rins, no fígado e em outros órgãos. A subdivisão 
da taxa de eliminação de cada órgão por uma concentração do fármaco (p. ex., concentração plasmática) 
gera a depuração respectiva deste órgão. Consideradas em conjunto, essas depurações específi cas equi-
valem à depuração sistêmica:
 CLrenal + CLhepática + CLoutras = CL (1.4)
A depuração sistêmica pode ser determinada no estado de equilíbrio com base na equação (1.2). Para 
uma única dose de um fármaco com biodisponibilidade total e cinética de eliminação de primeira ordem, 
a depuração sistêmica pode ser determinada com base no equilíbrio das mas sas e integração da equação 
1.3 ao longo do tempo:
 CL = dose/AUC (1.5)
onde AUC cor responde à área total sob a curva que descreve a concentração medida do fármaco na circu-
lação sistêmica em fun ção do tempo (do zero ao infi nito), conforme se pode observar na Fig. 1.5.
8 SEÇÃO I Princípios gerais
DEPURAÇÃO HEPÁTICA
No caso de um fármaco removido efi ciente mente do sangue pelos proces sos hepáticos (metabolismo 
e/ou excre ção do fármaco na bile), sua concentração no sangue que sai do fígado é baixa, a taxa de 
extração aproxima-se de 1, e a depuração do fármaco do sangue torna-se limitada pelo fl uxo sanguí neo 
hepático (p. ex., fármacos com depurações sistêmicas > 6 mL/min/kg).
DEPURAÇÃO RENAL
A depuração renal de um fármaco é responsável pelo seu aparecimento na urina. A taxa de fi ltração 
de um fármaco depende do volume de líquido fi ltrado no glomérulo e da concentração do fármaco livre 
no plasma, porque a fração ligada às proteí nas não é fi ltrada. A taxa de secre ção do fármaco pelo rim 
depende da sua depuração intrínseca pelos transportadores envolvidos na secre ção ativa, determinada 
pela ligação do fármaco às proteí nas plasmáticas, o grau de saturação destes transportadores e a 
taxa de liberação do fármaco no local secretor. Além disso, os proces sos envolvidos na reabsor ção do 
fármaco do líquido tubular também devem ser considerados. Tais fatores mostram-se alterados nas 
doen ças renais.
DISTRIBUIÇÃO
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO O volume de distribui ção (V) cor responde à relação entre a quanti-
dade do fármaco no corpo e sua concentração (C) no sangue. Esse parâmetro não se refere necessaria mente 
a um volume fi siológico mensurável, mas sim ao volume de líquido que seria neces sário para conter todo 
o fármaco do corpo na mesma concentração medida no sangue:
 quantidade de fármaco no corpo /V = C ou V = quantidade de fármaco no corpo / C (1.6)
Desse modo, o volume de distribui ção de um fármaco refl ete a quantidade presente nos tecidos extra-
vasculares e não no plasma. O volume plasmático de um homem normal de 70 kg é de 3 L; o volume 
sanguí neo, de cerca de 5,5 L; o volume de líquido extravascular (exceto plasma), de 12 L; e o volume da 
água corporal total, de cerca de 42 L.
Alguns fármacos têm volumes de distribui ção muito maiores que esses valores (ver Apêndice II da 11a 
edi ção do Tratado). No caso dos fármacos que se ligam ampla mente às proteí nas plasmáticas, mas que 
não se ligam aos componentes te ci duais, o volume de distribui ção é semelhante ao volume plasmático 
porque se mede a quantidade de fármaco fi xado às proteí nas plasmáticas. Por outro lado, alguns fárma-
cos têm volumes de distribui ção grandes, mesmo que a quantidade presente na circulação esteja ligada à 
albumina, porque estes compostos também fi cam sequestrados em outros locais.
O volume de distribui ção pode variar muito, dependendo dos graus relativos de ligação aos locais 
receptores de alta afi nidade, das proteí nas plasmáticas e te ci duais, do coefi ciente de parti ção do fármaco 
na gordura e da sua acumu lação nos tecidos mal perfundidos. O volume de distribui ção de determinado 
fármaco pode variar de acordo com a idade, o sexo e a composi ção corporal do paciente, bem como com 
a presença de doen ças. Por exemplo, a água corporal total dos lactentes com menos de 1 ano de vida 
varia de 75 a 80% do peso corporal, enquanto os valores cor respondentes dos adultos são de 60% para 
os homens e 55% para as mulheres.
O volume de distribui ção defi nido pela equação 1.6 considera o corpo como um único compartimento 
homogêneo. Nesse modelo unicompartimentar, todo o fármaco administrado vai direta mente para o com-
partimento central, e a distribui ção do fármaco é instantânea por todo o referido volume (V). A depuração 
do fármaco presente em tal compartimento segue uma cinética de primeira ordem, isto é, a quantidade de 
fármaco eliminado por unidade de tempo depende da sua quantidade (concentração) no compartimento 
corporal. A Fig. 1.3A e equação 1.7 descrevem o declínio da concentração plasmática com o transcor rer 
do tempo para um fármaco introduzido nesse compartimento central:
 C = (dose/V ) ⋅ exp (– kt) (1.7)
onde k é a constante de eliminação que refl ete a fração do fármaco removido do compartimento por uni-
dade de tempo. Essa constante está relacionada inversa mente com a t1/2 do fármaco (k = 0,693/t1/2).
O modelo unicompartimentar idea li zado não descreve toda a progres são temporal da concentração 
plasmática, já que alguns reservatórios te ci duais podem ser diferentes do compartimento central, e a 
concentração do fármaco parece decair de uma maneira que pode ser descrita por vários termos expo-
nenciais (Fig. 1.3B). No entanto, o modelo unicompartimentar é sufi ciente para ser aplicado à maioria 
das situações clínicas bem como à maioria dos fármacos, e a t1/2 do fármaco no compartimento central 
determina o intervalo posológico de sua administração.
CAPÍTULO 1 Farmacocinética e farmacodinâmica 9
Taxa de distribui ção dos fármacos
Em muitos casos, grupos de tecidos com razões perfusão-parti ção semelhantes equilibram-se pratica-
mente com a mesma rapidez que se houvesse apenas uma única fase aparente de distribui ção (rápida 
redu ção da concentração do fármaco injetado por via intravenosa, como se observa na Fig. 1.3B). É 
como se o fármaco partis se de um volume “central” (Fig. 1.1), que consistis se em plasma e reservatórios 
te ci duais que entram em rápido equilíbrio, mas depois fos se distribuí do para um volume “fi nal”, no 
qual as concentrações plasmáticas pontuais diminuem com um padrão log-linear a uma taxa constante k 
(Fig. 1.3B).
O volume de distribui ção no estado de equilíbrio (Vss) cor responde ao volume no qual um fármaco 
apareceria para ser distribuí do durante o estado de equilíbrio, caso tal fármaco estivesse presente em 
todo este volume com a mesma concentração determinada no líquido avaliado (plasma ou sangue). O Vss 
também pode ser considerado na forma da equação 1.8, onde VC é o volume de distribui ção do fármaco 
no compartimento central e VT o volume do fármaco no compartimento te ci dual:
 Vss = VC + VT (1.8)
0 2 4 6 8 10 12
1
2
4
8
16
32
0 2 4 6 8 10 12
1
2
4
8
16
32
CO
NC
EN
TR
AÇ
ÃO
 PL
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 F
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CO
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TIC
A
D
O
 F
ÁR
MA
CO
 (μ
g/
m
L
)
TEMPO (h) TEMPO (h)
FIG. 1.3 Curvas de concentração plasmática-tempo depois da administração intravenosa de um fármaco (500 mg) a um 
paciente de 70 kg. A. As concentrações do fármaco são determinadas no plasma em intervalos de 2 h depois da sua administração. 
O gráfi co semilogarítmico da concentração plasmática (Cp) versus tempo parece indicar que o fármaco éeliminado de um único 
compartimento por um proces so de primeira ordem (equação 1.7) com t1/2 de 4 h (k = 0,693/t1/2 = 0,173 h–1). O volume de distribui-
ção (V) pode ser determinado com base no valor da Cp obtido por extrapolação a t = 0 (C0p = 16 μg/mL). O volume de distribui ção 
(equação 1.6) do modelo unicompartimentar é de 31,3 L ou 0,45 L/kg (V = dose/C0p ). A depuração desse fármaco é de 90 mL/min; 
com o modelo unicompartimentar, CL = kV. B. A coleta de amostras antes de 2 h indica qu e, na verdade, o fármaco segue uma 
cinética multiexponencial. A meia-vida de disposi ção terminal é de 4 h; a depuração, de 84 mL/min (equação 1.5); Várea, de 29 L 
(equação 1.7); Vss, de 26,8 L. O volume de distribui ção “central” ou inicial (V1 = dose/C0p ) é de 16,1 L. O exemplo dado indica 
que a cinética multicompartimentar pode pas sar despercebida quando não são coletadas amostras nos primeiros instantes. Nesse 
caso específi co, o er ro de estimativa da depuração é de apenas 10% quando as características do modelo multicompartimentar são 
desprezadas. Com alguns fármacos, a cinética multicompartimentar pode ser observada por intervalos signifi cativos de tempo, e a 
falha em considerar a fase de distribui ção pode gerar er ros signifi cativos nas estimativas da depuração e na previsão da posologia 
apropriada. Além disso, a diferença entre o volume de distribui ção “central” e outros termos que refl etem a distribui ção mais 
ampla é importante para a decisão de administrar uma dose inicial de impregnação. O modelo multicompartimentar de disposi ção 
dos fármacos pode ser entendido como se o sangue e os órgãos magros muito bem-perfundidos como coração, cérebro, fígado, 
pulmão e rins, funcionas sem simultanea mente como um único compartimento central, enquanto os tecidos perfundidos mais lenta-
mente, tais como músculos, pele, tecido adiposo e os sos, representas sem o compartimento fi nal (i. e., o compartimento te ci dual). 
Se as razões entre os fl uxos sanguí neos dos diferentes tecidos se alterarem em um in di ví duo ou entre diferentes in di ví duos, as taxas 
de distribui ção do fármaco aos tecidos também irão se alterar. As alterações do fl uxo sanguí neo podem fazer com que os tecidos 
que original mente faziam parte do volume “central” se equilibrem tão lenta mente, que aparecem apenas no volume “fi nal”, o que 
signifi ca que os volumes centrais parecem variar de acordo com os estados patológicos que causam alterações do fl uxo sanguí-
neo regional (p. ex., cir rose hepática). Depois da administração de uma dose intravenosa rápida, as concentrações plasmáticas do 
fármaco podem ser mais altas nos in di ví duos com perfusão reduzida (p. ex., choque). E, tais concentrações sistêmicas mais altas 
podem gerar concentrações mais altas (bem como efeitos mais acen tuados) nos tecidos profusa mente perfundidos, como o coração 
e cérebro. As sim, o efeito de um fármaco nos diversos locais de ação pode variar conforme a perfusão destas estruturas.
10 SEÇÃO I Princípios gerais
Meia-vida
A meia-vida (t1/2) é o tempo de demora para que a concentração plasmática, ou a quantidade de fármaco, 
no organismo seja reduzida em 50%. No exemplo mais simples — modelo unicompartimentar (Fig. 1.3A) 
—, a t1/2 pode ser determinada facil mente por inspe ção e utilizada para tomar decisões quanto à dose do 
fármaco. Entretanto, as concentrações plasmáticas dos fármacos geral mente seguem um padrão de declí-
nio multiexponencial (ver a Fig. 1.3B); as sim, podem ser calculadas duas ou mais t1/2. Essas meias-vidas 
prolongadas podem representar a eliminação do fármaco dos locais de armazenamento ou dos espaços 
te ci duais mal perfundidos, podendo estar relacionadas com os efeitos tóxicos dos fármacos.
Uma relação aproximada útil entre a t1/2 clinica mente relevante, a depuração e o volume de distribui-
ção no estado de equilíbrio é ilustrada pela seguinte equação:
 t1/2 � 0,693 ⋅ Vs s / CL (1.9)
À medida que a depuração de um fármaco diminui (p. ex., em consequência de um proces so patológico), 
pode-se esperar que a t1/2 au mente, contanto que o volume de distribui ção não se altere. Contudo, os aumentos da 
t1/2 podem ser causados pelas alterações do volume de distribui ção (p. ex., quando as alterações da ligação protei ca 
de um fármaco interferem na depuração e provocam alterações imprevisíveis na t1/2). A t1/2 fornece uma boa indi-
cação do tempo neces sário para alcançar o estado de equilíbrio depois de iniciar ou alterar um esquema posológico 
(i. e., quatro meias-vidas para alcançar 94% do novo estado de equilíbrio), o tempo neces sário para que um fár-
maco seja removido do organismo e uma medida para estimar o intervalo posológico apropriado (ver adiante).
ESTADO DE EQUILÍBRIO A equação 1.2 indica que a concentração no estado de equilíbrio fi nal-
mente será alcançada quando um fármaco for administrado em uma taxa constante (frequência das doses 
= CL ⋅ Css). Nesse ponto, a quantidade eliminada do fármaco é igual à sua taxa de disponibilidade. Tal 
conceito também se aplica à administração de doses intermitentes regulares (p. ex., 250 mg do fármaco 
a cada 8 h). Durante cada intervalo entre as doses, a concentração do fármaco aumenta com a absor ção e 
diminui com a eliminação. No estado de equilíbrio, todo o ciclo repete-se igual mente em cada intervalo 
(ver a Fig. 1.4). A equação 1.2 também se aplica à administração de doses intermitentes, mas neste caso 
descreve a concentração média no estado de equilíbrio (Css) durante o intervalo entre as doses.
Amplitude e taxa de biodisponibilidade
BIODISPONIBILIDADE É importante estabelecer a diferença entre taxa e extensão de absor ção do 
fármaco e a quantidade da substância que fi nal mente chega à circulação sistêmica. Isso depende não apenas 
da dose administrada mas também da fração da dose (F) absorvida e que escapa da eliminação da primeira 
pas sagem. Tal fração cor responde à biodisponibilidade do fármaco.
Se a depuração sanguí nea hepática do fármaco for grande com relação ao fl uxo sanguí neo do fígado, a exten-
são da disponibilidade será pequena quando o fármaco for administrado por via oral (p. ex., lidocaí na ou pro-
pranolol). Essa redu ção da disponibilidade depende do local fi siológico no qual ocor re a absor ção, e nenhuma 
modifi cação da preparação do fármaco aumenta a disponibilidade em condi ções de cinética linear. Na prática, 
a absor ção e/ou o metabolismo intestinal parcial depois da administração de uma dose oral reduzem esse valor 
máximo previsto de F. Quando os fármacos são administrados por uma via sujeita à eliminação pela primeira 
pas sagem, as equações descritas anterior mente, que contêm os termos dose ou intervalo posológico, também 
precisam incluir o termo de biodisponibilidade F. Por exemplo, a equação 1.2 deve ser modifi cada para:
 F ⋅ intervalo posológico = CL ⋅ Css (1.10)
onde o valor F fi ca entre 0 e 1. O valor F varia ampla mente para os fármacos administrados por via oral, 
e o tratamento efi caz ainda pode ser conseguido por meio de alguns fármacos com valores F de apenas 
0,03 (p. ex., etidronato).
TAXA DE ABSORÇÃO Embora a taxa de absor ção dos fármacos geral mente não infl uencie a concen-
tração plasmática média do fármaco no estado de equilíbrio, pode ainda infl uenciar o tratamento farmacoló-
gico. Se um fármaco for absorvido rapida mente (p. ex., uma dose administrada por inje ção intravenosa rápida) 
e tiver um volume “central” pequeno, sua concentração será inicial mente alta. Em seguida, a concentração 
diminuirá à medida que o fármaco for distribuí do ao seu volume “fi nal” (maior) (Fig. 1.3B). Se o mesmo 
fármaco for absorvido mais lenta mente (p. ex., por infusão lenta), será distribuí do ao mesmo tempo em que 
for administrado, e as concentrações máximas serão menores bem como ocor rerão mais tarde. As prepara-
ções de liberação controlada destinam-se a pos sibilitar uma taxa lenta e sustentada deabsor ção para produzir 
variações menores na curva de concentração plasmática-tempo durante o intervalo entre as doses em compa-
ração com as preparações de liberação mais imediata. Como os efeitos benéfi cos (não-tóxicos) dos fármacos 
dependem da determinação da faixa de concentração plasmática ideal ou desejável, manter esta faixa e evitar 
oscilações amplas entre as concentrações máxima e mínima pode melhorar o resultado do tratamento.
CAPÍTULO 1 Farmacocinética e farmacodinâmica 11
Farmacocinética não-linear
Em farmacocinética, a não-linearidade (i. e., alterações dos parâmetros, como a depuração, volume 
de distribui ção e t1/2 em fun ção da dose ou concentração do fármaco) geral mente se deve à saturação da 
ligação protei ca, ao metabolismo hepático ou ao transporte renal ativo do fármaco.
LIGAÇÃO PROTEICA SATURÁVEL
À medida que a concentração do fármaco aumenta, a fração livre fi nal mente também precisa aumen-
tar (porque todos os locais de ligação fi cam saturados quando as concentrações plasmáticas do fármaco 
situam-se na faixa de dezenas a centenas de μg/mL). No caso de um fármaco metabolizado pelo fígado a 
uma razão pequena de depuração intrínseca-extração, a saturação da ligação às proteí nas plasmáticas 
aumenta o V e a CL; por esta razão, a t1/2 pode permanecer constante (equação 1.9). Para esse fármaco, 
a Css não aumenta linear mente à medida que sua taxa de administração se torna maior. Para os fár-
macos depurados com razões de depuração intrínseca-extração altas, a Css pode con ti nuar linear mente 
proporcional à taxa de administração do fármaco. Nesse caso, a depuração hepática não se altera, e o 
aumento do V amplia a t1/2 em virtude da redu ção da fração do fármaco total no corpo liberada ao fígado 
por unidade de tempo. A maioria dos fármacos fi ca entre esses dois extremos.
ELIMINAÇÃO SATURÁVEL
Evidente mente, todos os proces sos ativos são saturáveis, mas parecem ser lineares quando os valores 
das concentrações dos fármacos determinados na prática são muito menores que Km. Quando as con-
centrações do fármaco fi cam acima de Km, a cinética não-linear torna-se evidente. As principais conse-
quências da saturação do metabolismo ou transporte são contrárias aos efeitos da saturação da ligação 
protei ca. A saturação do metabolismo ou transporte pode reduzir a CL. O metabolismo saturável faz com 
que o metabolismo da primeira pas sagem de um fármaco administrado por via oral seja menor que o 
0 1 2 3 4 5 6
0
1
2
CO
NC
EN
TR
AÇ
ÃO
TEMPO (múltiplos da t1/2 de eliminação)
Estado de equilíbrio
 • Alcançado depois de cerca de quatro meias-vidas
 • Tempo decorrido até chegar ao estado de equilíbrio
 independentemente da dose
Concentrações no estado de equilíbrio
 • Proporcionais à dose/intervalo entre as doses
 • Proporcional à F/CL
Variações
 • Proporcionais ao intervalo entre as doses/meia-vida
 • Reduzidas pela absorção lenta
FIG. 1.4 Relações farmacocinéticas fundamentais com a administração repetida dos fármacos. A linha azul cor responde ao 
padrão de acúmu lo do fármaco durante sua administração repetida em intervalos iguais à sua t1/2 de eliminação, quando a absor ção 
do fármaco é 10 vezes mais rápida que a eliminação.
 À medida que a taxa de administração aumenta, a concentração máxima aproxima-se de 2, e a mínima chega a 1 durante o 
estado de equilíbrio. A linha negra representa o padrão durante a administração de doses equivalentes por infusão intravenosa 
con tí nua. Essas curvas estão ba sea das no modelo unicompartimentar. A concentração medida (Css), quando o estado de equilíbrio 
é alcançado durante a administração intermitente do fármaco, é:
TCL
FCss ⋅
⋅
=
dose
onde F é a biodisponibilidade porcentual da dose e T o intervalo entre as doses (tempo). Com a substitui ção da taxa de infusão 
por F ⋅ dose/T, a fórmula fi ca equivalente à equação 1.2 e fornece a concentração mantida no estado de equilíbrio com a infu-
são intravenosa con tí nua.
12 SEÇÃO I Princípios gerais
esperado (F maior) e há um aumento porcentual maior de Css que o aumento porcentual cor respondente 
da taxa de administração do fármaco.
 
 intervalo entre as doses
 intervalo entre as doses
−
⋅
=
m
m
ss
v
KC
 (1.11)
À medida que o intervalo entre as doses se aproxima da taxa de eliminação máxima (vm), o denomi-
nador aproxima-se de zero, e Css aumenta desproporcional mente. Como a saturação do metabolismo não 
deve produzir qualquer alteração no volume de distribui ção, a depuração e a taxa relativa de eliminação 
do fármaco diminuem à medida que a concentração aumenta; por esta razão, a curva logarítmica de Cp 
versus tempo é côncava — diminui até que o metabolismo fi que sufi ciente mente dessaturado, e a elimina-
ção de primeira ordem apareça. As sim, o conceito de uma t1/2 constante não é aplicável ao metabolismo 
não-linear que ocor re na faixa habitual das concentrações clínicas. Por essa razão, a alteração do inter-
valo entre as doses de um fármaco com metabolismo não-linear mostra-se imprevisível porque o estado 
de equilíbrio resultante é alcançado mais lenta mente, sendo, acima de tudo, o efeito desproporcional à 
alteração do intervalo entre as doses.
Planejamento e otimização dos esquemas posológicos
A intensidade do efeito de um fármaco está relacionada com sua concentração acima da concen-
tração mínima efi caz, enquanto a duração do seu efeito cor responde ao tempo durante o qual o nível 
do fármaco fi ca acima deste valor (Fig. 1.5). Em geral, tais considerações aplicam-se tanto aos efeitos 
Ef
e
ito
 d
o 
fá
rm
a
co
 (C
p
)
Intervalo de
espera
Tempo
Início do
efeito
Efeito máximo
Duração da ação
CEM para uma
resposta adversa
Faixa terapêutica
CEM para a resposta 
desejada
FIG. 1.5 Características temporais do efeito farmacológico e sua relação com a faixa terapêutica (p. ex., dose única, adminis-
tração oral). Um intervalo de espera ocor re antes que a concentração plasmática do fármaco (Cp) fi que acima da concentração efi -
caz mínima (CEM) para obter o efeito desejado. Depois do início da resposta, a intensidade do efeito aumentará à medida que o fár-
maco con ti nuar a ser absorvido e distribuí do. O efeito atinge um pico, depois do qual a eliminação do fármaco provoca um declínio 
da Cp e da intensidade do efeito. O efeito desaparece quando a concentração do fármaco diminui abaixo da CEM. Por essa razão, a 
duração da ação de um fármaco é determinada pelo perío do de tempo no qual as concentrações fi cam acima da CEM. Existe uma 
CEM para cada efeito adverso, e, se a concentração do fármaco ultrapas sar este valor, os efeitos tóxicos ocor rerão. O objetivo do 
tratamento é alcançar e manter concentrações dentro da faixa terapêutica para a resposta desejada com efeitos tóxicos mínimos. 
A resposta farmacológica abaixo da CEM para o efeito desejado será subterapêutica; acima da CEM para um efeito adverso, a 
probabilidade de toxicidade aumentará. O aumento ou redu ção da dose do fármaco desviam a curva de resposta para cima ou para 
baixo na escala de intensidade, usada para modular o efeito do fármaco. O aumento da dose também prolonga a duração da ação 
do fármaco, embora com o risco de ampliar as chances de ocor rerem efeitos adversos. A menos que o fármaco seja atóxico (p. ex., 
penicilina), o aumento da dose não é uma estratégia útil para ampliar a duração da ação. Em vez disso, deve-se administrar uma 
outra dose do fármaco programada para manter as concentrações dentro da faixa terapêutica. A área sob a curva de concentração 
sanguí nea-tempo ( área sob a curva ou AUC, na sigla em inglês, sombreada em cinza) pode ser utilizada para calcular a depuração 
(ver a equação 1.5) na eliminação de primeira ordem. A AUC também é utilizada para calcular a biodisponibilidade (defi nida em 
100% para um fármaco administradopor via intravenosa). A biodisponibilidade é inferior a 100% para os fármacos administrados 
por via oral, principal mente em razão da absor ção incompleta bem como do metabolismo e eliminação na primeira pas sagem. 
As sim, o objetivo do tratamento é manter os níveis farmacológicos no estado de equilíbrio dentro da faixa terapêutica. A aplicação 
da monitoração farmacocinética ao tratamento farmacológico, nos casos em que o índice terapêutico de um fármaco é exíguo, tem 
efeito benéfi co porque o suces so do tratamento está as sociado a um nível sanguí neo desejável no estado de equilíbrio.
CAPÍTULO 1 Farmacocinética e farmacodinâmica 13
desejados quanto aos indesejados (adversos) do fármaco e, consequente mente, existe uma faixa tera-
pêutica que refl ete uma variação de concentração que as segura a efi cácia, sem causar efeitos tóxicos 
intoleráveis. Considerações semelhantes aplicam-se depois da administração de várias doses neces sárias 
ao tratamento prolongado e determinam a quantidade e a frequência do fármaco administrado para con-
seguir um efeito terapêutico ideal. Em geral, o limite inferior da faixa terapêutica é pratica mente igual 
à concentração do fármaco que produz cerca da metade do maior efeito terapêutico pos sível, enquanto 
o limite superior da faixa terapêutica é aquele no qual não mais que 5 a 10% dos pacientes apresentam 
um efeito tóxico. Com relação a alguns fármacos, isso pode signifi car que o limite superior da faixa não 
é mais que 2 vezes maior que o limite inferior. Evidente mente, tais valores podem ser alta mente va riá-
veis, e alguns pacientes podem ser muito benefi ciados por concentrações farmacológicas acima da faixa 
terapêutica, enquanto outros podem apresentar efeitos tóxicos signifi cativos com valores muito menores 
(p. ex., digoxina).
Para um limitado número de fármacos, parte dos seus efeitos é facil mente medida (p. ex., pres são arte-
rial, glicose sanguí nea), o que pode ser usado para otimizar a posologia com base em uma abordagem de 
ensaio e er ro. Mas, mesmo nas situações ideais, surgem alguns problemas quantitativos, inclusive com que 
frequência e magnitude as doses devem ser alteradas. Em geral, essas questões podem ser resolvidas por 
regras mnemônicas simples ba sea das nos princípios analisados anterior mente (p. ex., não alterar a dose 
em mais de 50% e antes de transcor ridas 3 a 4 meias-vidas). Por outro lado, alguns fármacos têm muito 
pouca toxicidade dependente da dose, e geral mente é desejável efi cácia máxima. Para esses fármacos, 
doses muito acima da média neces sária as seguram a efi cácia (se isto for pos sível) e prolongam a ação do 
fármaco. Tal estratégia de “dose máxima” geral mente é usada para as penicilinas.
Entretanto, com muitos fármacos os efeitos são difíceis de determinar (ou o fármaco é utilizado 
profi latica mente), a toxicidade e falta de efi cácia são riscos potenciais, ou o índice terapêutico é pequeno. 
Nesses casos, as doses precisam ser tituladas cuidadosa mente, e a dose do fármaco ser limitada por seus 
efeitos tóxicos em vez de por sua efi cácia.
DOSE DE MANUTENÇÃO
Na maioria das condi ções clínicas, os fármacos são administrados em várias doses repetidas ou em 
infusão con tí nua para manter uma concentração do fármaco no estado de equilíbrio que esteja dentro da 
faixa terapêutica. O cálculo da dose de manuten ção apropriada é um objetivo importante. Com vistas a 
manter a concentração-alvo ou escolhida para o estado de equilíbrio, a taxa de administração do fármaco 
deve ser ajustada de modo que a quantidade administrada seja igual à eliminada. Nesse caso, tal relação 
pode ser expressa em termos da concentração-alvo desejada:
 intervalo entre as doses = Cp-alvo ⋅ CL /F (1.12)
Se o médico defi nir a concentração desejada do fármaco no plasma bem como conhecer sua depura-
ção e biodisponibilidade em determinado paciente, a dose adequada e o intervalo entre as doses poderão 
ser calculados.
Intervalo entre as doses intermitentes
Em geral, as variações amplas das concentrações dos fármacos entre as doses não são aceitáveis. Se 
a absor ção e distribui ção fos sem instantâneas, as variações das concentrações do fármaco entre as doses 
seriam determinadas unica mente por sua t1/2 de eliminação. Se o intervalo entre as doses (T) escolhido 
fos se igual à t1/2, a variação total seria de 2 vezes, o que geral mente é aceitável.
Alguns fatores farmacodinâmicos alteram esse padrão. No caso dos fármacos com faixa terapêutica 
exígua, pode ser importante estimar as concentrações máxima e mínima alcançadas com determinado 
intervalo entre as doses. A concentração mínima do estado de equilíbrio (Css, mín.) pode ser determinada 
com razoá vel precisão pela equação 1.13:
 
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onde k é igual a 0,693 dividido pela t1/2 plasmática clinica mente relevante e T o intervalo entre as doses. 
Na verdade, o termo exp (– kT) cor responde à fração da última dose (cor rigida pela biodisponibilidade) 
que permanece no organismo ao fi nal de um intervalo posológico.
DOSE DE IMPREGNAÇÃO
Dose de impregnação é uma ou mais doses administradas no início do tratamento com o objetivo de 
alcançar rapida mente a concentração-alvo. A magnitude apropriada dessa dose de impregnação é:
 Dose de impregnação = Cp-alvo ⋅ Vs s / F (1.14)
14 SEÇÃO I Princípios gerais
A dose de impregnação pode ser desejável quando o tempo neces sário para alcançar o estado de 
equilíbrio (e efi cácia) com a administração do fármaco a uma taxa constante (4 meias-vidas) é longo em 
comparação com as neces sidades do problema que está sendo tratado; por exemplo, isto ocor re no trata-
mento das ar ritmias ou da insufi ciên cia cardía ca.
A administração de uma dose de impregnação também traz algumas desvantagens. O paciente pode 
fi car exposto repentina mente a uma concentração tóxica do fármaco, que pode demorar muito para dimi-
nuir (i. e., t1/2 longa). As doses de impregnação tendem a ser grandes e, em muitos casos, podem ser admi-
nistradas rapida mente por via parenteral, o que poderá ser par ticular mente perigoso se os efeitos tóxicos 
forem secundários às ações do fármaco nos locais que entram rapida mente em equilíbrio com a concentra-
ção plasmática alta. Por essa razão, geral mente é aconselhável dividir a dose de impregnação em algumas 
frações menores administradas ao longo de determinado perío do, ou administrar a dose de impregnação 
em infusão intravenosa con tí nua por um intervalo, utilizando bombas de infusão computadorizadas.
Monitoração do tratamento farmacológico
A principal aplicação das concentrações farmacológicas determinadas (no estado de equilíbrio) é apri-
morar a estimativa da CL / F do paciente que está sendo tratado (com base na equação 1.10, recomposta da 
seguinte forma):
 CL / F (paciente) = intervalo entre as doses / Css (determinada) (1.15)
Essa nova estimativa da CL / F pode ser utilizada na equação 1.12 para ajustar a dose de manuten ção de 
forma a alcançar a concentração-alvo desejada.
FARMACODINÂMICA
MECANISMOS DE AÇÃO FARMACOLÓGICA E RELAÇÃO 
ENTRE A CONCENTRAÇÃO E O EFEITO DO FÁRMACO
A farmacodinâmica — ou o estudo dos efeitos bioquí micos e fi siológicos dos fármacos e seus mecanis-
mos de ação — pode fornecer as bases para a utilização terapêutica racional de um fármaco bem como o 
desenvolvimento de agentes terapêuticos novos e mais efi cazes.
Mecanismos de ação dos fármacos
Os efeitos produzidos pela maioria dos fármacos resultam da interação com componentes macromole-
culares do organismo. Essa interação altera a fun ção do componente afetado, desencadeando as alterações 
bioquí micas e fi siológicas que caracterizam a resposta ao fármaco. O termo receptor descreve o compo-
nente do organismo com o qual o fármaco provavel mente interage.
Receptores dos fármacos
Sob o ponto de vista quantitativo, as proteínas constituem a clas se mais importante de receptores far-
macológicos. Alguns exemplos são os receptores de hormônios, fatores de crescimento e transcri ção, bem 
como neurotransmissores; as enzimas envolvidas em proces sos metabólicos ou reguladores cruciais (p. ex., 
diidrofolato-redutase, acetilcolinesterase e fosfodiesterases dos nucleo tí dios cíclicos); proteí nas envolvidas 
nos proces sos de transporte (p. ex., Na+,K+-ATPase); glicoproteí nas secretadas (p. ex., Wnts); e proteí nas 
estruturais (p. ex., tubulina). As propriedades de ligação específi cas de outros componentes celulares tam-
bém podem ser utilizadas com fi nalidade terapêutica. Desse modo, os ácidos nuclei cos são receptores farma-
cológicos importantes, principal mente para os agentes quimioterápicos utilizados no tratamento do câncer.
Um grupo par ticular mente importante de receptores farmacológicos é formado pelas proteí nas que normal-
mente atuam como receptores de ligantes reguladores endógenos. Alguns fármacos atuam nesses receptores fi sio-
lógicos e, em muitos casos, são especial mente seletivos porque os receptores fi siológicos estão especializados para 
reconhecer e responder às moléculas sinalizadoras específi cas com alta seletividade. Os fármacos que se ligam aos 
receptores fi siológicos e simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos são conhecidos 
como agonistas. Outros fármacos — defi nidos como antagonistas — ligam-se aos receptores sem efeito regula-
dor, mas sua ligação bloqueia o acoplamento do agonista endógeno. Os fármacos apenas parcial mente efi cazes 
como agonistas, independente mente da dose utilizada, são conhecidos como agonistas parciais; os compostos 
que estabilizam o receptor em sua conformação inativa são defi nidos como agonistas inversos (Fig. 1.6).
A força da interação reversível entre um fármaco e seu receptor — defi nida por sua constante de disso-
ciação — é conhecida como afi nidade de um pelo outro. A afi nidade de um fármaco por seu receptor e sua 
atividade intrínseca são determinadas pela estrutura quí mica do fármaco.
LOCAIS CELULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS Os fármacos alteram as atividades dos 
seus receptores. Os locais nos quais os fármacos atuam e a magnitude desta ação são determinados pela 
CAPÍTULO 1 Farmacocinética e farmacodinâmica 15
localização e capacidade funcional dos receptores. As sim, a localização seletiva da ação farmacológica em 
um organismo não depende necessaria mente da distribui ção seletiva do fármaco. Se um fármaco atuar em 
um receptor que desempenha fun ções comuns à maioria das células, seus efeitos serão difusos. Se a fun-
ção for vital, o fármaco poderá ser par ticular mente perigoso ou difícil de utilizar. No entanto, esse fármaco 
pode ter importância clínica.
Se o fármaco interagir com receptores encontrados apenas em alguns tipos de célula diferenciada, seus 
efeitos serão mais específi cos. Teorica mente, o fármaco ideal deveria produzir seu efeito terapêutico por 
uma ação restrita desse tipo. Os efeitos colaterais seriam minimizados, mas o mesmo poderia não acon-
tecer com a toxicidade. Se a fun ção diferenciada for vital, esse tipo de fármaco também poderá ser muito 
perigoso. Mesmo que a ação primária de um fármaco seja localizada, seus efeitos fi siológicos subsequentes 
podem ser difusos.
Receptores de moléculas reguladoras fi siológicas
O pres suposto de que os receptores tenham duas fun ções — ligar-se ao ligante e propagar uma mensa-
gem (i. e., sinalização) — sugere a existência de dois domínios funcionais dentro do receptor: um domínio 
de ligação do ligante e um domínio efetor. A estrutura e fun ção desses domínios geral mente podem ser 
deduzidas com base na defi ni ção das ultraestruturas das proteí nas-receptoras e análise do comportamento 
dos receptores intencional mente alterados.
As ações reguladoras de um receptor podem ser exercidas direta mente em seu(s) alvo(s) celular(es) — 
proteí na(s) efetora(s) — ou ser transmitidas por moléculas sinalizadoras celulares in ter me diá rias conheci-
das como transdutores. O receptor, seu alvo celular e quaisquer moléculas in ter me diá rias envolvidas são 
conhecidos como sistema receptor-efetor ou via de transdu ção de sinais. Frequente mente, a proteí na efe-
tora celular proximal não é o alvo fi siológico fi nal, mas apenas uma enzima ou proteí na transportadora que 
gera, transfere ou degrada um metabólito pequeno (p. ex., um nucleo tí dio cíclico ou trifosfato de inositol) 
ou íon (p. ex., Ca2+) conhecido como segundo-mensageiro. Os segundos-mensageiros podem difundir-se 
nas proximidades dos seus locais de ligação e transferir a informação para vários alvos, que podem respon-
der simultanea mente ao estímulo gerado pela ligação de uma única molécula agonista a um único recep-
tor. Embora no pas sado se pensas se que esses segundos-mensageiros fos sem moléculas que se difundiam 
livre mente dentro das células, sua difusão e ações intracelulares fi cam limitadas pela compartimentação 
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Agonista pleno
Agonista parcial
Composto inativo
Agonista inverso
FIG. 1.6 Regulação da atividade do receptor pelos fármacos com seletividade conformacional. A ordenada representa parte 
da atividade do receptor produzida por Ra, a conformação do receptor ativo (p. ex., estimulação da adenililciclase). Se um fármaco 
D ligar-se seletiva mente a Ra, a resposta produzida será máxima. Se D tiver afi nidade igual por Ri e Ra, ele não irá alterar o equilí-
brio entre eles nem terá qualquer efeito na atividade global; neste caso, D parecerá ser um composto inativo. Se o fármaco ligar-se 
seletiva mente a Ri, a quantidade fi nal de Ra fi cará reduzida. Se D conseguir ligar-se ao receptor em uma conformação ativa Ra, 
mas também se ligar ao receptor inativo Ri com menos afi nidade, produzirá uma resposta parcial, e o fármaco será um agonista 
parcial. Se houver Ra sufi ciente para gerar uma resposta basal elevada na ausência do ligante (atividade constitutiva agonista-
independente), a ligação de um fármaco a Ri reduzirá a atividade, e D será um agonista inverso. Os agonistas inversos ligam-se 
seletiva mente à forma inativa do receptor e desviam o equilíbrio conformacional no sentido do estado inativo. Nos sistemas sem 
atividade constitutiva, os agonistas inversos comportam-se como antagonistas competitivos. Os receptores que pos suem atividade 
constitutiva e são sensíveis aos agonistas inversos consistem nos receptores das benzodiazepinas, da histamina, dos opioides e dos 
canabinoi des, da dopamina, dos agentes beta-adrenérgicos, da calcitonina, da bradicinina e da adenosina.
16 SEÇÃO I Princípios gerais
— localização seletiva dos complexos receptor-transdutor-efetor-supres sor do sinal — defi nida via intera-
ções proteí nas-lipídios e proteí nas-proteí nas.
Os receptores bem como suas proteí nas efetoras e transdutoras as sociadas também atuam como inte-
gradores de informações quando coordenam os sinais gerados por vários ligantes entre si e com as ati-
vidades metabólicas das células. Uma propriedade importante dos receptores fi siológicos, que também 
permite que atuem como alvos excelentes para os fármacos, é sua ação catalítica. A natureza catalítica 
dos receptores fi ca evidente quando o próprio receptor é uma enzima, mas todos os receptores fi siológicos 
conhecidos são essencial mente catalíticos. Por exemplo, quando uma única molécula agonista se liga a 
um canal iônico receptor, centenas de milhares ou milhões de ío ns fl uem pelo canal a cada segundo. Do 
mesmo modo, uma única molécula de hormônio esteroi de se liga ao seu receptor e desencadeia a transcri-
ção de muitas cópias de mRNA específi cos que podem formar várias cópias de uma única proteí na.
RECEPTORES FISIOLÓGICOS: FAMÍLIAS ESTRUTURAIS E FUNCIONAIS Os receptoresdas moléculas reguladoras fi siológicas podem ser clas sifi cados em relativa mente poucas famílias funcio-
nais, cujos membros têm os mesmos mecanismos de ação e estruturas moleculares semelhantes (Fig. 1.7). 
Para cada superfamília de receptores, hoje há um contexto para o entendimento das estruturas dos domínios 
de ligação dos ligantes e dos domínios efetores, bem como para compreender como a ligação do agonista 
infl uencia a atividade reguladora do receptor. O número relativa mente pequeno de mecanismos bioquí-
micos e confi gurações estruturais utilizadas para a sinalização celular é fundamental aos proces sos por 
meio dos quais as células-alvo integram os sinais provenientes de vários receptores para produzir respostas 
aditivas, sequenciais, sinérgicas ou mutua mente inibitórias.
Receptores enzimáticos: proteinoquinases e guanililciclases receptoras
Um grupo numeroso de receptores com atividade enzimática intrínseca consiste em proteinoquinases 
da superfície celular, que produzem seus efeitos reguladores pela fosforilação de diversas proteí nas efe-
toras presentes na superfície interna da membrana plasmática. A fosforilação protei ca é um mecanismo 
comum de alteração das atividades bioquí micas de um efetor ou de suas interações com outras proteí-
nas. A maioria dos receptores do tipo proteinoquinase fosforila re sí duos de tirosina dos seus substratos. 
Algumas proteinoquinases receptoras fosforilam moléculas de serina ou treonina. As proteinoquinases 
receptoras estrutural mente mais simples são formadas por um domínio de ligação do agonista na super-
fície extracelular da membrana plasmática, um único elemento que atravessa a membrana e um domínio 
de proteinoquinase na superfície interna da membrana. Existem algumas variações dessa arquitetura 
básica, inclusive a reunião de várias sub unidades no receptor completo, a oligomerização obrigatória 
do receptor acoplado ao ligante e a adi ção de vários domínios reguladores ou de ligação às proteí nas ao 
domínio da proteinoquinase intracelular, que permite a combinação do receptor acoplado ao ligante com 
outras moléculas efetoras e substratos.
Outra família de receptores — receptores as sociados às proteinoquinases — não pos sui domínios 
enzimáticos intracelulares, mas em resposta aos agonistas se liga ou ativa diferentes proteinoquinases 
existentes na superfície citoplasmática da membrana plasmática.
No caso dos receptores que se ligam aos peptídios natriuréticos atriais bem como aos peptídios gua-
nilina e uroguanilina, o domínio intracelular não é uma proteinoquinase, mas sim uma guanililciclase 
que sintetiza o segundo-mensageiro monofosfato de guanosina cíclico (GMP cíclico), o qual ativa uma 
proteinoquinase GMP-dependente (PKG) e pode modular as atividades de várias fosfodiesterases dos 
nucleo tí dios cíclicos, entre outros efetores.
Sinalização do receptor ativado por protease
As proteases ancoradas à membrana plasmática ou solubilizadas no líquido extracelular (p. ex., trom-
bina) podem clivar ligandos ou receptores da superfície das células para iniciar ou inter romper a transdu-
ção de sinais. Em geral, os agonistas peptídicos são processados por proteó lise para se tornarem ativos 
em seus receptores. A atuação específi ca na regulação proteolítica dos mecanismos receptores tem gerado 
estratégias terapêuticas efi cazes, como a utilização dos inibidores da enzima conversora da angiotensina 
(ECA) no tratamento da hipertensão (ver os Caps. 30 e 32) e a produ ção de anticoa gulantes novos que 
interferem especifi ca mente na ação da trombina (ver o Cap. 54).
Canais iônicos
Os receptores de vários neurotransmissores formam canais iônicos seletivos regulados por agonistas 
na membrana plasmática — conhecidos como canais iônicos controlados por ligante ou canais operados 
por receptores —, que transmitem seus sinais alterando o potencial de membrana ou a composi ção iônica 
da célula. Esse grupo inclui o receptor colinérgico nicotínico, o receptor A do ácido γ-aminobutírico 
(GABAA) e os receptores do glutamato, do aspartato e da glicina (ver os Caps. 9, 12 e 16). Todos esses 
receptores são proteí nas formadas por várias unidades, nas quais cada sub unidade parece atravessar 
a membrana plasmática várias vezes. A as sociação simétrica das sub unidades permite que cada qual 
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